合理應用抗菌藥物5抗菌藥物的合理應用

合理應用抗菌藥物5抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應用了1種或1種以上抗菌藥，而根據藥敏實驗而選擇的只占14％。合理應用抗菌藥物52003年度上海與國際藥品銷售比較抗菌藥物所占全部藥物份額上海：超過總量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。世界：以調脂藥、抗精神失常藥占多數頭孢菌素及抗菌復合物制劑僅占2％銷售額前10位藥物上海：有4種抗生素（多頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反應感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。合理應用抗菌藥物5細菌耐藥的現狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種

-內酰胺類抗生素廣泛應用于臨床真菌或機會菌特別是三代頭孢的廣泛應用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素的進一步開發VREMRSAAmpCESBLs合理應用抗菌藥物5PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜

-內酰胺酶)

AmpC酶(高產頭孢菌素酶)

金屬酶90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌

合理應用抗菌藥物5抗菌藥物合理應用的必然性感染性疾病面臨新局面：

新出現的感染；已經控制的感染“死灰復燃”；細菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優化抗生素治療合理應用抗菌藥物5優化抗生素治療策略目標

清除致病菌，恢復機體應有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應的發生減少和預防耐藥節約醫療費用合理應用抗菌藥物5抗菌藥物治療性應用的基本原則

強調抗菌藥物的應用指征盡早查明感染病原，根據病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強調綜合治療，提高機體抵抗力強調個體化給藥-優化抗生素治療策略一、強調抗菌藥物的應用指征次要指征：由部分真菌、結核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應用指癥：缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據以及病毒性感染者！！主要指征：細菌性感染合理應用抗菌藥物5二、盡早查明感染病原，根據病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物有條件的醫院，抗菌藥物品種的選用原則上應根據病原菌種類及藥敏結果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經驗治療，獲知細菌培養及藥敏結果后，對療效不佳的患者調整給藥方案。合理應用抗菌藥物5三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥藥效學：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強機體免疫能力藥動學：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種合理應用抗菌藥物5PK/PD——

指導合理用藥和防止耐藥的新理論方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動學藥效學合理應用抗菌藥物5

根據藥動學特點選擇抗菌藥（PK）⑴根據藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥

嚴重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。

合理應用抗菌藥物5⑵根據藥物的分布特點選藥

不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應選擇相應部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環內酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環

氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）合理應用抗菌藥物5⑶根據藥物的排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環內酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達血藥濃度的數倍以上。合理應用抗菌藥物5根據藥效學特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)

優點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性合理應用抗菌藥物5根據抗菌活性及效應持續時間可將抗菌藥分為三類：合理應用抗菌藥物5Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關系不密切。當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，達到最大的殺菌效應③特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)

⑵有較長的抗生素后效應④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時間也逐漸轉向一天一次。但因為藥物毒性與峰值濃度相關，應監測血藥濃度，保證其安全性合理應用抗菌藥物5Ⅱ類：“時間依賴型”抗生素①代表藥：大環內酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小。當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度.③特點：此類藥物無首次接觸效應，又有較強的PAE．④用藥方案：關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時間＋藥物的PAE時間)合理應用抗菌藥物5Ⅲ類：其它“時間依賴型”抗生素①代表藥：大部分β-內酰胺類、部分大環內酯類、林可霉素類等。②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小③特點：無首次接觸效應，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優化的療效和產生最低細菌耐藥性）合理應用抗菌藥物5四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂

根據病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數給藥途徑療程聯合用藥合理應用抗菌藥物5給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到部位的感染（如中樞神經系統感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度。合理應用抗菌藥物5給藥途徑輕癥感染應選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，病情好轉應及早轉為口服給藥。抗菌藥物的局部應用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應用抗菌藥物在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應或導致耐藥菌產生，因此局部應用只限于少數情況。合理應用抗菌藥物5給藥次數青霉素類、頭孢菌素類和其他β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。合理應用抗菌藥物5療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發。合理應用抗菌藥物5聯合應用聯合用藥的目的是發揮藥物的協同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續或減少抗藥性的產生，降低毒副作用。但不合理的聯合用藥，不僅不能達到上述目的，反而增加不良反應的發生率，所以聯合用藥必須有明確的指征。合理應用抗菌藥物5(1)聯合用藥的指征①病因不明的嚴重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細菌性心內膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴重的創傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細菌易產生耐藥者如治療結核病常用鏈霉素＋異煙肼。合理應用抗菌藥物5④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時

