威海市立醫院(yīyuàn)李振光Mar26,2016帕金森病的早期(zǎoqī)診斷EarlydiagnosisofParkinson'sdisease

共九十頁PD概述帕金森病(PD)是常見的神經退行性疾病之一，65歲人群中患病率約為1.7％，80歲后患病率高達4％。我國約有260萬帕金森病患者。發病機制不明(bùmínɡ)，涉及老化、遺傳、環境因素，導致線粒體功能異常與氧化應激、炎癥、興奮毒與鈣超載、免疫異常、泛素蛋白酶體異常、蛋白降解異常、凋亡、與自噬等。共九十頁帕金森病發生的危險(wēixiǎn)因素共九十頁單基因型帕金森病帕金森病發生的危險(wēixiǎn)因素共九十頁WorldParkinson'sDiseaseDay歐洲帕金森病聯合會從1997年開始，將每年的

4月11日被確定為“世界帕金森病日”(WorldParkinson‘sDiseaseDay)。紀念英國(yīnɡɡuó)內科醫生JamesParkinson生日。共九十頁PD病理(bìnglǐ)改變大體病理：中腦黑質(hēizhì)、腦橋藍斑、迷走神經背核處脫色，以黑質(hēizhì)為著；

共九十頁PD病理(bìnglǐ)改變鏡下：(1)黑質(hēizhì)多巴胺（DA）能神經元大量脫失；(2)殘存胞漿中出現嗜酸性Lewy小體（主要成分為α-突觸核蛋白α-synuclein、神經絲蛋白、泛素、蛋白酶體成分等）。共九十頁PD的病理(bìnglǐ)改變病理(bìnglǐ)改變:多巴胺能神經元的進行性脫失、路易小體形成共九十頁病理(bìnglǐ)過程2003年德國BraakH提出帕金森病病理變化分為6期，而帕金森病典型(diǎnxíng)的運動癥狀發生在第3期以后BraakH,DelTrediciK,RübU.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson'sdisease.NeurobiolAging.2003;24(2):197-211.Germany共九十頁Braakstage共九十頁Braakstage共九十頁Braakstage:認知障礙共九十頁運動障礙前期(qiánqī)

Stage1：延髓IX、X運動神經背核、嗅球、嗅球前核—嗅覺(xiùjué)障礙；

StageII：橋腦藍斑及藍斑下核、網狀核、中縫核—自主神經功能及睡眠障礙；共九十頁運動障礙期

StageIII：中腦黑質致密部—運動(yùndòng)癥狀（四主征）；

StageIV：前腦皮層、顳葉中間皮質（穿內嗅帶）和舊皮質（海馬CA2區）—運動癥狀、早期記憶障礙

共九十頁運動(yùndòng)－精神障礙期

StageV：前額(qiáné)新皮質—運動波動，疲勞；

StageVI：新皮質、運動前區、初級感覺運動區—抑郁、視幻覺、癡呆、精神癥狀；延髓橋腦中腦大腦皮層共九十頁國際(guójì)運動障礙協會（MDS）2015年公布了修訂版的最新診斷標準。與英國腦庫標準相比，增加了非運動癥狀在診斷中的作用，并且對診斷的確定性進行了分類（確診PD和很可能PD）。共九十頁MDS：診斷(zhěnduàn)標準1.帕金森癥狀(zhèngzhuàng)（parkinsonism）；2.支持標準；3.絕對排除標準；4.警示征（Redflags）。首要核心標準是明確帕金森癥狀，定義為：運動遲緩，并且至少存在靜止性震顫或強直這兩項主征的一項。即：運動遲緩+（靜止性震顫或（和）強直）。把前版的posturalinstability（姿勢不穩）去掉，由原來的四主征減為三個。

共九十頁2.支持性標準(biāozhǔn)

