化學藥品原料藥制備工藝申報資料技術要求及案例分析李眉中國醫學科學院醫藥生物技術研究所化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第1頁一.概述化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第2頁(一)原料藥概念

指經過化學合成、半合成以及微生物發酵或天然產物分離取得，經過一個或多個化學單元反應及其操作制成,用于制造藥品制劑活性成份，簡稱API（activepharmaceuticalingredient）。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第3頁API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于藥品生產一個物質或混合物。當它被用于藥品生產時，它會成為藥品中一個活性成份。這種物質用來促進藥理學活動并在疾病診療、治愈、緩解、治療或疾病預防方面有直接作用，或影響人體功效結構一個物質。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第4頁(二)國內外原料藥注冊管理方式

中國

實施批文號管理。藥品生產企業,獨立注冊申報,取得產品同意文號。需全套技術資料，與制劑同時申報（仿制藥除外）。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第5頁

《藥品注冊管理方法》第二十五條：單獨申請注冊藥品制劑，研究用原料藥必須含有藥品同意文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》，且必須經過正當路徑取得。研究用原料藥不含有藥品同意文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》，必須經國家食品藥品監督管理局同意。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第6頁

《藥品注冊管理方法》第九十五條:“申請進口藥品制劑，……原料藥和輔料還未取得國家食品藥品監督管理局同意，則應該報送相關生產工藝、質量指標和檢驗方法等規范研究資料。”

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第7頁附件2要求

申請制劑，應提供原料藥正當起源證實文件，包含：原料藥同意證實文件藥品質量標準檢驗匯報原料藥生產企業三證（營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書）銷售發票供貨協議

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第8頁《化學藥品技術標準》要求

基于該要求，對存在以下情況注冊申請將不予同意：

a．單獨申請注冊藥品制劑，提供原料藥虛假證實性文件；申報生產時，原料藥如系經過贈予路徑取得而未能提供該原料藥正當起源證實和供貨協議；

b．單獨申請注冊藥品制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥同意文號已被廢止，或原料藥生產企業已被吊銷《藥品生產許可證》；

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第9頁

c．制劑所用原料藥由相同申請人或不一樣申請人申報，原料藥申請已因現場核查被撤回或退回，或因其它各種原因不予不一樣意或給予退審；

d．所用原料藥、輔料質量控制不能確保藥品安全性和有效性。比如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術標準”、“已經有國家標準藥品研究技術指導標準”等相關要求進行充分研究，原料藥和輔料質量達不到注射用要求。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第10頁國內原料藥藥學資料要求·資料7：藥學綜述資料·資料8：制備工藝試驗及文件資料·資料9：結構確證試驗及文件資料·資料10：質量研究試驗及文件資料·資料11：質量標準及起草說明·資料12：樣品檢驗匯報·資料14：穩定性研究試驗及文件資料·資料15：內包材選擇依據及質標化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第11頁國外(歐美、加拿大等)·普通無同意文號，隨制劑管理申報－制劑廠自產原料藥：與制劑資料一并申報－制劑廠外購原料藥：采取藥品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·歐洲藥典收載原料藥，審評經過后有同意文號

--“歐洲藥典適用性證書”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或稱CEP)化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第12頁DMF資料要求

藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向藥品管理部門提供在藥品生產、包裝及貯存中所包括到研究設施、制備過程或物品相關保密資料。共分四類

I類：原料藥/藥品活性成份還包含在藥品活性成份（API）合成中中間體II類：包裝材料III類：著色劑、調味劑和其它添加劑IV類：藥品還包含藥品中間體化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第13頁藥品主控文件內容

I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者（“公開”）部分“保密”部分原料藥++3.2.S.1普通信息（名稱、結構、性質）+3.2.S.2生產++3.2.S.2.1生產商+3.2.S.2.2生產工藝及質量控制描述流程圖和簡明描述+3.2.S.2.3原材料質量控制+3.2.S.2.4關鍵步驟控制假如相關+3.2.S.2.5生產工藝驗證+3.2.S.2.6生產工藝研究+化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第14頁藥品主文件內容

I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者（“公開”）部分“保密”部分3.2.S.3特征描述+3.2.S.3.1解釋+3.2.S.3.2雜質++3.2.S.4原料藥質量控制+3.2.S.5參比標準品+3.2.S.6容器密閉系統+3.2.S.7穩定性+3.2.A隸屬設備3.2.A.1生產車間及設備++3.2.A.2外來物安全性評定+化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第15頁

DMF公開部分

生產方法概要合成路線概述（流程圖）包含純化方法在內簡明描述潛在雜質一覽表（相關雜質和殘留溶劑）未使用動物源或人源材料申明（如適用）化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第16頁DMF保密部分

