背景介紹酪氨酸酶（Tyrosinase，EC.1.14.18.1）又稱多酚氧化酶、兒茶酚氧化酶，是一種廣泛存在于微生物、動植物以及人體中的含銅金屬氧化酶[1]，是調節黑色素生物合成的關鍵限速酶[2]。酪氨酸酶可先將L-酪氨酸羥基化為左旋多巴（L-DOPA），再氧化L-DOPA為多巴醌，最終導致黑色素生物合成[3]。對于人類而言，黑色素能保護皮膚免受紫外線輻射[5]，然而過量的黑色素會導致黃褐斑、雀斑、炎癥后黑皮病、色素性痤瘡疤痕等異常色素沉著性疾病，甚至形成惡性黑色素瘤[6]。除此以外，酪氨酸酶催化的黑色素生物合成，還影響昆蟲的蛻皮和傷口愈合，以及果蔬的酶促褐變等過程[7]。因此，酪氨酸酶抑制劑可以通過降低酪氨酸酶的催化效率，抑制黑色素的生物合成，在醫療美容、食品保鮮劑、新型殺蟲劑等領域均具有十分廣闊的應用前景。文章亮點1.根據曲酸骨架結構修飾和改造的位置進行分類，介紹近年來文獻報道具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物。2.為后續研發低毒、高效的新型曲酸類酪氨酸酶抑制劑提供參考。內容簡介1

曲酸類酪氨酸酶抑制劑研究1.1

曲酸吡喃酮1位氧的結構改造Li等[14]合成了一類羥吡啶酮-L-苯丙氨酸綴合物5（見圖1），并使用蘑菇酪氨酸酶抑制試驗評估了它們對酪氨酸酶的抑制活性。圖1

化合物5、8、11、13的合成路線1.2

曲酸吡喃酮環上側鏈羥基結構改造1.2.1

含硫代雜環曲酸衍生物陳艷梅等[19]以肉桂醛和3-氨基-4-肼基-5-巰基-1,2,4-三氮唑為原料，將生成的中間產物席夫堿與曲酸拼合得到了一種新型的曲酸衍生物22（見圖2），并研究了化合物22對酪氨酸酶的抑制作用以及對黑色素形成的抑制作用機制。圖2

化合物22的合成路線1.2.2

含氨基酸的曲酸衍生物采用固相平行合成方法制備了一系列曲酸-三肽衍生物46（如圖3所示），并測定了其對酪氨酸酶的抑制活性。圖3

化合物46的合成路線1.2.3

曲酸側鏈羥基酯化衍生物Rho等[30]以氯曲酰與3,4-亞甲基二氧肉桂酸鉀為原料縮合合成得到了一個新的曲酸類似物58（如圖4所示），并評估了該類似物的酪氨酸酶抑制活性和抗氧化活性。圖4

化合物58

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60的合成路線1.2.4

雙分子曲酸衍生物曲酸的羥基吡喃酮部分是其發揮生物活性的關鍵結構，通過保留曲酸的活性官能團部分，對其進行大量結構修飾，大多數衍生物都或多或少的增強了曲酸的活性。例如，Yoon等[34]以吡喃基丙烯酸和二甲苯磺酸為偶聯劑，制備了4種吡喃基丙烯酸-丙烯酸二聚體65，如圖5所示，評價了其作為黑色素合成的有效抑制劑。圖5

化合物65的合成路線1.2.5

曲酸側鏈連接其它類衍生物通過拼合兩種酪氨酸酶抑制劑設計了一種新的化合物79（如圖6所示），并對其抑制酪氨酸酶和黑色素生成的能力進行了評價。圖6

化合物79的合成路線1.3

曲酸吡喃酮環上5位羥基結構改造為了研究不同取代基對曲酸活性的影響，也有大量文獻報道了對曲酸吡喃酮環上酚羥基的結構修飾，如化合物91[24]、化合物92[31]、化合物93[32]、化合物94[33]、化合物95[38]，如圖7所示。圖7

化合物91

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95的結構1.4

曲酸吡喃酮環上3、6-H結構改造采用曲酸、氯曲酸、異麥芽醇和取代芐基哌嗪衍生物在福爾馬林存在下進行一鍋法曼尼希反應得到化合物97

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99。隨后，化合物98在堿性介質中通過親核取代得到嗎啉、哌啶和吡咯烷衍生物100

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102（如圖8所示）。圖8

化合物97和99~102的合成路線2

結論與展望在大量具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物的報道中，研究者們對曲酸吡喃酮上側鏈