（1）多巴胺能藥物有明確療效；

（2）左旋多巴引起的異動癥（dyskinesia）；

（3）肢體的靜止性震顫；（4）兩個非運動癥狀：

a.嗅覺減退；

b.MIBG心臟SPECT成像顯示心臟去交感神經(jiāogǎn-shénjīng)支配。共九十頁共九十頁共九十頁靜止(jìngzhǐ)性震顫4-6Hz。肌張力障礙性震顫和特發性震顫的患者經常出現動作性震顫和姿勢性震顫，而非靜止性震顫。部分患者具有PD和ET雙重震顫特點導致診斷困難。震顫評估應該包括上臂舉起以放松的姿勢對患者進行檢查，以尋找持續的姿勢及動作中的靜止性震顫。靜止性震顫可能僅在其他“分心任務”時，如倒計數、步行或對側手指敲擊等情況下出現。震顫也可能在指-鼻試驗中出現。常在繪制阿基米德螺旋和書寫句子時檢查患者的書寫（圖1）。將水從一個水杯倒至另一個水杯時，肌張力障礙性震顫可能特別嚴重。非PD震顫的重要(zhòngyào)特點包括明顯的書寫震顫以及動作性震顫比靜止性震顫更突出。共九十頁肌張力障礙(zhàngài)性震顫和PD的書寫：肌張力障礙(zhàngài)震顫:沒有寫字過小和不對稱性震顫；PD:不對稱性、漸進性寫字過小。共九十頁靜止(jìngzhǐ)性震顫

患者坐在椅子上放松，雙手放置于膝蓋或進行“分心任務”，如倒計數或以放松的姿勢躺在沙發上對靜止性震顫進行評估。開始運動時，PD患者的震顫常停止，但不久可能會再次出現出現震顫。PD震顫可以影響口唇、下巴和腿部，而頭部和頸部震顫少見。PD是一種非對稱疾病，發病及整個病程呈非對稱性是重要的支持性標準。NMS有助于PD早期診斷，包括嗅覺減退或喪失(sàngshī)、便秘和快速動眼睡眠行為障礙（RBD）。共九十頁肌張力(zhānglì)障礙性震顫肌張力障礙性震顫（DT）：當身體的某個部位受到肌張力障礙影響后出現的姿勢性/動作性震顫。一般來說為局灶性震顫，振幅不規則，頻率各異（大部分<7Hz）。DT主要為局限性、節段性肌張力障礙，典型的代表性疾病有：痙攣性斜頸、原發性書寫震顫、痙攣性構音障礙與Meige綜合征。

頸部肌張力障礙伴頭部震顫是DT的最常見(chánɡjiàn)的形式。約20％肌張力障礙患者存在上肢的姿勢性震顫。原發性書寫震顫（PWT）是一種主要或僅發生在書寫情況下的震顫。共九十頁肌張力(zhānglì)障礙性震顫任務特異性DT。例如一種只有在說話或者嘗試飲水時才出現的5Hz的下頜震顫，或者由于微笑引起的嘴唇震顫，或者在口唇肌張力障礙患者中出現的說話震顫或口舌震顫。這些震顫的病理生理機制大部分未知，但很可能與導致肌張力障礙本身的基底節異常有關。肌張力障礙性震顫的特點包括拇指延伸震顫、陣發性跳動、具有任務或位置的特殊性。患者不具備真正的運動遲緩和左旋多巴反應。肌張力障礙和特發性震顫患者中，多巴胺轉運掃描(sǎomiáo)（123I-FP-CITSPECT掃描(sǎomiáo)（DaTSCAN））顯示正常。治療方面：安坦、氯硝西泮、DBS.共九十頁單癥狀(zhèngzhuàng)性靜止性震顫一些患者表現為靜止性震顫，與PD震顫具有相同的臨床特點，但沒有運動遲緩或無PD的其他特點。如果上述癥狀持續超過兩年，即可稱為(chēnɡwéi)“單癥狀性靜止性震顫”。患者綜合功能成像可顯示多巴胺能神經損傷，這表明該疾病經常是PD的臨床限制類型。這些患者不宜診斷為PD，除非患者出現遲緩。共九十頁特發性震顫(zhènchàn)

