HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

HIPEC體腔熱灌注化療體腔熱灌注化療第1頁研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4體腔熱灌注化療第2頁研究背景1疾病5年腹腔轉移率5年生存率胃癌90％<10％結直腸癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常見腫瘤腹腔種植轉移發生率體腔熱灌注化療第3頁研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水早、多、重、差！體腔熱灌注化療第4頁研究背景1侵犯漿膜+手術創傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術中出血腹腔內游離癌栓纖維包裹炎癥細胞滲透生長因子激發腫瘤種植胃癌種植機制體腔熱灌注化療第5頁研究背景1

種子-土壤學說癌細胞脫落

形成適合癌細胞種植

“土壤環境”血凝塊血液殘留物種子創面愈合術后機體免疫力降低腹膜損傷間皮組織裸露纖維素從容生長因子炎性細胞體腔熱灌注化療第6頁研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4體腔熱灌注化療第7頁理論基礎2手術放療化療生物治療熱療腫瘤五大治療體腔熱灌注化療第8頁處理方案：HIPEC

HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

概念：將含化療藥品液體連續、恒溫充盈到體腔并維持一定

時間。（即：恒溫浸泡腹腔）目標：預防和治療腹腔種植轉移細胞減滅術CRSCytoreductiveSurgery理論基礎2體腔熱灌注化療第9頁理論基礎2體腔熱灌注化療第10頁理論基礎2

細胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和

M期腫瘤細胞組織水平：

干擾糖無氧酵解，造成酸性環境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞缺氧/酸中毒/營養障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層癌細胞

分子水平：

癌細胞膜上蛋白質變性使得多分子復合物如受體、轉導或轉錄酶等功效失調干擾蛋白質合成上調E-Cad、gamma-cat表示,下調beta-cat表示下調P53、Bcl-2表示；上調Bax表示HIPEC機理-1體腔熱灌注化療第11頁理論基礎2HIPEC機理-2腹腔內抗癌藥品濃度數倍甚至上百倍于體循環濃度，可直接殺滅癌細胞和微小病灶，并降低或防止毒副作用。

溫熱可提升腫瘤細胞對一些化療藥敏感性，由此產生效果不是單純累加作用而是倍增關系。在43℃條件下腫瘤細胞對MMC攝取量可增加至78%，藥品細胞毒作用從30%提升到50%左右。體腔熱灌注化療第12頁理論基礎2

在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進行HIPEC，癌細胞凋亡率顯著高于單純熱療與單純化療之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：協同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，，62(4)：208-212．（1+1>2）熱化療增敏-1體腔熱灌注化療第13頁理論基礎2熱化療增敏-2熱量和藥品以高濃度均勻分布在整個腹腔內，提升化療藥品穿透力，進入腫瘤深部；對順鉑藥代動力學研究表明：腹腔平均藥品濃度是血漿中73倍，約在給藥后1～1.5h到達血漿最大藥品濃度，腹腔液體排出后仍有65％順鉑留在體內。熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以800～1200mg/m2進行HIPEC時，灌流液中藥品峰濃度是血漿峰濃度8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.;22(2)：1329-1336．體腔熱灌注化療第14頁理論基礎2腹膜-血漿屏障

腹膜-血漿屏障能夠調整化療藥品在腹腔及血漿中百分比，延緩抗癌藥品去除，減輕化療毒性。摘自：浙江中醫藥大學從屬第一醫院程向東教授PPT體腔熱灌注化療第15頁理論基礎2游離癌細胞SchwarzREAnnSurgOncol.;9(4):394-40051.2%15.7%腹腔游離癌細胞:

(+)(-)進展期胃癌T3游離癌細胞率達80%5年生存率體腔熱灌注化療第16頁廣州保瑞醫療技術有限企業理論基礎2有效去除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術后生存率比較：對照組HIPEC組5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等匯報234例FCC(-)/(+)AGC對照組HIPEC組5年生存率:47.4%52.6%KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.體腔熱灌注化療第17頁理論基礎2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶（預防）應盡可能切除受累腹膜，減小腫瘤負荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.體腔熱灌注化療第18頁理論基礎2降低73%胃癌肝轉移（OR=0.27,P<0.01）徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療系統綜述和meta分析體腔熱灌注化療第19頁熱灌注化療效果-1理論基礎2肝膽系腫瘤腹腔轉移

四次熱灌注后直腸癌術后四年肺轉移

胸腔熱灌注一次4天后體腔熱灌注化療第20頁熱灌注化療效果-2理論基礎2胃癌腹膜轉移行CRS+HIPEC療效腹膜轉移癌四次治療一周后體腔熱灌注化療第21頁理論基礎245℃-90’嚴重熱損傷HIPEC安全性動物試驗

崔書中等.中國比較醫學雜志.;19（10）:27-31

45℃-90’嚴重熱損傷

43℃-90’無粘連44℃-90’輕度粘連體腔熱灌注化療第22頁理論基礎2HIPEC安全性

結果：治療結束時腋窩、鼓膜、直腸溫度平均分別上升了0.9℃、0.7℃和0.9℃。治療過程中各時點血壓、心率、呼吸、血氧飽和度等均在正常范圍內，對各主要生命體征無顯著影響，臨床應用安全可靠體腔熱灌注化療第23頁理論基礎2安全有效最大化

