ACEI與糖尿病高血壓治療指南

最新共識(shí)糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)(美國(guó)腎臟病基金會(huì)2000年）福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用討論提要10/28/20242Type2Diabetes,

thedevelopmentofdefinitionDiabetesmellitus:-GlucosecentricityDiabesity:-Diabetes+ObesityDiabetesmellipidtus:-FFA－LipotoxicityDiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType2Diabetes,

complexdiseaseDysmetabolicsyndrome:

WHOworkingdefinition(1998)Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP

140/90mmHg)Dyslipidemia(TG

1.7mmol/L)Centralobesity(Waist

86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min)

骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳遞P85PI-3K漿膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4胰島素受體SypGrb2IRS-1轉(zhuǎn)運(yùn)因子脂肪合成糖原合成IRS-1PC-1世界各國(guó)糖尿病患病率預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)患病率(百萬(wàn))01020304050607080非洲美洲東地中海歐洲東南亞西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.2型糖尿病患者的高血壓患病率高血壓的定義為

160/95mmHg(WHO)或

140/90mmHg(JNCV)高血壓患病率(%)050100世界衛(wèi)生組織JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病患者中合并高血壓即使在新診斷出的糖尿病患者中...合并高血壓會(huì)使以下情況雙倍出現(xiàn)微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心電圖征兆和明顯的心血管事件病史Kaplan,1997.蒙諾(福辛普利）：對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)不良影響糖尿病患者中合并高血壓抑制劑對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)-FFA－LipotoxicityCentralobesity(Waist86cm;BMI28)Diabesity:糖尿病相關(guān)終點(diǎn) -24（-38~-8）*蒙諾與氨氯地平治療達(dá)到血壓控制目標(biāo)*的患者比例(n=29)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo):130/80mmHg中風(fēng) -44（-65~-11）*有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可能蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系注意，ACE抑制劑不會(huì)影響腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)功能?chē)?yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響糖尿病合并高血壓與糖尿病腎病的關(guān)系

在接受透析與腎移植的病人中42%的病例系糖尿病所致；在這些患者中，超過(guò)90%的病例合并有高血壓

糖尿病患者中的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍

在顯性糖尿病腎病患者中，合并高血壓者高達(dá)85%內(nèi)容提要糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用

糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)10/28/202411單藥治療一般不能達(dá)到強(qiáng)化降壓的目標(biāo)對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)ParvingH-Hetal.ParvingH-Hetal.對(duì)糖尿病患者的代謝能帶來(lái)有益的影響-Glucosecentricity嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系Type2Diabetes,

complexdisease在糖尿病患者中能降低CV事件005 90比80 1.PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）(mL/min/year)UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)格控制血壓

與非嚴(yán)格控制血壓對(duì)2型糖尿病的影響最近的HOPE研究與MICRO-HOPE研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo):130/80mmHg

多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)JNC-VI目標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估

1997年，JNC-VI公布血壓控制目標(biāo)：130/85mmHg

基于臨床研究新目標(biāo)認(rèn)為:130/80mmHg的血壓控制目標(biāo)更有助于阻止腎病的進(jìn)展以及降低心血管病的發(fā)生危險(xiǎn)

目前，隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)(超過(guò)3年)的臨床研究以及臨床研究薈萃分析針對(duì)糖尿病/腎病提出了新的血壓控制目標(biāo)UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)格控制血壓

與非嚴(yán)格控制血壓對(duì)2型糖尿病的影響 嚴(yán)格控制血壓非嚴(yán)格控制血壓

(N=758) (N=390)血壓控制目標(biāo)(mmHg) <150/85 <180/105實(shí)際血壓控制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴(yán)格控制血壓相比，嚴(yán)格控制對(duì)臨床終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)的降低（%）死亡

-32（-51~-6）*糖尿病相關(guān)終點(diǎn) -24（-38~-8）*中風(fēng) -44（-65~-11）*微血管終點(diǎn) -37（-56~-11）**P<0.05UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強(qiáng)化血糖控制相比，P<0.05

