...wd......wd......wd...XXXCEA單鏈抗體藥物工程商業方案書成都XXX生物分子技術有限責任公司二0一五年三月目錄第一章執行摘要41.1公司簡介41.2工程簡介41.3市場容量41.4融資方案41.5經濟效益4第二章市場分析42.1生物制藥行業分析42.1.1行業現狀42.1.2行業開展趨勢42.1.3行業分析結論42.2結直腸癌市場分析42.2.1目標市場定位42.2.2目標市場容量分析42.2.3市場競爭分析42.2.4市場分析結論4第三章產品介紹43.1產品名稱43.2產品功能43.3原理43.4產品特點與優勢43.5生產工藝43.6生產主要設備4第四章商業模式44.1運營模式44.1.1產業鏈分析44.1.2運營模式44.1.3盈利模式4第五章戰略規劃45.1競爭策略45.2戰略目標45.3實施方案4第六章管理團隊4第七章融資方案47.1資金使用方案47.2融資方案47.3退出機制4第八章財務預測48.1財務假設錯誤！未定義書簽。8.2財務預測錯誤！未定義書簽。8.2.1收入預測錯誤！未定義書簽。8.2.2成本預測錯誤！未定義書簽。8.2.3利潤預測錯誤！未定義書簽。8.2.4現金流量預測錯誤！未定義書簽。8.3財務分析錯誤！未定義書簽。第九章風險分析49.1藥品質量風險錯誤！未定義書簽。9.2核心技術泄露風險錯誤！未定義書簽。9.3執行力風險錯誤！未定義書簽。9.3.1風險描述錯誤！未定義書簽。9.3.2躲避措施錯誤！未定義書簽。第一章執行摘要1.1公司簡介1.2工程簡介1.3市場容量1.4融資方案1.5經濟效益第二章市場分析2.1生物制藥行業分析2.1.1行業現狀1.行業總體業績目前，生物醫藥產品廣泛應用于慢性疾病和傳染疾病。隨著群體心理壓力的加大、生活環境污染的加重及人口老齡化加速，近年來心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病等慢性疾病發病率大幅上升，產品市場需求廣闊，產品銷售收入保持較快增長。根據國家統計局統計，2011年生物制藥行業實現工業總產值1781.33億元，實現銷售收入1775.43億元，同比增長17.15%;實現利潤總額230.13億元，同比增長11.34%。2011年~2014年生物醫藥行業總銷售收入入以以下列圖所示：圖2-12011-2014年中國生物制藥行業銷售收入2.行業規模根據國家統計局統計，2008年生物制藥行業規模以上企業數量僅有661家，至2013年生物制藥行業規模以上企業數量有753家。行業企業保持著平穩的持續增長。3.競爭格局國內的生物制藥企業總數約700余家，但真正涉及到生物制藥尖端領域的企業只有97家，已經取得生產生物基因工程藥物試產或生產批文的制藥企業僅為52家。總銷售額超過1億元的不超過15家，過千萬元的也只有30多家。企業市場份額升華集團1.74%誠志股份1.06%健特生物0.67%新亞藥業0.66%山松生物0.62%其他95.25%行業競爭處于小、散的情況，行業巨頭尚未出現。排名前30位的企業銷售收入均不超過5億，差距不大，所占市場份額均不高。4.生命周期從上節數據可以看出，行業整體產值增長速度較快、企業數量也呈平穩增長，市場還未形成寡頭出現，行業還處于初創期向成長期過渡階段，行業開展潛力巨大。2.1.2行業開展趨勢1.產業開展趨勢1〕生物制藥產業呈現集群式開展。產業集群開展具有明顯的開展優勢，能夠極大地促進產業的快速開展。生物制藥產業作為高科技產業，不僅需要在根基設施、上下游配套產業等方面的支持，還需要同教育培訓、專業服務、技術轉移中心等相關服務組合在一起，方能發揮高效作用優勢。