HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

HIPEC體腔熱灌注化療體腔熱灌注化療第1頁研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究4體腔熱灌注化療第2頁研究背景1疾病5年腹腔轉(zhuǎn)移率5年生存率胃癌90％<10％結(jié)直腸癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常見腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率體腔熱灌注化療第3頁研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水早、多、重、差！體腔熱灌注化療第4頁研究背景1侵犯漿膜+手術(shù)創(chuàng)傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術(shù)中出血腹腔內(nèi)游離癌栓纖維包裹炎癥細(xì)胞滲透生長因子激發(fā)腫瘤種植胃癌種植機(jī)制體腔熱灌注化療第5頁研究背景1

種子-土壤學(xué)說癌細(xì)胞脫落

形成適合癌細(xì)胞種植

“土壤環(huán)境”血凝塊血液殘留物種子創(chuàng)面愈合術(shù)后機(jī)體免疫力降低腹膜損傷間皮組織裸露纖維素從容生長因子炎性細(xì)胞體腔熱灌注化療第6頁研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究4體腔熱灌注化療第7頁理論基礎(chǔ)2手術(shù)放療化療生物治療熱療腫瘤五大治療體腔熱灌注化療第8頁處理方案：HIPEC

HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

概念：將含化療藥品液體連續(xù)、恒溫充盈到體腔并維持一定

時間。（即：恒溫浸泡腹腔）目標(biāo)：預(yù)防和治療腹腔種植轉(zhuǎn)移細(xì)胞減滅術(shù)CRSCytoreductiveSurgery理論基礎(chǔ)2體腔熱灌注化療第9頁理論基礎(chǔ)2體腔熱灌注化療第10頁理論基礎(chǔ)2

細(xì)胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和

M期腫瘤細(xì)胞組織水平：

干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細(xì)胞缺氧/酸中毒/營養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層癌細(xì)胞

分子水平：

癌細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)變性使得多分子復(fù)合物如受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)錄酶等功效失調(diào)干擾蛋白質(zhì)合成上調(diào)E-Cad、gamma-cat表示,下調(diào)beta-cat表示下調(diào)P53、Bcl-2表示；上調(diào)Bax表示HIPEC機(jī)理-1體腔熱灌注化療第11頁理論基礎(chǔ)2HIPEC機(jī)理-2腹腔內(nèi)抗癌藥品濃度數(shù)倍甚至上百倍于體循環(huán)濃度，可直接殺滅癌細(xì)胞和微小病灶，并降低或防止毒副作用。

溫?zé)峥商嵘[瘤細(xì)胞對一些化療藥敏感性，由此產(chǎn)生效果不是單純累加作用而是倍增關(guān)系。在43℃條件下腫瘤細(xì)胞對MMC攝取量可增加至78%，藥品細(xì)胞毒作用從30%提升到50%左右。體腔熱灌注化療第12頁理論基礎(chǔ)2

在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進(jìn)行HIPEC，癌細(xì)胞凋亡率顯著高于單純熱療與單純化療之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：協(xié)同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，，62(4)：208-212．（1+1>2）熱化療增敏-1體腔熱灌注化療第13頁理論基礎(chǔ)2熱化療增敏-2熱量和藥品以高濃度均勻分布在整個腹腔內(nèi)，提升化療藥品穿透力，進(jìn)入腫瘤深部；對順鉑藥代動力學(xué)研究表明：腹腔平均藥品濃度是血漿中73倍，約在給藥后1～1.5h到達(dá)血漿最大藥品濃度，腹腔液體排出后仍有65％順鉑留在體內(nèi)。熱可增強(qiáng)卡鉑細(xì)胞毒作用，當(dāng)以800～1200mg/m2進(jìn)行HIPEC時，灌流液中藥品峰濃度是血漿峰濃度8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.;22(2)：1329-1336．體腔熱灌注化療第14頁理論基礎(chǔ)2腹膜-血漿屏障