特發性震顫（essentialtremor，ET)是最常見的運動障礙性疾病，主要為手、頭部及身體其他部位的姿位性和運動性震顫。本病的震顫，在注意力集中、精神緊張、疲勞、饑餓時加重，多數病例在飲酒后暫時消失，次日加重。多有陽性家族史（60%）。主要影響上肢，也可以影響頭、腿、軀干、發聲和面部肌肉(jīròu)。表現為姿位性震顫，可同時含有運動性、意向性或靜止性震顫成分。震顫可能在指向目的的運動中加重（意向性）。書寫的字可能變形，但不會表現為寫字過小。另一個常影響的部位是顱頸肌肉群，頭部、舌或發聲肌均可累計，表現為病人手部嚴重的姿位性震顫和頭部震顫，包括垂直的“點頭”運動和水平的“搖頭”運動。軟腭、舌的震顫會導致發聲困難。共九十頁震顫(zhènchàn)鑒別靜息性震顫的評估最好是讓患者在安靜、仰臥位、嘴微張的情況下進行一種腦力活動（如倒數數），此時帕金森病的靜息性震顫會加重，而特發性震顫中的所有靜息性組分均會被抑制。姿勢性震顫可在讓患者伸出雙手或將雙手置于頦部下方20～30秒出現。患者可能報告在握重物如書或杯子時會出現更明顯的姿勢性震顫。特發性震顫的姿勢性震顫可在采取一種姿勢或站姿的動作中（如伸出雙手時）開始出現。帕金森病的姿勢性震顫通常會在完成一種體位（如上臂伸出）后，以潛伏形式重現。運動性震顫可在床邊進行指鼻試驗輕易測出，而其真正(zhēnzhèng)的嚴重程度可在如書寫、進食或喝水等協調運動中被更準確地引出。任務執行特異性震顫經常未被識別，而會在精細運動如書寫、演奏音樂或職業活動中變得明顯。直立性震顫是肢體在保持體位（如保持手的伸展）時進行等長收縮期間出現的，而患者在站立時比行走時更為明顯。共九十頁震顫(zhènchàn)鑒別震顫部位也有助于震顫的鑒別診斷。出現在面部（如唇部和頦部）或單一手指的震顫更可能表明(biǎomíng)是帕金森病。孤立的頭部震顫可能是由特發性震顫或頸部肌張力障礙引起。下頜部震顫在特發性震顫和帕金森病中均可出現。震顫的頻率可被分為低頻（<4Hz）、中頻（4～7Hz）和高頻（>7Hz），并且當振幅接近或超過4cm時被認為是嚴重的震顫。共九十頁特發性震顫(zhènchàn)疊加在特發性震顫(ET)病人中，PD的發病率比正常對照(duìzhào)人群高得多，即使在大于60歲的特發性震顫病人中，PD的危險度是同年齡組的隨機人群的24倍。用特發性震顫疊加(ETPLUS)來表示，如特發性震顫疊加帕金森病(ETPLUSPD)。共九十頁運動(yùndòng)遲緩MDS的PD評定量表（MDS-UPDRS）建議，通過檢查重復動作，通常是手指-手指敲擊，旋前，旋后動作，腳尖敲擊和腳跟跺腳(duòjiǎo)來發現帕金森病運動遲緩。還存在一種特殊類型的運動遲緩，表現為重復性移動的速度和振幅進行性缺失。MDS-UPDRS中規定，動作要評估10次以上。其他因素可影響重復性動作，包括關節炎、運動障礙、抑郁癥、強迫癥、小腦疾病、肌張力障礙以及認知障礙等。共九十頁PD運動障礙亞型ThegroupsofmotorsubtypesofPDinclude（1）tremordominant（2）akinetic-rigiddominant（少動-強直(qiángzhí)型）（3）posturalinstabilityandgaitdisturbances（4）mixed.共九十頁共九十頁鑒別(jiànbié)診斷：OPCA大腦T1MR掃描（軸向）顯示多系統(xìtǒng)萎縮（MSA）患者“十字糖霜面包”征；將“十字征”定為OPCA特征性改變共九十頁鑒別(jiànbié)診斷:

