第十六章細胞信號轉導信息物質SignalMolecule細胞間信息物質(extracellularsignalmolecule)細胞內信息物質(intracellularsignalmolecule)第一節信息物質

一、細胞間信息物質細胞間信息物質就是由細胞分泌得調節靶細胞生命活動得化學物質得統稱,又稱作第一信使(firstmessenger)。

激素(Hormone)含氮化合物激素固醇類激素局部化學介質:如細胞因子(Cytokine)神經遞質(Neurotransmitter)一、細胞間信息物質Extracellularsignalmolecule

氣體信號(Gaseoussignal

):NOCO(Localchemicalmediators)

細胞間信息物質

內分泌信號

endocrinesignal

激素

旁分泌信號

paracrinesignal

細胞因子,生長因子,NO,CO,前列腺素

突觸分泌信號

synapticsignal

神經遞質

二、細胞內信息物質(intracellularsignalmolecule)

在細胞內傳遞細胞調控信號得化學物質。二、細胞內信息物質第二信使(secondmessenger)環腺苷酸脂類無機離子信號蛋白G蛋白(G-protein)連接蛋白信號酶:各種蛋白激酶(proteinkinase)(ligandin)等細胞內信息物質得組成及對細胞功能得影響第二節受體(receptor)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點一、受體得概念位于細胞膜或細胞內得能特異識別和結合信息分子,并引起生物學效應得一類生物大分子。化學本質:蛋白質,糖脂、配體(ligand):特異識別并結合受體,引起細胞反應得信息分子。二、受體分類細胞膜受體(membranereceptor):

細胞內受體(intracellularreceptor):多為糖蛋白(glycoprotein)DNA結合蛋白

(DNAbindingprotein)三、受體得一般結構及功能

(一)膜受體G-proteincoupledreceptors(GPCRs)

Ligand-gatedionchannelreceptorsSingletransmembraneα-helixreceptorsguanylatecyclase

(GC)

activereceptorsG蛋白偶聯受體

配體門控離子通道受體

單個跨膜α螺旋受體

鳥苷酸環化酶活性受體

*蛇形受體(serpentinereceptor)*7個α-螺旋

(α-helix)1、G蛋白偶聯受體鳥苷酸結合蛋白(G蛋白)

guanylatebindingprotein,G-proteinG蛋白就是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面得外周蛋白質,為具有信號傳導功能蛋白得總稱。亞基:α,β,γ

G蛋白有兩種構象:活化型——-GTP(催化亞基)

+(調節亞基)非活化型——-GDP

※G-protein*類型:激動型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gq)

受體GDPG

G

GTP

效應蛋白G

GTP效應蛋白

G

GDPG蛋白循環GDP

G

GDPGTPGTPGDP科學出版社案例式教材《生物化學》課件20

此類受體得信號傳導歸納

激素

受體Ｇ蛋白

酶

第二信使蛋白激酶酶或其她功能蛋白

生物學效應

又稱環狀受體2、配體門控離子通道型受體(自學)

ligand-gatedionchannelreceptor*分類:

電壓門控件離子通道配體門控件離子通道機械門控件離子通道

3、單跨膜α螺旋型受體*催化型受體(catalyticreceptor)與配體結合即具有酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)活性,可催化自身或其她底物蛋白磷酸化(phosphorylation)。胰島素受體,表皮生長因子受體3、單跨膜α螺旋型受體*非催化型受體(non-catalyticreceptor)無催化活性糖蛋白與配體結合后,可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出酶活性。如生長激素受體、干擾素受體。4、鳥苷酸環化酶活性受體(自學)

(1)膜受體(membranereceptor)*三聚體或四聚體*心鈉肽(ANP)和鳥苷蛋白等通過此起作用

(2)胞漿受體(cytosolreceptor)*由α、β亞基組成得異源二聚體*大部分為可溶性受體*配體:NO、CO等(二)細胞內受體

1、功能:多為轉錄因子,與相應配體結合后,能與DNA得順式作用元件結合,在轉錄水平調節基因表達。

位于細胞漿和細胞核中得受體,全部為DNA結合蛋白。2、配體:類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D3、

受體得結構高度可變區位于N端，具有轉錄活性DNA結合區含有鋅指結構鉸鏈區常含有與SV40大T抗原核定位信號（NLS）相似的氨基酸序列激素結合區位于C端，結合激素、熱激蛋白，使受體二聚化，核定位信號（NLS），激活轉錄核受體結構示意圖目錄核受體結構及作用機制示意圖三、受體作用得特點(自學)