主動性自動降溫系統測溫精度：±0.1℃控溫精度：±0.1℃超微過濾系統有效去除游離癌細胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統體腔熱灌注化療第24頁理論基礎2熱耐受與熱休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,,22(9):954-958.再次受熱時，生物對熱所產生耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)：當機體暴露于高溫時，激發合成熱休克蛋白自我保護，可提升細胞應激能力，尤其是耐熱能力。人體在高溫下，HSP70合成顯著增加。研究表明：熱耐受消退與HSP70降解成平行關系。二十四小時80%已降解：治療間隔時間≧二十四小時體腔熱灌注化療第25頁理論基礎2腫瘤標志物-1劉××

，男，67歲，晚期胃癌約6×4cm，行姑息性全胃切除術，腹腔種植性轉移，病理：低分化腺癌，LNM10/13，術后分期pT3N2M1

行HIPEC，43℃-90分鐘-3次,5-FU4.0，奧沙利鉑200mg

HIPEC前血清：CA199（u/ml）365AFP（ug/ml）19.4

HIPEC后2周血清：CA199（u/ml）60↓

AFP（ug/ml）7.6↓

5個月后：

CA199

正常“IV期”胃癌姑息切除術后體腔熱灌注化療第26頁理論基礎2腫瘤標志物-2卵巢癌行圍手術期HIPEC+根治術HIPEC一周后，行右側卵巢癌根治術，腹腔內無粘連。術后一周復查：CA125，AFP降至正常明XX，女，63歲，以“連續性腹漲3個月加重1個月”，屢次放腹水后腹漲逐步加重，并出現生命體征紊亂入院。檢驗：CT：右側卵巢癌17.3×16.2cm，腹腔大量積液。B超下行腹部穿刺置管，腹水查見癌細胞。CA125857u/ml，AFP20.5

ug/ml治療：43℃-90分鐘HIPEC

2次，DDP200mg體腔熱灌注化療第27頁病例1體腔熱灌注化療第28頁病例2體腔熱灌注化療第29頁廣州保瑞醫療技術有限企業理論基礎21、，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家

55位教授對“結腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC

3、，PaulH.Sugarbaker發表文件：治療腹膜表面腫瘤新標準2、，荷蘭癌癥研究所發表了阿姆斯特丹經驗：CRS+HIPEC4、，腹膜癌國際協作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結直腸癌治療5、，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科教授發表了治療腹膜轉移癌教授共識6、國家衛計委醫政司在“胃癌根治手術臨床路徑（）”已將HIPEC納入教授共識體腔熱灌注化療第30頁研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4體腔熱灌注化療第31頁臨床應用3置管方法

1、取腋前線水平置管；2、上腹部引流管向下至同側盆底；3、下腹部引流管向上沿同側結腸旁溝至膈下；4、盡可能防止引流管末端置于腸管間；5、末端避開吻合口和膽囊；6、左圖所表示，同色為一組做出水或入水；7、標準上以原發灶側為高溫區。①②③④體腔熱灌注化療第32頁臨床應用3化療藥品

1、依據腫瘤特征選取化療藥品；2、參考靜脈給藥量：按照體表面積計算；3、鉑類藥品先做水化；4、順鉑、卡鉑類藥品標準上每次劑量不超出120mg；5、序貫用藥；如應用各種化療藥品，每次使用一個藥品。體腔熱灌注化療第33頁灌注前準備

1、給予吸氧，心電監護、血氧飽和度；2、灌注前給予非那根25mg、杜冷丁50mg肌肉注射；3、禁食，下胃管；4、如有必要，留置導尿管；5、高熱（38℃以上）、心率100次/分以上，以及月經期患者禁止熱灌注治療。臨床應用3體腔熱灌注化療第34頁臨床應用3并發癥及對策

1、水電解質平衡失調：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1℃，排汗較多，注意補充水和電解質；2、低蛋白血癥：首次HIPEC會丟失多量蛋白，營養支持；3、吻合口瘺：有吻合口患者，盡可能在HIPEC后放完灌注液，防止浸泡吻合口；也能夠經引流管灌入生理鹽水沖洗腹腔；采取生理鹽水作為灌注液；4、單純腹水患者第一次治療后不要放完灌注液；5、熱耐受：兩次治療時間間隔應在二十四小時以上；6、引流管：固定引流管時先縫針再置管，防止損傷引流管壁；夾閉引流管時注意用止血鉗尾部，以免造成引流管壁銳利損傷，致拔管時引流管斷裂、遺留腹腔。體腔熱灌注化療第35頁臨床應用3禁忌癥

1、終末期惡液質患者2、心肺功效低下不能耐受者3、肝腎功效不全不能耐受者4、腸梗阻患者5、嚴重出凝血障礙6、高熱和腹膜炎體腔熱灌注化療