當前，我國在生物技術產業迅猛開展的浪潮推動下，經過多年的開展和市場競爭，加上政府不失時機地加以引導，我國生物技術、人才、資金密集的區域，已逐步形成了生物醫藥產業聚集區，由此形成了對比完善的生物醫藥產業鏈和產業集群。這些產業集群對于促進生物制藥產業的開展具有重要的作用，使得生物制藥整體產業鏈得到優化，在生產效率方面得到大幅提升。我國生物制藥產業以后仍會朝著這一方面快速開展，政府也將會加大投資力度、重點建設產業集群區，在根基設施、配套服務業、研究開發、服務創新、教育培訓和風險投資等方面進展開展和創新，為生物制藥產業集群開展提供良好的開展環境。2〕生物醫藥技術向產業化推進。將生物醫藥技術從科研轉向產業化生產是科研的重要目的，只有將技術轉化為生產力，才能使得社會生活水平得到提升。我國生物醫藥技術當前很大一局部還停留在科研方面，并沒有有效地轉換為生產力，這不僅浪費了很多的資源，也使得我國的生產實踐跟不上研發，造成了生產的滯后狀況。生物醫藥技術向產業化推進要求企業通過委托外包策略，建設技術同盟，形成優勢互補，使得自身能夠專注于自身專長方面，從而能夠降低生產成本、提高競爭優勢。我國生物制藥公司在未來開展過程中，勢必會朝這一趨勢開展，通過外包方式進展新藥開發，將技術較強的研發內容分包給具備研究實力的小型公司來完成，充分發揮小公司在某些領域的技術優勢，共同開發新藥，大大提高新藥開發效率，使新藥研發周期縮短，實現技術與資金互補。3〕從模仿到創新直到目前，中國制藥行業的歷史模仿多于創新。根據位于倫敦的Scrip情報研究公司的報告，在中國，生物技術產品的銷售額約40％來自仿制藥。中國的市場一直在以超過25％的速度增長，但生物技術藥物的銷售總額僅為每年15億美元。該情報公司分析在中國2007年到2011年間，外國公司涉足的62個交易中，大多數是產品許可，合資企業或戰略聯盟。國際大型制藥公司也在中國成立合資企業，其中包括默克，在2011年與南京先聲藥業形成了合作伙伴關系，來開發治療心血管疾病和代謝性疾病的藥物。輝瑞公司成立了一個合資企業，與吉林Guoyuan動物保健品公司在輝南研制動物疫苗。瑞士制藥巨頭羅氏已進入中國超過十年。2004年其建設了一個研發中心，目前主要致力于新的病毒學療法。2005年在上海建設生產基地，并于2011年開場出口中國版本的抗癌藥物希羅到達美國和歐洲。該公司把羅氏中國作為其全球供給鏈中的"關鍵環節"。2.行業整體績效開展趨勢前瞻產業研究院發布的《中國生物制藥行業市場需求預測與投資戰略規劃分析報告》指出，中國2015年生物制藥行業總體銷售收入將到達4122.4億元，行業整體利潤率同比增長11.34%。3.行業規模開展趨勢行業處于初創期與成長期的過渡階段，行業整體績效的持續攀升，行業利潤率持續穩定提升，必將吸引更多企業參加生物制藥行業，行業企業數量將呈幾何式增長，行業規模也將快速膨脹。2.1.3行業分析結論我國生物制藥行業尚處于初創期與成長期的過渡階段，具有極高的市場增長潛力，行業規模正在快速增長，具有極高的進入價值。2.2結直腸癌市場分析2.2.1目標市場定位結直腸癌晚期患者。2.2.2目標市場容量分析結直腸癌是世界上最常見的消化道惡性腫瘤。其發病和死亡率一直持續上升，死亡率居第5位，僅次于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌。在我國，結直腸癌已經成為僅次于肺癌和胃癌的三大癌癥之一，上海、北京等大城市的結直腸癌發病率增速已遠超西方興旺國家。預測中國結直腸癌的發病和死亡率將在今后15年保持較高趨勢。