生產方法詳細描述合成路線或生產工藝詳細流程圖。詳細描述生產工藝過程，包含全部使用反應物和溶劑、原材料數量、設備及操作條件和一批有代表性工業化生產批量收率。應解釋替換工藝/重新加工。生產工藝中使用全部原材料質量標準。每一生產階段進行質量控制檢驗（反應結束、干燥結束、合并餾分）和中間體質量標準。研磨設備詳細情況及工藝參數。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第17頁DMF保密部分

發酵工藝應提供其它資料：微生物起源及分類培養基組成前體防腐劑名稱及配方用于去除外來物工藝描述

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第18頁DMF保密部分

植物提取應提供其它資料：植物種類及提取部位產地及采集時間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等性質（如適用）確認沒有毒性金屬和放射性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第19頁

結構解析及確證

對用于解析和確證原料藥結構方法討論清楚、放射標識和解析UV、NMR、IR和MS假如有藥典標準品，應同時取得API與藥典參比標準品UV和IR光譜圖。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第20頁

理化性質粒度分布

對于水溶性差藥品粒度分布結果使用質量標準中適當程度進行粒度分布檢驗多晶型應考查是否存在不一樣結晶形式（如在不一樣溶劑中）質量標準應包含一項確保可取得首選多晶型檢驗化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第21頁雜質研究藥典標準相關物質內控雜質未說明或未判別雜質普通程度（如不得過0.1%）殘留溶劑催化劑化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第22頁原料藥質量控制質量標準

性狀判別含量測定雜質其它特殊檢驗項目分析方法及驗證應穩定以支持穩定性試驗化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第23頁批分析符合質量標準要求包裝尺寸、材料性質、質量標準穩定性參考ICHQ1A進行穩定性考查結果實際數值結果使用商品包裝依據確定質量標準檢驗原料藥承諾繼續考查批次化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第24頁無菌API其它要求質量標準中應包含檢驗項目重金屬檢驗細菌內毒素檢驗無菌檢驗API以及與無菌API接觸全部材料（如一級包裝材料）滅菌工藝驗證符合GMP要求運輸考查化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第25頁藥品主控資料

統計資料已經有超出3300份DMF上報至加拿大衛生部。DMF來自40個國家（美國、意大利、西班牙、加拿大、中國、印度、斯洛文尼亞等）,超出840家企業每年超出250份新DMF上報給加拿大衛生部（10年前為50份）多數為I類藥DMF（API）正在對DMF指導標準進行評審修訂當前指導標準和管理程序化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第26頁加拿大衛生部DMF系統優勢為不掌握機密資料申辦者提供了有效工具;資料僅需上報一次，多個申辦者可相互參考;資料僅評審一次，評審程序愈加高效;與其它藥政管理機構（如歐盟EMEA）保持一致;化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第27頁藥品主控文件

主要不足I類藥品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太復雜缺乏合成/生產方法/純化步驟詳細內容（如收率、批量）全部原材料和中間體質量標準缺失或不完整（如雜質控制不充分）缺乏幫助判別在大于判別程度濃度下發覺內部雜質（名稱和結構）資料化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第28頁缺乏支持不檢驗潛在雜質（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質等）對應依據程度無法接收（不符合ICH或藥典標準）缺乏對對映異構體雜質和/或潛在雙立體異構體質量控制無詳細純化步驟（如色譜條件、生產過程控制）缺乏對參考標準特征描述化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第29頁COS/CEP資料要求·概述資料：名稱、生產廠、生產地址、上市歷史（上市國及產品）、GMP狀態及同意進行現場核查申明、質量標準·化學及藥學資料：－詳細生產工藝－生產過程（起始原料、主要中間體）質控－分析方法驗證化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第30頁－雜質－溶劑－兩批產品質檢匯報－其它技術要求（粒度、晶型等）－無菌、細菌內毒素（熱原）－穩定性（明確使用期、包裝材料及貯存條件）·COS證書附件：非EP藥典雜質及溶劑（與工藝相關）程度化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第31頁COS/CEP資料特點1.CEP只能用于Ph.Eur.收載原料藥2.獨立申請,集中評定3.申請人能夠是生產商,貿易商或代理商4.需符合原料藥GMPICHQ75.執行現場檢驗

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第32頁DMF及COS/CEP文件編寫要求

CTD格式化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第33頁CTD背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用技術文件；