病例數(shù)N＝1428TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖控制TightBPControl嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥HOT研究：達(dá)到不同降壓目標(biāo)的

糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率事件 事件數(shù) 事件數(shù)/1000病人年 P值 比較 相對(duì)危險(xiǎn)度重大心血管事件90mmHg45 24.4 90比85 1.32(0.84-2.06)85mmHg34 18.6 85比80 1.56(0.91-2.67)80mmHg22 11.9

0.005 90比80 2.06(1.24-3.44)重大心血管事件，包括靜止期心肌梗塞90mmHg48 26.2 90比85 1.13(0.75-1.71)85mmHg42 23.3 85比80 1.42(0.89-2.26)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 1.60(1.02-2.53)心血管死亡90mmHg48 26.2 90比85 0.99(0.54-1.82)85mmHg42 23.3 85比80 3.0(1.29-7.13)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 3.0(1.28-7.08)HOT研究發(fā)現(xiàn)

血壓水平降至最低的患者中發(fā)生心血管事件的概率也最低在糖尿病患者中，血壓降至80mmHg以下較血壓降至

90mmHg以下可進(jìn)一步降低主要心血管事件達(dá)51%

嚴(yán)格降壓的安全性問(wèn)題

進(jìn)一步降壓是否會(huì)增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期益處?過(guò)去5年發(fā)表的文獻(xiàn)（包括HOT與UKPDS38）

均表明:在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至<85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的不良反應(yīng)血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓MAP(mmHg)未治療的高血壓討論提要糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用

糖尿病/腎病蛋白尿10/28/202419蛋白尿蛋白尿被認(rèn)為是糖尿病腎病的標(biāo)志，

--是獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素蛋白尿與腎病蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病腎衰發(fā)生率(%)蛋白尿發(fā)生后(年)白蛋白尿與無(wú)白蛋白尿患者的無(wú)缺血性心臟病生存期比較蛋白尿與缺血性心臟病0123456789101009896949290生存率(%)(年)無(wú)白蛋白尿白蛋白尿2型糖尿病中蛋白尿及中風(fēng)和CHD事件發(fā)生危險(xiǎn)1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中風(fēng)CHD事件P<0.001發(fā)生率

(%)CV死亡率的生存曲線(xiàn)月ABCOverall:P<0.001010203040A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/LMiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–2039蛋白尿的治療問(wèn)題

近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線(xiàn)水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展

PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,

Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效

CCB宜在聯(lián)合ACE抑制劑基礎(chǔ)上使用

二氫吡啶類(lèi)CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACE

抑制劑對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)討論提要糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)糖尿病/腎病蛋白尿?qū)δI功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用

降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響10/28/202425當(dāng)前降壓藥物的應(yīng)用情況1234AASK(<92mmHgMAP)降壓藥物使用數(shù)UKPDS

(<85mmHg-Diastolic)ABCD

(<75mmHg-Diastolic)MDRD(<92mmHgMAP)HOT(<80mmHg-Diastolic)糖尿病合并高血壓的治療注意事項(xiàng)：降壓不升高血糖不升高血脂

(中心環(huán)節(jié)，不抑制胰島素分泌)

-阻滯劑研究證實(shí)能降低CV事件與死亡率在糖尿病患者中能降低CV事件副作用：對(duì)糖尿病患者的代謝方面可能存在不良影響當(dāng)每分鐘心率超過(guò)84次時(shí)，ACE抑制劑聯(lián)用-阻滯劑

可加強(qiáng)血壓控制-阻滯劑-阻滯劑有助于達(dá)到降壓目的，但對(duì)心血管及腎臟

方面未能顯示獨(dú)特的保護(hù)作用-阻滯劑能有效降壓對(duì)糖尿病患者的代謝能帶來(lái)有益的影響在發(fā)生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿與心

血管死亡率新近一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究發(fā)現(xiàn)：在糖尿病患者中，不