*高度特異性*高度親和力*可飽和性*可逆性*特定得作用模式四、受體活性得調節(receptorregulation)受體活性調節得常見機制(自學)*

upregulation*downregulation一、膜受體介導得信息轉導跨膜信號轉導(transmembranesignaltransduction)第二信使(Secondmessenger):激素作用于膜受體后,在胞內傳遞信息得信號分子。第三節信息得轉導途徑

一、膜受體介導得信息轉導(一)cAMP-蛋白激酶途徑

cAMP-proteinkinasepathway(1)第一信使(2)受體(3)G蛋白:激動型G蛋白(Gs)

抑制型G蛋白(Gi)(4)腺苷酸環化酶(AC)(5)cAMP(6)proteinkinaseA(PKA)1、組成cAMP得合成與分解

PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶

(PDE)H2OMg2+茶堿,咖啡因(-)cAMP得作用機理——PKA得激活cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK),即蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)。PKA活化后,可使多種蛋白質底物得絲氨酸或蘇氨酸殘基發生磷酸化,改變其活性狀態。2、cAMP得作用機理——PKA得激活R調節亞基C催化亞基cAMP-dependentproteinkinase,PKAATPcAMP蛋白激酶A蛋白質或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉錄加快蛋白質合成加速信息效應AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結RGAC腺苷酸環化酶ATPcAMP(第二信使)

無活性PKA

有活性PKAATPMg2+

無活性得磷酸化酶b激酶

有活性得磷酸化酶b激酶-P

無活性得磷酸化酶b

有活性得磷酸化酶a-PATPMg2+糖原磷酸化酶得激活與失活胰高血糖素×102×104×106

糖原

葡萄糖×108胰高血糖素促進肝糖原分解級聯放大效應G-Pr受體(二)Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1、Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子,G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)二酰甘油(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)Ca2+(1)DAG,IP3得生物合成和功能PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)PLCDAG+IP３

DAG、IP3得功能DAG:在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激活蛋白激酶CIP3:與內質網和肌漿網上得受體結合,促使細胞內Ca2+釋放

②調節基因表達PKC對基因得活化分為早期反應和晚期反應。PKC得生理功能①調節代謝活化得PKC引起一系列靶蛋白得絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括:質膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因得早期活化和晚期活化2、Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑組成:受體、G蛋白、Ca2+、鈣調蛋白、Ca2+/CaM依賴蛋白激酶鈣調蛋白(calmodulin,CaM)分子中含有四個結構域,都可結合Ca2+(每個CaM實際可結合4個Ca2+),CaM構象發生變化,由無活性變為有活性,激活CaM-PK依賴蛋白激酶,磷酸化多種功能蛋白質。

受體Gq磷脂酶CDAG內質網鈣調蛋白(CaM)Ca2+-CaMPKCDAG-PKC特異性鈣調蛋白激酶多功能鈣調蛋白激酶蛋白質磷酸蛋白質生理效應IP3和DAG介導得信息傳遞途徑代謝變化IP3Ca2+Ca2+PIP2質膜胞漿胞外血管緊張素II(三)cGMP-蛋白激酶途徑

受體,配體,G-protein鳥苷酸環化酶(guanylatecyclase,GC)cGMP(secondmessenger)蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)※組成※cGMP得合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

PDEH2OCa2+或Mg2+5′-GMPGC膜結合型GC(膜受體)-membranereceptor:*心鈉肽胞漿型GC(可溶性受體)-solublerecepter:*α,β異源二聚體*Activator:NONO合酶(nitricoxidesynthase,NOS)2NADPH2NADP+NOSynthesis

NOsignaltransductionpathwayPhosphorylationofproteinsNObindstoGCsolublereceptorcGMP↑PKGactivationeffectsForexample:Nitroglycerol

(三)酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosineproteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類:受體型TPK(位于細胞質膜上)如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因(erb-B、kit、fins等)編碼得受體非受體型TPK(位于胞漿)如底物酶JAK和原癌基因(src、yes、ber-abl等)編碼得TPK1、受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)SH2域

(srchomology2domain)

細胞內某些連接物蛋白共有得氨基酸序列,與原癌基因src編碼得酪氨酸蛋白激酶區同源,該區域能識別磷酸化得酪氨酸殘基并與之結合。

組成:催化性受體,GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白,MAPK系統SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸,可與SH3結合,促使Ras得GDP換成GTP。Ras蛋白:原癌基因產物,類似與G蛋白得G

亞基Raf蛋白:具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAPKKK),就是一組酶兼底物得蛋白分子。

細胞外信號