年8月，ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會)發行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技術文件)目標：為怎樣組織遞交給藥政管理部門申請文件提供了一個通用技術文件格式化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第34頁該格式被美國、日本、歐洲聯盟三方政府藥品管理部門和制藥行業接收。就藥品注冊格式達成統一意見；范圍：人用新藥，包含新生物技術產品，獸用藥也接收這個格式；化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第35頁總目錄1.1M1目錄或總目錄,包含M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第36頁編號系統1.0 區域管理信息1.1 M1目錄或總目錄2.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結2.6 非臨床研究文字及表格總結Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質量研究非臨床研究匯報臨床研究匯報

Module2化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第37頁申請文件組成模塊1：行政信息和法規信息對于美國DMF文件，模塊1要求應包含（1）COVERLETTER（首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(申明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人指定）（5）LetterofAuthorization（授權信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有些人轉移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有些人接收函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF取消與關閉）（9）Patentstatement（專利申明）化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第38頁歐洲CEP證書申請：（1）申請表（2）letterofAuthorisation（授權信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有些人與生產商不一樣申明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接收檢驗申明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風險申明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品申明）化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第39頁模塊2部分模塊2文件綜述本模塊是對藥品質量，非臨床和臨床試驗方面內容高度總結概括，也稱教授匯報，必須由合格和有經驗人員編寫該部分文件。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第40頁編號系統:M2化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第41頁化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第42頁模塊3部分模塊3：質量部分提供藥品在化學，制劑和生物學方面信息化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第43頁模塊M3化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第44頁模塊4部分模塊4：非臨床研究匯報提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面內容化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第45頁模塊5部分模塊5：臨床研究匯報提供制劑在臨床試驗方面內容化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第46頁化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第47頁重點專注之一:原料藥質量研究綜述2.3.S.2制備工藝：·生產廠相關信息·生產過程介紹（包含原材料、關鍵步驟、回收再利用等）及確保質量一致性日常質控辦法·生產用物料質量控制·論證關鍵工藝、過程控制及指標確定合理性，并突出關鍵中間體質控·工藝驗證與評價·簡述研發過程中工藝變更情況，以及對質量一致性影響化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第48頁重點專注之二:原料藥質量研究3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation普通信息3.2.S.1.1命名國際非專用名；藥典（比如USP藥典）名；系統化學名；企業或試驗室用名；其它非專用名；化學文摘登記號。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第49頁3.2.S.1.2化學結構結構式（表明立體化學），分子式和相對分子量。3.2.S.1.3普通特征主要物理和化學性質：性狀(如外觀，顏色，物理狀態)；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數，解離常數，將用于制劑生產物理形態（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學活性等。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第50頁3.2.S.2.2生產工藝和過程控制描述生產工藝和過程控制簡明描述。生產工藝流程圖，包含起始物料、中間體、試劑、原料藥分子式、分子量、收率、化學結構等。注明操作參數和溶劑。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第51頁生產工藝文字描述，并包含設備、操作參數說明。按反應路線簡述各步反應反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），說明各步反應原料、試劑、溶劑和產物名稱，終產物精制方法和粒度控制等；特殊反應條件（如高溫、高壓、深冷等）。如有備用生產工藝，應一樣進行描述。生產批量和產率給出最大批產量和每一生產步驟收率范圍。返工應寫明什么情況下能夠返工，并寫明返工詳細操作化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第52頁對于微生物發酵產品應提供以下信息:介紹(包含批量大小、混批、原料藥產率、微粒化情況、不一樣規格標準、返工描述說明等)細胞/細菌菌株和培養基基本信息[形態、培養和生化特征、形狀、外觀等;菌種起源說明(水、土壤);菌種改良辦法等]細胞培養和發酵流程圖(包含原始接種到發酵最終步驟)細胞培養和發酵設備流程圖從粗發酵提取物到藥品提取前純化和修飾反應流程圖化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第53頁從粗發酵提取物到藥品提取前純化和修飾反應設備流程圖細胞培養和發酵工藝描述(包含原料、中間體、溶劑、反應試劑等數量,詳細操作規程描述等)工藝中使用溶劑中間體和原料藥返工說明(包含詳細理由分析,各程序描述)化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第54頁3.2.S.2.3物料控制

