《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》解讀PAGEPAGE2起草背景主要內容應用案例與其他考慮起草背景起草背景PAGEPAGE3開展兒科人群臨床試驗存在的困難:（如安慰劑的使用）實際操作困難（如療效評估、研究中需要為患兒提供特殊保護）生長/發育顯著差異（亞組與分層）基于上述原因，難以通過大規模確證性臨床試驗獲得患兒的研究數據以支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。數據外推的意義:有利于兒科人群的痛苦最小化。效的最有效途徑之一。核心思想：減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗PAGEPAGE5起草背景主要內容應用案例與其他考慮發布信息發布信息《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》（2017年5月18日）2016國內外相關資料。2016國內外相關資料。10月完成初稿掛中心網站征求意見9月組織國內兒科臨床專家召開座談會2017年5月正式發布主要內容主要內容7僅有中國成人數據7僅有中國成人數據有中國成人數據+國內外兒科人群參考文獻基本原則和要求已有中國成人數據+國外已獲批兒科人群適應癥減低不確定性及風險建模模擬實施外推分析流程設計外推計劃概念目錄建立外推假設概述概述：用范圍。概念：臨床試驗所使用的數據外推的主要原理。流程：素的功能，外推的流程，三種外推模式。建模模擬：3種情況的數據外推基本原則和要求。主要內容主要內容PAGEPAGE10概述起草背景通常情況下，數據外推全性。本指導原則產品的外推不在本指導原則中體現。概念《指導原則》對數據外推的定義：知人群（目標人群）從而減少在未知人群中開展不必要的研究。結論，擴展到究。1a1b1a1b1c建立外推假設 設計外推計劃 實施外推分析1d減低不確定性及風險數據外推包括外推假設、外推計劃、外推分析，以及減低不確定性及風險等幾個主要要素，外推假設、外推計劃和外推分析是一個序貫且循環往復的過程。這個過程貫穿兒科人群藥物開發的整個生命周期，包括上市前和上市后階段。外推流程主要內容外推流程主要內容建立外推假設1a 建立外推假設

1c設計外推計劃

1d實施外推分析

減低不確定性及風險評估“相似性”考慮點包括疾病相似性評估“相似性”考慮點包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現、病程特征等）、人體內藥物代謝及作用的相似性（藥代動力學、藥效學、藥理作用機制等）、藥物暴露量和藥物效應關系、臨床有效性和安全性評價指標相似性及標準一致性等。整合已知數據評價已知人群與目標人群的相似性和差異點，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設，獲得預測指標?！耙阎獢祿钡膩碓窗w外試驗、動物實驗、臨床試驗、流行病學研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻等。預測人群間的相似度越高和預測準確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數據的必要性越低。相反，預測人群間的相似度越低或難以預測，或者，預測準確度的影響因素越多或影響因素較難明確時，外推的可能性越小，所需額外研究數據的必要性越高。11外推流程主要內容外推流程主要內容PAGEPAGE121a1b1a1b1c建立外推假設 設計外推計劃 實施外推分析1d減低不確定性及風險根據外推假設中已知數據在已知人群與目標人群的相似程度，外推模式分為三種：完全外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設完全外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設（測）具有高度準確性。部分外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有一定相似性，和/或，假設（測）具有一定不確定性。不進行外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間不具有相似性，和/或，假設（預測）具有高度不準確性。1a1b1a1b1c建立外推假設 設計外推計劃 實施外推分析1d減低不確定性及風險確證/驗證已知人群和目標人群相似性驗證外推假設獲得的有限數據1a1b1a1b1c建立外推假設 設計外推計劃 實施外推分析1d減低不確定性及風險策略提出減低不確定性和風險的策略明確不確定性和風險充分評價數據外推的可靠性主要內容主要內容主要內容主要內容響并予以分析。PAGE響并予以分析。PAGE15建模模擬建模模擬建模模擬建模流程目標產出和主要內容主要內容PAGEPAGE17基本原則和要求（數據），①已有中國成人數據且國外已獲批兒科人群適應癥的數據使用②有中國成人數據且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數據使用③僅有中國成人數據的外推*國內兒童：？國外兒童：已獲批數據不充分不完全外推國外成人：有數據/數據充分：完全外推國內兒童：？國外兒童：已獲批數據不充分不完全外推國外成人：有數據/數據充分：完全外推首先評價國內外的疾病流行病學、病因、發病機理和疾疾病差異