腹膜-血漿屏障能夠調(diào)整化療藥品在腹腔及血漿中百分比，延緩抗癌藥品去除，減輕化療毒性。摘自：浙江中醫(yī)藥大學(xué)從屬第一醫(yī)院程向東教授PPT體腔熱灌注化療第15頁理論基礎(chǔ)2游離癌細(xì)胞SchwarzREAnnSurgOncol.;9(4):394-40051.2%15.7%腹腔游離癌細(xì)胞:

(+)(-)進(jìn)展期胃癌T3游離癌細(xì)胞率達(dá)80%5年生存率體腔熱灌注化療第16頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限企業(yè)理論基礎(chǔ)2有效去除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術(shù)后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術(shù)后生存率比較：對照組HIPEC組5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等匯報234例FCC(-)/(+)AGC對照組HIPEC組5年生存率:47.4%52.6%KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.體腔熱灌注化療第17頁理論基礎(chǔ)2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細(xì)胞和5mm以下病灶（預(yù)防）應(yīng)盡可能切除受累腹膜，減小腫瘤負(fù)荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.體腔熱灌注化療第18頁理論基礎(chǔ)2降低73%胃癌肝轉(zhuǎn)移（OR=0.27,P<0.01）徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療系統(tǒng)綜述和meta分析體腔熱灌注化療第19頁熱灌注化療效果-1理論基礎(chǔ)2肝膽系腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移

四次熱灌注后直腸癌術(shù)后四年肺轉(zhuǎn)移

胸腔熱灌注一次4天后體腔熱灌注化療第20頁熱灌注化療效果-2理論基礎(chǔ)2胃癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS+HIPEC療效腹膜轉(zhuǎn)移癌四次治療一周后體腔熱灌注化療第21頁理論基礎(chǔ)245℃-90’嚴(yán)重?zé)釗p傷HIPEC安全性動物試驗

崔書中等.中國比較醫(yī)學(xué)雜志.;19（10）:27-31

45℃-90’嚴(yán)重?zé)釗p傷

43℃-90’無粘連44℃-90’輕度粘連體腔熱灌注化療第22頁理論基礎(chǔ)2HIPEC安全性

結(jié)果：治療結(jié)束時腋窩、鼓膜、直腸溫度平均分別上升了0.9℃、0.7℃和0.9℃。治療過程中各時點血壓、心率、呼吸、血氧飽和度等均在正常范圍內(nèi)，對各主要生命體征無顯著影響，臨床應(yīng)用安全可靠體腔熱灌注化療第23頁理論基礎(chǔ)2安全有效最大化

主動性自動降溫系統(tǒng)測溫精度：±0.1℃控溫精度：±0.1℃超微過濾系統(tǒng)有效去除游離癌細(xì)胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng)體腔熱灌注化療第24頁理論基礎(chǔ)2熱耐受與熱休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,,22(9):954-958.再次受熱時，生物對熱所產(chǎn)生耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)：當(dāng)機(jī)體暴露于高溫時，激發(fā)合成熱休克蛋白自我保護(hù)，可提升細(xì)胞應(yīng)激能力，尤其是耐熱能力。人體在高溫下，HSP70合成顯著增加。研究表明：熱耐受消退與HSP70降解成平行關(guān)系。二十四小時80%已降解：治療間隔時間≧二十四小時體腔熱灌注化療第25頁理論基礎(chǔ)2腫瘤標(biāo)志物-1劉××

，男，67歲，晚期胃癌約6×4cm，行姑息性全胃切除術(shù)，腹腔種植性轉(zhuǎn)移，病理：低分化腺癌，LNM10/13，術(shù)后分期pT3N2M1