研究說明，中國結直腸癌藥物的市場從2007年的1.18億美元增長到了2011年的2.61億美元，2012年到達2.9億美元，預測到2016年將會增長到4.04億美元。〔預測〔預測〕2.2.3市場競爭分析目前，在全球已上市抗體藥物中，有5個可用于結直腸癌治療，它們分別是單抗17-1A〔Panorex〕、貝伐單抗〔Avastin〕、西妥昔單抗〔Erbitux〕、帕尼單抗(Vectibix)和阿柏西普〔Zaltrap〕。這些抗體分別針對不同靶標。17-1A是最早在德國上市的鼠源單抗，由于自身免疫排斥反響使得應用受到極大限制。貝伐單抗通過特異性阻斷血管內皮生長因子(VEGF)，抑制血管生成。但貝伐單抗有甚強副反響，且藥物生產成本甚高。2012年美國食品藥物管理局〔FDA〕新批準阿柏西普〔Zaltrap〕，為貝伐單抗的第二代藥物，較第一代產品有更廣泛的應用。但該藥具有致命性的出血風險，還可能導致消化道穿孔，影響傷口愈合。目前中國國家食品藥品監視管理局〔SFDA〕尚未批準該藥在國內上市。西妥昔單抗作用于表皮生長因子受體〔EGFR〕，抑制腫瘤血管的新生以及腫瘤的侵襲和轉移。西妥昔單抗限制于KRAS基因野生型的結直腸癌，且需與化療藥物聯合使用。帕尼單抗也是用于EGFR受體的單抗。目前SFDA亦尚未批準其在國內上市。處于臨床研究階段的可用于結直腸癌的抗體藥物還有:〔1〕Dalotuzumab〔靶標：IGF-1R〕、〔2〕Ramucirumab〔靶標：VEGFR2〕。癌胚抗原〔CEA〕最初發現于結腸癌和胎兒腸組織中，研究證明其是結直腸癌的直接“靶標〞。同時CEA被國際學術界確認為一種與多種腫瘤相關的抗原，其抗體還可廣泛應用于除結直腸癌外的其它多種癌癥的治療。近幾年來，隨著抗體工程迅速開展，與全抗體〔單抗〕相比，新型的小分子抗體優勢越來越明顯，正成為未來抗體藥物的開展方向。因此小分子的CEA抗體正成為治療、早期診斷結直腸癌的“熱點藥物〞。表2-1已進入臨床研究階段的CEA抗體藥物名稱抗體性質同位素適應癥研究階段88BV59(HumaSPECT,INTRACEL,Corp,Rockville,MD)mAb99mTc復發、轉移或隱匿性結直腸癌診斷phaseIIIclinicaltrialcT84.66嵌合抗體123I結腸癌體內顯影臨床Ⅰ期CIGB-M3scFv131I結直腸癌治療臨床Ⅰ期cT84.66嵌合抗體90Y結直腸癌臨床Ⅰ期A5B7鼠mAb131I晚期胃癌臨床Ⅰ期KAb201mAb131I胰腺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期F6F(ab')2131I肝轉移結直腸癌臨床Ⅱ期CEA-toxinADCNo表達CEA的癌癥臨床前CEA/CD3Biospecificno肝轉移結直腸癌和表達CEA的癌癥臨床Ⅱ期CEA預標記肽雙特異性抗體68Ga肺癌、骨髓體內診斷法國臨床期CEAscFv18F結直腸癌體內診斷臨床前目前經國家藥監局批準在國內上市的結直腸癌抗體靶向治療藥物有兩種：安維汀〔羅氏制藥〕和愛必妥〔默克公司〕。羅氏集團在制藥和診斷領域是世界領先的以研發為根基，以創新驅動的安康事業公司之一。抗腫瘤領域的全球領先者，擁有5種已被證實能顯著延長患者存在期抗腫瘤藥物的公司。默克公司致力于發現、開發、生產和銷售創新的小分子和生物制藥產品。2014年安維汀和愛必妥全球銷售額分別為69.57億美元和18.7億美元。安維汀于2010年進入中國，2013年該品在國內年銷售額已經突破2.65億元，年增長超過30%，愛必妥2006年進入中國，2013年國內銷售額達2.2億。