如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染

如：青霉素和鏈霉素聯合治療腸球菌感染。合理應用抗菌藥物5⑥為了防止二重感染

在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機會。⑦為了減少不良反應

如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應。合理應用抗菌藥物5(2)聯合用藥的注意事項①聯合用藥時應注意藥物之間的理化性質、藥效學，藥動學之間的配伍禁忌與相互作用②聯合用藥僅適用于少數情況，且一般二藥聯合即可，無需三藥或四藥聯合③聯合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合合理應用抗菌藥物5耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內過程防治作用與不良反應五、強調綜合治療提高機體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質和酸、堿平衡；改善微循環，補充血容量；治療原發病和局部病變等。合理應用抗菌藥物5六、強調個體化給藥特殊生理狀態

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態

肝功能不全腎功能不全

老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多合理應用抗菌藥物5老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態，心功能、水鹽平衡合理應用抗菌藥物5小兒的病理生理特點肝藥酶系統不成熟，血濃度偏高腎發育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結合松，游離藥物多合理應用抗菌藥物5小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應用毒性明顯的藥物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注合理應用抗菌藥物5孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒合理應用抗菌藥物5妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他

—內酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環內酯類（除酯化物）

最好不用任何藥物！妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用

妊娠全程避免應用權衡利弊謹慎應用

妊娠全程可應用合理應用抗菌藥物5

慢性肝炎或肝硬化的患者：

可用β-內酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環素等應慎用。肝功能不良時應用抗菌藥的原則

避免或慎用主要在肝內代謝、具有肝腸循環及肝有損害的藥物。

如：氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系統毒性↑→新生兒及早產兒禁用。合理應用抗菌藥物5腎功能減退時應用抗菌藥的原則盡量避免使用腎毒性藥物盡量選用經腎排泄為主、低毒的品種應按腎功能減退程度減量輕度腎功能損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10合理應用抗菌藥物5腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監測條件下應用 **除多西環素外合理應用抗菌藥物5用藥一段時間內預防１－２特定菌高危人群

霍亂、鼠疫、腦流、結核、風濕熱孕婦菌尿癥普通感冒、麻疹、病毒感染、昏迷、休克、穿刺…不宜常規預防用藥

■■■抗菌藥物預防性應用的基本原則

內、兒科預防性應用合理應用抗菌藥物5圍手術期抗菌藥的預防性應用需要預防應用抗菌藥的指征易感因素多：高齡、營養不良、糖尿病、吸煙免疫功能低下、肥胖等。清潔大手術、開顱術、心血管大手術等使用人工材料的手術術中污染不可避免術前已有污染合理應用抗菌藥物5心血管、頭、頸、胸腹壁、四肢手術：首選一代頭孢菌素消化道、呼吸道、女性生殖道：多用二代頭孢，少數用三代頭孢下消化道：應選用對G-桿菌和厭氧菌有效的抗菌藥，如哌拉西林、頭孢美他醇，但一般是選一種抗菌藥聯合甲硝唑或克林霉素。合理應用抗菌藥物5各類手術最易引起SSI的病原菌及預防用藥選擇

手術最可能的病原菌預防用藥選擇心臟手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢凝固酶陰性葡萄球菌拉定，頭孢呋辛神經外科手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定，凝固酶陰性葡萄球菌頭孢曲松、哌拉西林血管外科手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌乳房手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌頭頸外科手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌合理應用抗菌藥物5

手術最可能的病原菌預防用藥選擇經口咽部粘膜切金黃色葡萄球菌，鏈球菌頭孢唑啉（或頭孢拉定）口的大手術口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）+甲硝唑腹外疝外科金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌應用植入物或假金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定體的手術凝固酶陰性葡萄球菌頭孢呋辛矯形外科手術金黃色葡萄球菌頭孢拉定或頭孢唑啉（包括用螺釘，凝固酶陰性葡萄球菌頭孢呋辛鋼板、金屬關節革蘭陰性桿菌置換）胸外科手術金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定，頭孢（食管，肺）凝固酶陰性葡萄球菌呋辛；頭孢曲松肺炎鏈球菌，革蘭陰性桿菌合理應用抗菌藥物5用藥時機極為關鍵，其重要性超過藥物選擇趕在污染發生之前，“嚴陣以待”過早給藥無益，屬無