管降壓程度如何，

-阻滯劑對(duì)蛋白尿的影響為中性利尿劑噻嗪類(lèi)利尿劑具有降低腦卒中、心血管事件、改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、延緩糖尿病腎病的發(fā)展，減輕蛋白尿長(zhǎng)期利尿劑可減低血容量、降低糖耐量，升高總膽固醇和甘油三酯、尿酸水平大劑量噻嗪類(lèi)利尿劑可引起低血鉀、低血鎂、室性心律紊亂和猝死

噻嗪類(lèi)利尿劑的副反應(yīng)抑制胰島素分泌血糖升高血脂惡化發(fā)生低血鉀可抑制胰島素分泌有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可能注意:血肌酐達(dá)到2-3mg/dl,可用速尿需監(jiān)測(cè)血K+，BUN,Cr利尿劑鈣通道拮抗劑(CCBs)偏向于應(yīng)用非雙氫類(lèi)吡啶鈣拮抗劑,而且以長(zhǎng)效鈣拮抗劑為好氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、長(zhǎng)效硝苯地平、維拉帕米等CCB藥物對(duì)腎臟影響不一致

CCB的作用參數(shù) 二氫吡啶類(lèi) 非二氫吡啶類(lèi)*白蛋白尿/蛋白尿 系膜體積增加（糖尿病）腎小球硬化?

腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)§ 喪失 部分喪失*無(wú)影響；降低**僅當(dāng)血壓降低及接收低鹽膳食時(shí)降低?資料來(lái)自動(dòng)物模型。§資料來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人實(shí)驗(yàn)注意，ACE抑制劑不會(huì)影響腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)功能**在2型糖尿病治療中ACE抑制劑受到重視

JNC-VI與WHO高血壓防治指南指出：2型糖尿病患者的降壓方案應(yīng)首選ACE抑制劑最近的HOPE研究與MICRO-HOPE研究發(fā)現(xiàn)：

在糖尿病亞組患者中，4.5年隨訪(fǎng)結(jié)果提示應(yīng)用ACE

抑制劑可以顯著降低腎病的發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)24%(P=0.027)，

而這一結(jié)果超出單純血壓的降低糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識(shí),1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標(biāo)未知”開(kāi)始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線(xiàn)用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線(xiàn)用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BBACEI與其它降壓藥物治療2型糖尿病和蛋白尿的比較

(CCB)(BB)

非ACEI

ACEI

蛋白尿4.13.03ACEIvs.常規(guī)治療Walkeretal(n=86)9.66.43ACEvs.常規(guī)治療Lebovitzetal(n=46)1.4(CCB)

3.3(BB)1.05ACEIvs.CCBvs.BBBakrisetal(n=52)6.57.03ACEIvs.

vsBBNielsenetal(n=36)5.55.55ACEIvs.

vsCCBEstacioetal(n=83)1.22.02ACEIvs.

vsCCBFogarietal(n=51)非ACEIACEI

GFR下降隨訪(fǎng)(年)治療研究者ParvingH-Hetal.CurrOpinNephrolHypertens2001;10:515-522.血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制

增高血壓，出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓

增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量

增加蛋白尿

小管-間質(zhì)損害

增加醛固酮，鈉的重吸收

刺激內(nèi)皮素TGF-

,PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）

刺激了原癌基因的生長(zhǎng)ACEI腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心血管系統(tǒng):血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:腎素水鈉潴留腎上腺素:醛固酮兒茶酚胺腦:交感興奮ADH血管緊張素原乳糜酶、組織蛋白酶血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收縮PAI-1EDHF內(nèi)皮素氧應(yīng)切力無(wú)活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應(yīng)切力ACE

TabibiazarR,2001不同分子對(duì)內(nèi)皮功能的影響緩激肽強(qiáng)力擴(kuò)血管血小板集聚

纖溶平衡內(nèi)膜增厚

梗死灶大小

胰島素敏感

NO釋放

前列環(huán)素

T-PA生成

氧應(yīng)切力

oxLDL毒性作用

血管緊張素強(qiáng)力縮血管血小板集聚

NO降解

?PAI-1

內(nèi)皮素I-1

氧應(yīng)切力

內(nèi)皮素強(qiáng)力縮血管平滑肌增生

動(dòng)脈粥樣硬化

AI

AII轉(zhuǎn)化

生物學(xué)效應(yīng)作用機(jī)理TabibiazarR,2001血管緊張素受體阻滯劑有3項(xiàng)研究證實(shí)與安慰劑相比ARB可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)程至今未有ARB與ACEI直接比較的臨床研究證實(shí)ARB的腎臟保護(hù)功能優(yōu)于或等于ACEI在應(yīng)用ACE抑制劑出現(xiàn)副作用時(shí)ARB可代替前者發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用討論提要糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用

