藥物的化學結構與藥代動力學第三章第三章藥物的化學結構與藥代動力學【教學目標與要求】通過本章教學，使學生掌握藥物的作用過程、藥物分布、藥物化學結構和生物轉化，了解藥代動力學參數、藥物的化學結構與吸收、藥物的化學結構與消除過程?！局攸c難點】藥物的作用過程、藥物分布、藥物化學結構。第三章藥物的化學結構與藥代動力學第一節藥物的作用過程藥劑相藥代動力相藥效相第三章藥物的化學結構與藥代動力學一、藥劑相劑型的崩解有效成分的溶解可供吸收的藥物藥物的利用度吸收第三章藥物的化學結構與藥代動力學二、藥代動力相代謝活化代謝失活活性化合物轉運形式活性化合物非活性產物蛋白結合藥物呈治療作用型藥物呈轉運型非活性化合物組織結合排泄第三章藥物的化學結構與藥代動力學三、藥效相引起副作用的作用部位刺激刺激效應關系副作用產生藥理效應的作用部位刺激刺激效應關系療效第三章藥物的化學結構與藥代動力學第二節藥代動力學參數藥代動力學是應用動力學原理研究藥物在體內吸收、分布、代謝轉化和排泄過程的速率變化的科學，而且用數學方程定量地表述和預測這些過程。第三章藥物的化學結構與藥代動力學建立數學模型藥物濃度與時間的關系計算出有關參數指導臨床用藥研究和確定藥物制劑的生物利用度新藥設計第三章藥物的化學結構與藥代動力學名詞解釋：隔室：為研究動力學性質，將機體視作一個系統，該系統由一個或數個隔室組成，在一個隔室內具有動力學的均一性。清除：是指源藥在體內消除的過程，它是代謝和排泄的綜合結合體。第三章藥物的化學結構與藥代動力學半衰期：是指藥物濃度或藥量在體內降低50％所需的時間。符號為t1/2。腎清除率：為單位時間內腎臟全部清除所含藥物的血漿的體積。第三章藥物的化學結構與藥代動力學第三節藥物的化學結構與吸收吸收(absorption)：是藥物由給藥部位進入血液的過程。藥物血液受體生物效應第三章藥物的化學結構與藥代動力學二、過膜轉運的方式被動擴散主動轉運膜孔擴散易化擴散離子對轉運胞飲作用第三章藥物的化學結構與藥代動力學被動擴散：擴散速率與濃度梯度成正比；無特異性；無飽和性；藥物分子必須具備合適的脂水分配系數。大部分化學藥物是通過被動擴散途徑吸收的。膜孔擴散：分子量小于100的物質。易化擴散：需轉運載體的參加，有飽和性和特異性；但需要一定的濃度梯度。擴散第三章藥物的化學結構與藥代動力學主動轉運：擴散速率與濃度梯度無關；有結構特異性（機體所必需的營養分子如氨基酸，可作為藥物轉運的載體）、有飽和性；毋須具備一定的脂水分配系數；是耗能過程。離子對轉運：強解離性的化合物如磺酸鹽或季銨鹽與內源性物質結合成電荷中性的離子對，再以被動擴散的途徑通過脂質膜。胞飲作用：脂肪、油滴、蛋白質等。轉運第三章藥物的化學結構與藥代動力學三、藥物在消化道的吸收 口腔：起效快，直接進入循環。舌下含片、口崩片。接觸面積小，適合小劑量藥物。胃：血液循環好、停留時間長，pH偏酸。適合弱酸性藥物吸收。胃刺激。小腸：pH適中，表面積大，停留時間長。首過效應。大腸：表面積小；可進行藥物轉化直腸：血流較豐富，直接進入血液，避免胃腸道刺激和肝臟代謝。第三章藥物的化學結構與藥代動力學首過效應——藥物自小腸吸收進入血液循環，首先經門靜脈進入肝臟，因而有相當一部分（甚至全部）藥物被代謝，使藥物活性降低。