PSP大腦T1MR掃描（矢狀）顯示進行性核上性麻痹（PSP）患者“蜂鳥”征：中腦及第三腦室(nǎoshì)后部萎縮共九十頁鑒別(jiànbié)診斷多巴胺活性轉運蛋白（DaT）掃描顯示123I-氟1（FP-CIT）與紋狀體黑質紋狀體神經末梢DaT蛋白結合。（A）正常：在紋狀體FP-CIT正常對稱特異性結合。（B）帕金森氏病：后紋狀體FP-CIT特異性結合減少(jiǎnshǎo)，尤其是左側（PKempster45）。共九十頁PET或SPECTPET或SPECT可用于評估紋狀體內突觸前多巴胺能神經末梢的密度，以此來反映黑質致密帶神經變性的嚴重程度，包括以下方法：1.采用18F-dopaPET評估芳香族氨基酸脫羧酶的活性；2.采用123I-CITSPECT或123I-FP-CITSPECT評估突觸前多巴胺能轉運體；3.采用11C-DTBZPET或18F-DTBZPET評估囊泡單胺轉運體的數量。優勢：可用于鑒別PD與其他(qítā)突觸前多巴胺能神經元無缺陷的疾病，如特發性震顫、肌張力障礙性震顫等。不足：不能鑒別PD與其他黑質致密帶變性的疾病，如PSP、MSA等。共九十頁藥物性帕金森綜合征包括多巴胺耗竭劑（如丁苯）、多巴胺拮抗劑（如止吐藥丙氯拉嗪和胃復安）和抗精神病藥（氟奮乃靜，氟哌啶醇）。有研究稱丙戊酸鈉可引起帕金森病。高劑量桂利嗪和氟桂利嗪也可引起帕金森病。含有kava-kava（卡瓦胡椒）和利血平可引起嚴重的帕金森綜合征。在東歐國家，含有錳化麻黃堿的非法精神興奮劑藥物都可造成嚴重的耐藥性帕金森病，具有相關的腦錳毒性。藥物所致帕金森病作用可能(kěnéng)需要停藥長達一年才能緩解。藥物引起的帕金森病的DaTscan正常，主要由于多巴胺D2受體阻斷所致。共九十頁路易體癡呆(chīdāi)路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）是最常見的神經變性病之一，其主要的臨床特點為波動性認知功能障礙、視幻覺和類似帕金森病的運動癥狀，患者的認知障礙常常在運動癥狀之前出現，主要病理特征為路易氏體（Lewybody,LB）廣泛分布于大腦皮層及腦干。近年研究認為(rènwéi)DLB占老年期癡呆的15%-20%，僅次于阿爾茨海默病。Lewy體是α-突觸核蛋白由可溶性變為不溶性異常聚集而成。共九十頁路易體癡呆(chīdāi)(DLB)一天至數天之內有多次意識模糊和清醒狀態的交替；約50%的患者出現帕金森癥狀包括軀干的弓形姿勢、平衡障礙、肌肉強直；視幻覺(huànjué)；妄想；處理視覺信息困難；快動眼睡眠（REM）的夢境異常；睡眠障礙；植物功能異常；嚴重程度小于阿爾茨海默病的記憶障礙等。DLB與PDD的病理一致，是與α突觸核蛋白有關的同一類疾病的不同臨床類型。帕金森綜合癥1年內出現癡呆為DLB。共九十頁帕金森病的非運動(yùndòng)癥狀非運動癥狀（NonmotorSymptoms，NMS）相當普遍。主要包括：快動眼睡眠行為障礙、精神異常、自主神經功能紊亂、感覺障礙（早期嗅覺障礙）、智能減退等。NMS貫穿于PD始終，已知PD患者在出現運動癥狀前可有非運動癥狀。一項研究表明，21％經尸檢證實(zhèngshí)的PD患者最初僅表現為非運動癥狀。

目前對其認識不足。平均每位患者有12項非運動癥狀。如嗅覺減退、便秘、抑郁、焦慮、幻覺、睡眠障礙、認知損害、排尿困難、疼痛等。共九十頁共九十頁PD運動(yùndòng)癥狀前期非運動(yùndòng)癥狀共九十頁感覺(gǎnjué)癥狀

疼痛是常見的NMS，占所有PD表現的15％以上。疼痛最可能涉及運動受累一側。許多PD患者先前因疼痛和運動癥狀被診斷為骨關節炎、退行性脊椎病和肩周炎。嗅覺減退是PD的一種常見的非運動癥狀，發生于80％-90％的患者，可早于運動癥狀達40年。在一項大型前瞻性研究中，嗅覺受損比PD診斷早4年。REM睡眠行為障礙(RBD)，可早于PD診斷許多年。暴力性質的生動的夢，伴有睡眠時患者尖叫，叫喊和擊打。80％的表現為睡眠障礙的特發型患者最終出現(chūxiàn)神經退行性疾病，最常見于PD;但有時還包括其它突觸核蛋白疾病，如多系統萎縮和路易體性癡呆。REM睡眠行為障礙可預測白天幻覺。共九十頁自主神經(zìzhǔshénjīnɡ)癥狀