2.2.4市場分析結論我國結直腸癌生物醫藥市場正在快速增長，平均保持了11.5%的市場增長率，預計2016年可達4億美元，以此推算至公司產品上市〔約2017年〕市場規模可達約30億元人民幣。產品較目前同類產品具有更好的治療效果，應能獲得更多的市場份額。因此，產品具有良好的市場開展空間。第三章產品介紹3.1產品名稱同位素標記CEA單鏈抗體〔96scFv〕結直腸癌治療藥物。3.2產品功能將CEA單鏈抗體與放射性同位素131I偶聯可開發成治療結直腸癌、體內早期診斷及“腫瘤顯影定位〞的一類新藥。英國倫敦的CIGB-M3〔親和力10-9M〕和RoyalFreeHospitalMedicalSchool’sMFE-23-his〔親和力10-10M〕均屬于此類藥物。此外，美國CEA人源化同位素偶聯抗體〔親和力10-9M〕亦屬此類新藥，并已進入了臨床二期。我公司的第一代抗體藥物采用與同位素偶聯的形式。由于96ScFv抗體親和力高〔10-11M〕，是上述同類抗體的10至100倍，預估131I-96ScFv藥物療效更佳，用藥量少，人體免疫反響低，毒性小，大大降低了藥物的開發成本，提升了產品的市場價值。通過與北京大學的合作，我公司成功研究了同位素131I與96ScFv抗體偶聯的工藝及產品質量，確定了抗體最正確偶聯條件及同位素保護劑選擇。同位素標記后的96ScFv樣品質量合格。同時，我們在小鼠體內初步評價了該標記抗體的藥效、藥代和靶向性。結直腸癌腫瘤動物模型實驗證明：注射標記抗體后，裸鼠模型腫瘤部位清晰可見〔圖3-1〕，小鼠無副反響，說明了131I-96ScFv抗體產品特異結合腫瘤。這一研究為開發96ScFv體內早期診斷，“腫瘤顯影定位〞及直腸癌治療藥物奠定了扎實的根基，提供了強有力的科學依據。131I-96ScFv的成功開發有望成為世界上同類產品中最有效、最具市場價值的的抗體藥物！圖3-1直腸癌動物模型注射標記抗體后，腫瘤部位清晰可見3.3原理3.4產品特點與優勢與上市的大分子全抗藥物相比，96ScFv在癌癥靶向治療中具有如下優勢：治療效果好由于單鏈抗體分子量小，易穿過血管屏障，顯著提高抗體結合腫瘤能力，且小分子更容易進入實體腫瘤內部，提高藥物療效。人體免疫原性低小分子抗體在體內半衰期短，全身去除快。加之無全抗的Fc段，人體免疫反響低，毒性小，耐藥性降低。生產成本低96ScFv采用大腸桿菌體系生產，成本遠低于真核細胞的全抗生產。可塑性強，容易修飾可進展修飾，增強功能。除了上述96ScFv在靶向治療中的四點優勢外，96scFv還具有以下獨特的優勢：“超高〞親和力96ScFv單鏈抗體親和力〔10-11M〕是目前世界上其它同類抗體的10-100倍以上〔目前臨床上同類抗體親和力是10-9M至10-10M〕。超高的親和力將更有效結合腫瘤，極大程度地增強藥效！高特異性96ScFv特異識別CEA抗原，高度選擇性結合腫瘤，與機體正常細胞無結合，因而產品毒性極低！高穩定性96ScFv的高穩定性防止了許多抗體生產及儲存中遇到的關鍵難題，極大降低了最終產品生產和流通成本。廣闊的產品開發前景作為CEA腫瘤細胞的“超級靶向彈頭〞，96ScFv單鏈抗體可與多種放射性同位素、毒素、前體藥物轉化酶、細胞因子等效應分子偶聯，形成有效的雙功能分子，進而開發成多種功能的產品。由于CEA在多種腫瘤細胞中都有特異表達，除結直腸癌適應癥外，96ScFv單鏈抗體還可用于其他腫瘤適應癥，提高產品的市場價值。在第一代產品開發成功后，還可繼續研發系列產品。1〕96ScFv-化療藥物偶聯物(AntibodyDrugConjugates，ADC)。以自主研發的原創性96ScFv為載體，以藥效確切