患者差異國內成人：已獲批較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。數據外推在此基礎上，評價國內成人：已獲批較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。數據外推主要內容主要內容若納入的研究間存在異質性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。PAGE若納入的研究間存在異質性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。PAGE18②有中國成人數據且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數據使用國內兒童：有數據？國內成人：國內兒童：有數據？國內成人：已獲批國外兒童：未獲批有數據國外成人：有數據/將現有研究證據作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據。系統評價分為定量和兩類：定量的系統評價即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數據；主要內容主要內容PAGEPAGE19國外成人：√/×國外兒童：×國內成人：國外成人：√/×國外兒童：×國內成人：有數據國內兒童：×驗數據的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗的開展。科人群安全性數據的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗。主要內容主要內容從以下兩方面進行決策（或推斷）：疾病差異：目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似；患者差異：藥物的體內暴露效應關系在成人和兒科人群間是否相似。(1)目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似(2)藥物的體內暴露效應關系在成人和兒科人群間是否相似相似相似可選擇合適的兒科人群開展試驗，通過藥物體內暴露（PK數據）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，在必要的情況下，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數據，同時，驗證擬定劑量的合理性。特殊：藥物僅通過局部暴露發揮藥效作用且有充分的證據支持擬用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗。相似不相似/難以確定可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內暴露效應關系，并與成人的體內暴露效應關系進行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗；如果比較結果提示不具備外推成人療效數據的條件，那么，需開展全面系統的兒科人群藥物臨床試驗。不相似/難以確定不相似/難以確定不具備外推成人療效數據的條件，那么，需開展全面系統的兒科人群藥物臨床試驗。20主要內容主要內容PAGEPAGE21國內兒童：？國外兒童：有數據國外成人：×國內兒童：？國外兒童：有數據國外成人：×數據充分：完全外推國內成人：×數據不充分不完全外推國內成人：×數據不充分不完全外推首先評價國內外的疾病流行病學、病因、發病機理和疾疾病差異

患者差異較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。數據外推在此基礎上，評價國內外患者試驗數據中，重點針對種族差異較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。數據外推PAGEPAGE22起草背景主要內容應用案例與其他考慮應用案例應用案例國外12-17歲：已獲批（有PK驗證據）國外成人：國外12-17歲：已獲批（有PK驗證據）國外成人：已獲批成人和12至。中國已批準用于國內成人：已獲批（PK、臨床試驗與國外一致）國內12-17歲：國內成人：已獲批（PK、臨床試驗與國外一致）國內12-17歲：√評價思路：精神分裂癥國內外的一致性；在國外成人、國內成人完成的PK試驗結果一致，在國外成人、國內成人分別完成了臨床試驗，安全有效性一致；同意同意國12-17歲少適癥劑量與國外一致。 23國外完成了12-17歲青少年PK試驗，與成人暴露量相當;國外完成了12-17歲青少年臨床試驗，安全有效。應用案例應用案例案例2B藥顆粒劑：2歲及以上人群；7申報3效性研究，評價思路：外推獲得2-7歲兒童適應癥國內外的一致性；PK同意批準用于同意批準用于量與日本一致。日本完成了顆粒劑2-7歲兒童安全有效性試驗，日本顆粒劑vs片劑生物等效性。

片劑國外7歲以上：已獲批片劑國內7已獲批（PK、臨床試驗與國外一致）

顆粒劑國外2-7歲：已獲批（有安全有效性試驗證據）顆粒劑國內2-7歲：√24應用案例應用案例案例3藥顆粒劑：適應癥：化痰。2-3次）、顆粒劑用于兒童（175mg一日2-3次）和成人（350mg一日2-3次）；膠囊國內成人：已獲批劑量低于國外!國內：國產膠囊于人一日2次)，于洲膠囊國內成人：已獲批劑量低于國外!申報3申請用于中國成人和兒童，用量按歐洲劑量。評價思路：種族差異：

已獲批

顆粒劑國外兒童：已獲批（有安全有效性試驗證據）顆粒劑國內兒童：？在歐洲完成了臨床試驗，支持成人600-900mg/日、700-1050mg/日安全有效性；在中國成人現有數據支持600mg安全有效性，無高于600mg/日劑量證據；由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風險評估的證據，由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風險評估的證據，“中國成人數據”評價種族差異證據不充分，不支持外推。建議先開展成人患者驗證性臨床試驗，為中國成人患者應用本品的合理劑量提供依據。 25歐洲完成了顆粒劑兒童安全有效性試驗，歐洲顆粒劑vs膠囊生物等效性。其他考慮其他考慮PAGEPAGE26“成人人群”、“兒科人群”是相對的概念例：18歲以上vs12-17歲，7歲以上vs2-6歲……申報資料準備建議：5.1CDE綜述部分：①擬申報藥物在中國增加兒科人群適應癥的臨床需求；②擬申報藥物在成人（已知人群）的適應癥、用法用量，在兒科人群（目標人群）的適應癥、年齡組、用法用量等方面的國內、國外（ICH國家）獲批的異同點（可文字陳述及列表整理）。數據資料部分:①成人數據：擬申報藥物在中國和ICH國家詳細的成人適應癥藥物臨床試驗數據（包括但不限于適應癥、試驗病例數、劑型、劑量、療程、有效性數據、安全性數據）及藥物代謝動力學（PK）研究數據（包括但不限于主要PK參數對比數據等）；②兒科人群數據：擬申報藥物在中國、ICH國家與其他亞洲國家地區詳細的兒科人群適應癥藥物臨床試驗數據（包括但不限于適應癥、年齡組、試驗病例數、劑型、劑量、療程、有效性數據、安全性數據）及PK研究數據（包括但不限于主要PK參數對比數據等）。分析部分：①參照指導原則中的5.1項內容:分析擬申報藥物在國內外疾病流行病學、病因、發病機理和疾病進展預后等方面是否存在差異，在國內外成人患者中臨床藥理學（PK、藥效學）和治療學（醫療實踐、安全性/有效性數據）是否有種族差異；②對擬