自主神經癥狀是PD的常見癥狀，尤其是便秘，可以早于運動障礙。便秘可早于PD運動癥狀達12年。部分患者可表現為尿急、尿失禁、夜尿增多(zēnɡduō)。55％的患者出現唾液分泌過多和流涎；在PD診斷前5年即出現自主功能障礙。其它的自主功能方面的癥狀包括勃起功能障礙、頭暈、體溫調節紊亂、直立性低血壓、疲勞和出汗紊亂。共九十頁神經精神(jīngshén)癥狀

前瞻性研究發現早期PD及運動前期存在抑郁和焦慮(jiāolǜ)。抑郁癥可在PD確診前10年發生；其他神經精神癥狀包括：認知功能障礙（MCI-PDD）、性格改變、幻覺、妄想、焦慮、沖動控制障礙和嗜睡。

共九十頁嗅覺缺失(quēshī)可以是帕金森病的第一個體征共九十頁共九十頁Non-motorsymptoms(NMS)Quest

PD患者非運動癥狀負擔(fùdān)分級共九十頁推薦臨床NMS治療(zhìliáo)流程共九十頁NMS治療(zhìliáo)共九十頁早期(zǎoqī)診斷PD早期的嗅覺減退、視幻覺、凝視障礙（凝視時出現眼震，眼球固定不穩

ocularfixationinstability）具有一定特征性。病初或早期跌倒、對左旋多巴反應差、對稱癥狀、迅速進展、缺乏震顫、自主神經(zìzhǔshénjīnɡ)顯著異常等有利于PD與其他帕金森綜合癥鑒別。TheAAN(AmericanAcademyofNeurology)guidelinesrecommendedthatinitialorearlyfalling,poorresponsetolevodopa,symmetryatonset,rapidprogression,lackoftremor,anddysautonomia（自主神經異常）shouldbeusedtodistinguishPDfromotherformsofparkinsonismearlyinthediseasecourse.共九十頁臨床前期(qiánqī)的神經影像學標記物共九十頁共九十頁共九十頁臨床前期的神經(shénjīng)生化標記物共九十頁早期診斷標記物：中國(zhōnɡɡuó)經驗以嗅覺障礙、睡眠障礙（RBD）為代表的NMS可早于PD運動癥狀多年出現，是有價值的早期診斷臨床(línchuánɡ)表型標志物。修訂的中國版嗅棒（sniffinsticks）測試，發現66.4%的PD患者存在嗅覺障礙，其對PD診斷的敏感性和特異性分別為86%和81%；修訂的中國版PD睡眠量表（PDSS），并利用其與多導睡眠記錄儀（PSG）等進行評估，RBD對早期PD的預測率達到50%。共九十頁早期診斷標記物：中國(zhōnɡɡuó)經驗PD患者黑質區高回聲（SN+）已成為PD生物標志物之一。我們研究發現，PD患者中腦黑質異常高回聲區的陽性率顯著高于原發性震顫（ET）患者（48.6%對15.4%），具有一定的特異性，也可用于PD的鑒別診斷。盡管大多數PD呈散發性，但約有20%~30%的PD有遺傳(yíchuán)傾向。常見的PD致病基因有α-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突變基因是非常重要的生物標志物。共九十頁早期診斷(zhěnduàn)標記物研究顯示，PD患者外周血淋巴細胞轉錄因子（Nurr1和PITX3）和鉀通道Kir2家族（Kir2.1~2.4）mRNA的表達較正常對照明顯降低，這不僅能成為早期診斷的生物標志物，也能夠用于評估病程(bìngchéng)進展和疾病嚴重程度。發現PD患者唾液中人超氧化物歧化酶1（SOD-1）和DJ-1含量較對照組增高近1倍，且DJ-1在不同病程和臨床表型中含量有明顯差異。共九十頁早期(zǎoqī)診斷標記物：中國經驗對疑似PD或PD高危人群（例如(lìrú)有PD家族史）的患者首先進行嗅棒測試、頭顱中腦黑質超聲、PDSS評估及PSG監測，同時進行上述體液標志物的檢測，最后進行fMRI等檢查，以提高早期確診率。共九十頁在早期(zǎoqī)PD診斷中報道的可能的生物標志物共九十頁(A)

顯示10例未治療的PD患者；(A.B)所有患者α

突觸核蛋白以及3-硝基-酪氨酸（線粒體應激的一種(yīzhǒnɡ)標志物）染色陽性

；(E.F)對照者染色陰性

。

共九十頁PD早期診斷(zhěnduàn)困難Hughes等通過尸檢發現約24%PD診斷不正確，最常誤診為：進行性核上性麻痹（PSP）、多系統萎縮（MSA）和Alzheimer‘s病。還可誤診為皮質基底節變性、路易體癡呆、特發性震顫、肌張力(zhānglì)障礙性震顫、血管性帕金森綜合癥、藥物誘導帕金森綜合癥等。