對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)10/28/202441針對(duì)腎功能不全和/或糖尿病患者的降壓意見(jiàn)血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr<1.8mg/dL血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr

1.8mg/dLACE抑制劑/噻嗪類(lèi)利尿劑ACE抑制劑+襻利尿劑血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)(130/80mmHg)加長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑(增加至中等劑量)若達(dá)標(biāo)，轉(zhuǎn)而用固定劑量的聯(lián)合制劑基礎(chǔ)心率

84加小劑量的-阻滯劑或,-阻滯劑加其他亞組的CCB(若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類(lèi)藥物，反之亦然)血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（130/80mmHg)若未曾使用，則夜間加長(zhǎng)效-阻滯劑或向臨床高血壓專(zhuān)科醫(yī)師咨詢(xún)基礎(chǔ)心率<84血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（130/80mmHg)對(duì)腎功能不全患者的特殊考慮增加ACE抑制劑劑量可能獲得額外益處腎臟排泄為主的降壓藥物應(yīng)調(diào)整劑量肝腎雙通道排泄的降壓藥物可以?xún)?yōu)先考慮討論提要糖尿病/腎病流行病學(xué)糖尿病/腎病高血壓控制新目標(biāo)糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對(duì)糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對(duì)腎功不全/糖尿病患者降壓共識(shí)福辛普利(蒙諾)對(duì)糖尿病/腎病高血壓的應(yīng)用10/28/202445蒙諾(福辛普利)

更適合糖尿病高血壓患者的長(zhǎng)效ACE抑制劑機(jī)制蒙諾(福辛普利）－－唯一雙通道代償清除的ACE抑制劑蒙諾腎排泄44%肝排泄46%在各種人群中，蒙諾經(jīng)肝腎代償清除蒙諾(福辛普利）肝腎代償清除

適合腎功能不全的患者16位輕、中、重度腎功能損害患者靜注14C-蒙諾后的總體、腎臟、肝臟清除率的平均值(

標(biāo)準(zhǔn)差)清除率(ml/min)161284016128401612840輕中重輕中重

輕中重

總體清除

腎清除

肝清除

1.01.21.41.61.82.00123456789治療時(shí)間(月)蛋白尿(g/天)蒙諾20mg－安慰劑安慰劑－蒙諾20mg/天安慰劑安慰劑蒙諾蒙諾交叉交叉*與基線(xiàn)相比p=0.017**Maschioetal,1994.蒙諾(福辛普利）：顯著減少蛋白尿蒙諾(福辛普利）：更有效降低尿微量白蛋白100806040200基線(xiàn)三個(gè)月十二個(gè)月二十四個(gè)月蒙諾與氨氯地平降低尿微量白蛋白比較***氨氯地平5-10mg/天(n=24)蒙諾10-20mg/天(n=29)*相比基線(xiàn)，P<0.05尿白蛋白(mg/天)Fogarietal,1997.蒙諾(福辛普利）：對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)不良影響2001000125010007505002500腎小球?yàn)V過(guò)率未增加腎血流量不變基線(xiàn)治療與基線(xiàn)水平比，P>0.05n=9;蒙諾劑量:10-40mg/天，平均治療3個(gè)月腎小球?yàn)V過(guò)率(ml/min)腎血流量(ml/min)FACET

FosinoprilAmlodipine

CardiovascularEventsTrial

福辛普利氨氯地平心血管事件研究FACET:蒙諾(福辛普利）氨氯地平的降壓療效相仿蒙諾與氨氯地平治療達(dá)到血壓控制目標(biāo)*的患者比例0102030405060患