肝腸循環——一些藥物自肝臟分泌到膽囊并排放到小腸中，小腸又將藥物吸收，經門靜脈到達肝臟的過程。（長效、中毒)第三章藥物的化學結構與藥代動力學四、藥物的化學性質對吸收的影響 溶解度對吸收的影響脂溶性對吸收的影響離解性對吸收的影響分子量對吸收的影響第三章藥物的化學結構與藥代動力學第五節藥物化學結構和生物轉化一、藥物代謝的兩個階段生物轉化：藥物或其他外源性物質在體內發生的化學變化。第一階段包括對藥物分子的氧化、還原或水解作用，使分子結構中引入或暴露出極性基團。第二階段是將極性基團與體內的成分經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。第三章藥物的化學結構與藥代動力學酰胺的水解比相應羧酸酯慢。前藥是利用體內的水解酶，將本無生物活性、經酶性水解、代謝活化成有活性的物質，從而賦予藥物有優良的藥劑學藥代動力學或藥效學性質。第三章藥物的化學結構與藥代動力學五、影響藥物代謝的因素1、年齡新生兒明顯，主要是因為氧化酶和結合酶系的不完善造成代謝能力降低。老年人的藥物代謝酶活性逐漸衰減。第三章藥物的化學結構與藥代動力學2、種屬和株系的差異動物的種屬不同的藥物代謝的方式可能不同或差異大。不同株系的生物轉化也有明顯區別，特別是藥物的氧化代謝的種屬差異。例如:苯妥英人S(-)-對羥基苯妥英狗R(-)-間羥基苯妥英第三章藥物的化學結構與藥代動力學3、遺傳因子人類對藥物的生物轉化有顯著的個體差異，主要是遺傳因素。4、性別差異動物雄性的藥物代謝速率比雌性快。并非所有藥物的代謝都有性別差異。第三章藥物的化學結構與藥代動力學5、酶的誘導藥物代謝酶可被許多藥物、殺蟲劑或多環芳烴激活，該過程稱為酶的誘導。誘導作用可增加藥物代謝速率，減少藥物的作用持續時間。同時服用兩種以上的藥物常因誘導作用引起顯著的藥物相互作用。第三章藥物的化學結構與藥代動力學6、酶的抑制許多藥物或外源性物質可抑制藥物的代謝作用。延長了藥物的作用時間或增強了不良反應。機理：底物的競爭作用，干擾蛋白的合成，使藥物代謝酶失活等。第三章藥物的化學結構與藥代動力學7、其他因素膳食中蛋白質與糖類的攝入比維生素、礦物質饑餓、營養缺乏肝炎患者孕婦激素失調及時間節律第三章藥物的化學結構與藥代動力學第六節藥物的化學結構與消除過程機體對外源性物質及代謝產物的消除，主要途徑是經腎臟和膽汁，由尿和糞便中排出。第三章藥物的化學結構與藥代動力學一、藥物的經腎排除1、腎小球的過濾其速率取決于游離藥物的濃度，或與血漿蛋白的結合程度。其過濾一般沒有特異性。第三章藥物的化學結構與藥代動力學2、近曲腎小管的主動分泌其速率與被分泌化合物的分配系數有關。公式（米氏方程）：分泌速率＝VmaxKm+CCVmax

是載體分子完全飽和的最大轉移作用Km

是米氏常數，即載體被結合一半時的濃度C為血藥濃度第三章藥物的化學結構與藥代動力學3、遠曲腎小管的重吸收該重吸收可以是主動轉運或被動擴散過程。其分泌速率與藥物分子的脂溶性和離解常數、尿液的pH值有關。第三章藥物的化學結構與藥代動力學二、藥物經膽汁排除膽汁排泄可以是被動擴散或主動轉運。膽汁排泄的藥物一般具有極性基團(陰或