Hughesetalfoundthatnearly24%ofPDdiagnoseswereincorrect(whenconfirmedbyautopsy),withthemostcommonmisdiagnosesincludingprogressivesupranuclearpalsy(PSP),multiplesystematrophy(MSA),andAlzheimer'sdisease.共九十頁PD早期(zǎoqī)診斷困難下列六個特征(tèzhēng)“不支持”帕金森病的診斷：（1）早期反復跌倒發作；（2）對L-DOPA治療反應差；（3）癥狀對稱發病；（4）病情迅速進展（3年達HoehnandYahr3期）；（5）缺少震顫；（6）早期嚴重植物神經功能障礙（尿便失禁、尿儲留需要導尿、持續勃起障礙、癥狀性體位性低血壓）。

ThefollowingclinicalfeaturesinearlystagesofdiseaseshouldbeconsideredtodistinguishPDfromotherparkinsoniansyndromes:1)fallsatpresentationandearlyinthediseasecourse,2)poorresponsetolevodopa,3)symmetryatonset,4)rapidprogression(toHoehnandYahrstage3in3years),5)lackoftremor,and6)dysautonomia(urinaryurgency/incontinenceandfecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,persistenterectilefailure,orsymptomaticorthostatichypotension)(LevelB)共九十頁PD早期診斷(zhěnduàn)困難PD平均(píngjūn)發病年齡為62.4歲；MSA為55.9歲。PD癥狀出現到死亡平均時間為13.2年；MSA為6.8年ThemeanageofpatientsintheMSAgroupwas55.9yearscomparedwith62.4yearsinthePDgroup,andtherewasasignificantdifferenceinmeandiseasedurationpriortodeath.MSApatientssurvivedanaverageof6.8yearsaftersymptomonsetcomparedwith13.2yearsinpatientswithPD(P<.0005).共九十頁MSA與PD鑒別(jiànbié)下列四項特點有利于“MSA”的診斷：（1）早期嚴重的植物神經功能障礙；

(definedassymptomaticposturalhypotension,urinaryurgeincontinence,fecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,orpersistenterectilefailure),（2）早期對左旋多巴治療反應差（poorinitialresponsetolevodopa）（3）早期出現運動(yùndòng)癥狀波動（earlymotorfluctuations）（4）以肢體強直起病（initialrigidity）.Thepresenceofany2ofthesefeaturesprovidedasensitivityof87.1%andaspecificityof70.5%fordistinguishingMSAfromPD.共九十頁脊髓(jǐsuǐ)小腦共濟失調共九十頁ProgressinPD過去十年間，對于PD的臨床(línchuánɡ)前期及臨床(línchuánɡ)研究集中在三個方面：首先，個體化治療方法臨床試驗的評估，目的是獲取針對特定發病機制的疾病修飾作用藥物。但目前為止并沒有成功的報道，包括腺相關病毒血清型2（AAV）-神經生長因子、輔酶Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了陰性結果；新治療靶點及帕金森病動物模型，一些正在進行的臨床研究試圖揭示伊沙地平（Isradipine

）、咖啡因、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修飾作用。另外一些帕金森病臨床試驗和動物實驗在研究a-突觸核蛋白的主動及被動免疫的臨床作用。共九十頁ProgressinPD第二，是對帕金森病臨床癥候群的進一步認識，即對疾病過程中非運動癥狀(zhèngzhuàng)的精確闡述。研究表明，非運動癥狀并非帕金森病晚期的表現，如嗅覺障礙、情感障礙、胃腸功能改變可能出現在運動癥狀前數年。此外，非運動癥狀如認知功能的改變可能在剛剛發病或疾病早期即可出現，這些改變均與多巴胺及非多巴胺神經元的變性有關。這些早期的臨床表現為研究者尋找疾病早期的生物學標志及疾病的修飾治療提供了依據。共九十頁ProgressinPD第三，是對基底節功能的研究取得了很大的進步。關于基底節的功能，經典的描述分為直接及間接途徑，起源自紋狀體中型多棘投射神經元和不同的輸出結構，如內側蒼白球及外側蒼白球。兩個通路是完全分隔的，對于運動具有拮抗的作用，直接途徑促進運動，間接途徑抑制運動。許多研究證實了該模型(móxíng)并不能涵蓋運動中兩條通路的全部活動，因此新的模型(móxíng)產生變得非常重要。這種新型模型，能夠使紋狀體內的兩條途徑在結構和功能上互相交織。此外，推測所有的紋狀體中型多棘投射神經元均可影響突觸可塑性形成，而具有促進或抑制運動的作用。共九十頁BasalgangliadysfunctioninPD