行HIPEC，43℃-90分鐘-3次,5-FU4.0，奧沙利鉑200mg

HIPEC前血清：CA199（u/ml）365AFP（ug/ml）19.4

HIPEC后2周血清：CA199（u/ml）60↓

AFP（ug/ml）7.6↓

5個月后：

CA199

正常“IV期”胃癌姑息切除術(shù)后體腔熱灌注化療第26頁理論基礎(chǔ)2腫瘤標(biāo)志物-2卵巢癌行圍手術(shù)期HIPEC+根治術(shù)HIPEC一周后，行右側(cè)卵巢癌根治術(shù)，腹腔內(nèi)無粘連。術(shù)后一周復(fù)查：CA125，AFP降至正常明XX，女，63歲，以“連續(xù)性腹?jié)q3個月加重1個月”，屢次放腹水后腹?jié)q逐步加重，并出現(xiàn)生命體征紊亂入院。檢驗：CT：右側(cè)卵巢癌17.3×16.2cm，腹腔大量積液。B超下行腹部穿刺置管，腹水查見癌細(xì)胞。CA125857u/ml，AFP20.5

ug/ml治療：43℃-90分鐘HIPEC

2次，DDP200mg體腔熱灌注化療第27頁病例1體腔熱灌注化療第28頁病例2體腔熱灌注化療第29頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限企業(yè)理論基礎(chǔ)21、，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家

55位教授對“結(jié)腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC

3、，PaulH.Sugarbaker發(fā)表文件：治療腹膜表面腫瘤新標(biāo)準(zhǔn)2、，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了阿姆斯特丹經(jīng)驗：CRS+HIPEC4、，腹膜癌國際協(xié)作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結(jié)直腸癌治療5、，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科教授發(fā)表了治療腹膜轉(zhuǎn)移癌教授共識6、國家衛(wèi)計委醫(yī)政司在“胃癌根治手術(shù)臨床路徑（）”已將HIPEC納入教授共識體腔熱灌注化療第30頁研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究4體腔熱灌注化療第31頁臨床應(yīng)用3置管方法

1、取腋前線水平置管；2、上腹部引流管向下至同側(cè)盆底；3、下腹部引流管向上沿同側(cè)結(jié)腸旁溝至膈下；4、盡可能防止引流管末端置于腸管間；5、末端避開吻合口和膽囊；6、左圖所表示，同色為一組做出水或入水；7、標(biāo)準(zhǔn)上以原發(fā)灶側(cè)為高溫區(qū)。①②③④體腔熱灌注化療第32頁臨床應(yīng)用3化療藥品

1、依據(jù)腫瘤特征選取化療藥品；2、參考靜脈給藥量：按照體表面積計算；3、鉑類藥品先做水化；4、順鉑、卡鉑類藥品標(biāo)準(zhǔn)上每次劑量不超出120mg；5、序貫用藥；如應(yīng)用各種化療藥品，每次使用一個藥品。體腔熱灌注化療第33頁灌注前準(zhǔn)備

1、給予吸氧，心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度；2、灌注前給予非那根25mg、杜冷丁50mg肌肉注射；3、禁食，下胃管；4、如有必要，留置導(dǎo)尿管；5、高熱（38℃以上）、心率100次/分以上，以及月經(jīng)期患者禁止熱灌注治療。臨床應(yīng)用3體腔熱灌注化療第34頁臨床應(yīng)用3并發(fā)癥及對策

1、水電解質(zhì)平衡失調(diào)：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1℃，排汗較多，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)；2、低蛋白血癥：首次HIPEC會丟失多量蛋白，營養(yǎng)支持；3、吻合口瘺：有吻合口患者，盡可能在HIPEC后放完灌注液，防止浸泡吻合口；也能夠經(jīng)引流管灌入生理鹽水沖洗腹腔；采取生理鹽水作為灌注液；4、單純腹水患者第一次治療后不要放完灌注液；5、熱耐受：兩次治療時間間隔應(yīng)在二十四小時以上；6、引流管：固定引流管時先縫針再置管，防止損傷引流管壁；夾閉引流管時注意用止血鉗尾部，以免造成引流管壁銳利損傷，致拔管時引流管斷裂、遺留腹腔。體腔熱灌注化療第35頁臨床應(yīng)用3禁忌癥

1、終末期惡液質(zhì)患者2、心肺功效低下不能耐受者3、肝腎功效不全不能耐受者4、腸梗阻患者5、嚴(yán)重出凝血障礙6、高熱和腹膜炎體腔熱灌注化療