四環素類與氯霉素

四環素類及氯霉素是廣譜抗生素，對G+、G-菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌有抑制作用，間接抑制阿米巴原蟲。天然四環素類耐藥株較多，應用較少。

一、四環素類（Tetracyclines）

基本結構：1.氫化駢四苯（四個環，故名）2.不同品種為環上5、6、7位上取代基團不同

(一)分類

天然四環素類

每天給藥次數

四環素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）

4次/d

金霉素（aureomycin）

外用

地美環素（demeclocycline，去甲金霉素）

4次/d

半合成四環素

多西環素（doxycycline，強力霉素）

1~2次/d

米諾環素（minocycline，二甲胺四環素）

2次/d

美他環素（metacycline，甲烯土霉素）

2次/d1.抗菌譜（廣譜）敏感：G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風、產氣桿菌G-菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴無效：綠膿、傷寒、結核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環素>多西環素>地美環素、美他環素>四環素>土環素，四環素類為快速抑菌藥2.抗菌機制：抑制蛋白質合成（為主）

(1)抑制蛋白質合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復合物形成，阻止aa-tRNA進入A位。

(2)細胞膜通透性增加3.耐藥性：天然四環素耐藥株較多，特別是G+球葡、腸道菌

(1)天然四環素有完全交叉耐藥性

(2)天然與半合成四環素有部分交叉，如四環素耐藥株對米諾環素、美他環素仍敏感。(三)藥動學1、吸收:天然四環素類吸收好，但不完全

(1)每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。(2)金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡合，減少其吸收，不與抗酸藥、奶制品及鐵制劑合用。

2、分布：均勻，四環素Vd=1.5L/kg。易沉淀于骨和牙組織、進入胎兒循環和乳汁、不易進入腦脊液，僅為血濃度10～25%，腦膜炎時，必須靜滴以提高血濃度（25～50%血濃）

3、代謝、排泄：部分肝代謝，55%原型腎排，膽汁濃度高。(四)臨床應用

1.四體感染

(1)立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病

(2)衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼

(3)支原體：支原體肺炎、盆腔炎

(4)螺旋體：回歸熱2.細菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道混合感染

G+菌：不及青霉素;痤瘡有效，0.25～0.5/d，一月

阿米巴（腸內）：土霉素（抑共生菌）(五)不良反應

1.胃腸道反應

刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕。

2.二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。

(1)真菌病：念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等

(2)假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死

處理：停藥；抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等；難辨梭菌性腸炎：萬古霉素、替考拉寧、甲硝唑等3.對骨、牙齒生長的影響發育不全（畸形、齲齒）；沉積于骨、牙，與Ca2+結合發育障礙；變黃禁用于妊娠４月以上的婦女、8歲以內的兒童4.肝、腎毒性為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發生于孕婦5.過敏反應藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血(六)半合成四環素（多西環素、米諾環素、美他環素）特點（與天然者比較）1.抗菌作用強，且對天然類耐藥者仍敏感。2.應用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預防流腦良好。3.口服吸收基本不受食物及金屬離子影響。4.t1/2長，多西為20h，米諾為14h。不良反應基本同四環素，但米諾環素可引起可逆性前庭反應（惡心、頭暈、平衡失調），與劑量大小有關（300~400mg/d時易發生）。二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）

為左旋光學活性；合霉素為消旋，已停用(一)抗菌作用1、抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌:不及青霉素、頭孢菌素G-菌:大多腸桿菌科高度敏感，傷寒、副傷寒-首選。其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感-但非首選四體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋體有效。2、抗菌機制：抑制蛋白質合成與核蛋白體50s亞基結合，抑肽酰基轉移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。因其作用位點與紅霉素、克林霉素的作用位點相近，可能產生競爭拮抗作用，不合用。3、耐藥性機制：細菌產生乙酰轉移酶滅活氯霉素而產生耐藥。(二)藥動學吸收：口服吸收迅速、完全，維持6～8h，4次/d。分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血濃度的35～65%，可用于細菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結合。當肝功能降低時，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。氯霉素口服易吸收；分布廣泛，易于進入腦脊液、眼組織和發炎化膿組織，60%藥物與血漿蛋白結合；在肝內代謝，由腎排泄，尿中濃度高。(三)臨床應用

1.傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星）。

2.G-耐藥菌為主的重癥感染：細菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染。

3.立克次體感染（Q熱、恙蟲病）及衣原體沙眼。

4.眼內炎及全眼球炎（穿透力強）。(四)不良反應

本品毒性大，嚴格控制使用

1.抑制骨髓造血機能

(1)可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網織紅細胞），與劑量和療程有關。可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關。

(2)再障—與劑量和療程無關，少見，但死亡率可達50%。可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結構中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態反應。

2.灰嬰綜合征

新生兒、早產兒其肝代謝及腎排泄功能不完善，氯霉素蓄積，呼吸、循環衰竭，BP下降，蒼白。出現癥狀后約40%患者在2～3天內死亡。新生兒、早產兒禁用。

3.其他

(1)二重感染：比四環素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏

(2)過敏反應：皮疹、血管性水腫、結膜水腫

(3)神經系