共九十頁共九十頁帕金森病早期治療(zhìliáo)策略

PD最重要(zhòngyào)的治療原則是個體化。結合年齡、病程、認知、耐受性、依從性、經濟社會狀況，ETC。延緩疾病進展，早期應用神經保護劑。早期應用或聯合應用DR激動劑。延緩或小量應用多巴胺制劑，尤其是年輕患者。注意處理非運動癥狀。采取“滴定”的方法：即從小劑量開始，緩慢增加劑量，在可耐受副作用的劑量范圍內，達到一定的療效時以該劑量維持（不求全效）。策略性改善多巴胺制劑的癥狀波動、異動癥和療效衰減。(劑型、給藥方式、投藥頻次、應用脫羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑、DBS）共九十頁早期神經(shénjīng)保護治療

神經保護治療可定義為延緩或阻止神經元變性的一種干預。DATATOP研究發現，B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BI)Selegiline可改善PD的癥狀，延緩左旋多巴的應用，并具有神經保護作用。Rasagiline是一種新型的選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，對早、晚期PD病人癥狀的改善均有效。TEMPO試驗表明，Rasagiline具有神經保護作用。抗氧化、促蛋白(dànbái)及蛋白(dànbái)酶體降解與清除、α-synuclein折疊。天然抗氧化劑：肌酸、輔酶Q10、姜黃素（curcumin）、茶多酚（teapolyphenol）、胞二磷膽堿、神經節苷脂；米諾環素（抗炎）、咖啡因與尼古丁等。共九十頁PD潛在(qiánzài)的治療潛在的治療包括(bāokuò)：基因治療（AADC、GAD、GDNF、Neurturin）；干細胞移植；持續性多巴胺能刺激（CDS）；腦深部電刺激術(DBS)；重復經顱磁刺激（rTMS）；共九十頁持續性多巴胺能刺激(cìjī)CDS大量證據提示PD患者左旋多巴相關的運動并發癥與非生理的、不持續的或者脈沖樣紋狀體多巴胺受體的刺激有關；1998年Chase等提出通過作用時間長的多巴胺能藥物從理論上提供持續性多巴胺能刺激（CDS）可以預防和逆轉(nìzhuǎn)運動并發癥的概念和理論。共九十頁共九十頁丘腦(qiūnǎo)底核共九十頁共九十頁腦深部電刺激(cìjī)（DBS）腦深部電刺激(DBS)，又稱“腦起搏器”。已經取代蒼白球毀損術。特別是認識到丘腦底核(STN)對帕金森的控制要優于別的核團后，DBS更是顯示(xiǎnshì)出其優越性。DBS標志著PD的手術治療進入了神經調控新時代。1987年，法國醫生Benabid開始試驗使用腦深部電刺激術治療顫抖癥狀。腦深部刺激術是PD治療史上又一里程碑，在其出現之前，PD治療只能依靠藥物。腦深部刺激術可有效控制PD患者的震顫、僵直、運動遲緩等癥狀，還可減少PD藥物的服用劑量，解決了藥物治療過程中出現的癥狀波動反應、異動癥等問題,

大大提高了患者的生活質量。

共九十頁DBS靶核選擇共九十頁DBS

手術(shǒushù)適應證DBS手術適應證：①典型(diǎnxíng)的PD；曾對左旋多巴制劑有效；②經系統的藥物治療后，癥狀無法控制或出現運動障礙合并癥，調整藥物無改善；③沒有嚴重的認知、精神障礙及嚴重腦萎縮；④確診后經左旋多巴治療至少5年以上。DBS的并發癥：①定位不準或選擇病例不當，導致術后療效低于術前評估；②術后腦出血；③術后電極連接點處頭皮皮膚潰爛。“破壞性治療”。

共九十頁神經(shénjīng)調控治療嚴重震顫的神經調控治療DBS治療PD震顫的靶點是丘