生產所用物料列表，包含原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等名稱,注明各自使用工序。確認關鍵物料;物料規格和檢測方法:說明這些材料質量控制信息(檢測方法);相關主要起始物料信息，包含生物源性材料,如培養基成份符合其質量標準證據;生產過程中使用回收溶劑，包含回收母液等質量標準均應寫明，包含催化劑等。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第55頁對于微生物發酵產品還應提供以下信息:控制生物基原起源和起始物料(所謂病毒安全性)基底細胞起源,歷史和遺傳世代(包含其突變描述)細菌庫系統描述(包含特征和檢測方法,質量控制和保護貯存期間細菌株穩定性評定)化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第56頁3.2.S.2.4關鍵工藝步驟和中間體控制關鍵步驟定義：關鍵步驟是以下這么步驟，它工藝條件、測試要求或其它相關參數必須控制在既定范圍內，從而能夠確保最終產品符合其質量標準。關鍵步驟舉例：●各種物料混合步驟；●相改變和相分離步驟；●溫度和pH需著重控制步驟；●引入主要分子結構或造成主要化學轉化中間步驟；●向最終產品中引入（或除去）主要雜質步驟；●最終純化步驟;●混批。中間體：中間體質量標準和控制方法，并注明每一中間體編號、名稱（包含英文名稱）、分子式等。對中間體材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第57頁3.2.S.2.5工藝驗證關鍵工藝參數應經過驗證。應簡單介紹該產品工藝驗證情況。提供工藝驗證匯報。3.2.S.2.6生產工藝改進與變更控制簡明說明工藝路線選擇依據（比如參考文件或自行設計），簡明描述工藝開發過程中生產工藝主要改變（包含批量、設備、工藝參數以及工藝路線等改變）。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第58頁3.2.S.3結構表征3.2.S.3.1結構表征和其它特征列出結構確證研究主要方法（比如元素分析、紫外，紅外，核磁共振，質譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等）和結果。說明結構確證用樣品精制方法、純度，對照品起源及純度化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第59頁3.2.S.3.2雜質無機雜質重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包含毒性物質有機雜質按表格列出已判定雜質連續3個批號雜質分析結果雜質定性(化學名稱，化學結構，起源等)質量標準對于雜質控制能力雜質程度(總雜質、單個雜質等)殘留溶劑生產過程中所使用溶媒名稱,溶媒去除殘留溶劑分類,檢測方法,限量等,并提供分析方法驗證資料提供連續3個批號產品檢測結果

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第60頁3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質量標準提供該原料藥質量標準。3.2.S.4.2分析方法質量標準中用到分析方法詳細描述。3.2.S.4.3分析方法驗證假如分析方法與藥典不一樣，應進行分析方法驗證。包含:專屬性，線性和范圍，定量限，準確度，精密度，溶液穩定性，耐用性等3.2.S.4.4批分析匯報提供近期連續三批批分析匯報。3.2.S.4.5質量標準合理性分析化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第61頁3.2.S.5對照品對照品信息藥典對照品：起源、批號自制對照品：簡述含量和純度標定方法及結果3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統描述提供內包材質量標準和檢驗方法討論每部分包材功效,以及與原料藥相容性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第62頁3.2.S.7穩定性試驗3.2.S.7.1穩定性試驗概述和結論包含長久穩定性試驗，加速穩定性試驗試驗條件和詳細方法。ICHQ13.2.S.7.2申請同意后穩定性試驗方案和穩定性確保確定貯存條件和使用期：3.2.S.7.3穩定性試驗結果列表穩定性試驗分析方法及必要驗證。穩定性試驗結果。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第63頁

當前,SFDA:

研究探索適應中國DMF制度起草--《藥用原輔材料立案管理要求》及其相關附件化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第64頁我國實施審批制度問題藥品制劑企業缺乏第一責任意識，對原輔材料質量審計主動性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其同意證實文件藥品監督管理部門缺乏數據信息支持，監督檢驗不能溯源、監管效率不高藥品監督管理部門、藥品制劑生產企業和藥用原輔材料生產企業責任不清，藥品監督管理部門負擔了企業應該負擔責任缺乏主動性監管效率低責任分不清化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第65頁建立我國DMF制度目標為技術審評服務有利于企業申報真實技術文檔，提高審評可靠性制劑技術文檔中DMF直接引用，提高審評效率電子化CTD格式文件的申報，促進電子化審評，提高審評水平為動態核查檢查服務為現場檢查提供技術資料為動態GMP檢查提供技術資料提高以品種為中心的檢查水平提高對生產過程可控性和供應鏈的可溯源性為制劑企業服務促進制劑企業以科學研究決定使用原輔材料的適用性落實制劑企業是第一責任人，促進供應鏈審計責任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質量保證水平化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第66頁我國藥品DMF制度構想圍繞技術審評，以CDE審評系統為基礎平臺，逐步建立、推廣和完善我國DMF系統。基本框架、管理方式和國際通用模式一致：自愿報送標準分為公開和非公開部分標準不單獨進行實質審查和同意標準按照CTD內容準備資料標準持有者授權使用標準變更控制標準化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第67頁我國藥品DMF制度基本內容范圍：包含原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術資料過程。管理：CDE詳細維護、操作和使用，并以相關技術指導標準規范詳細品種范圍技術資料提交。使用：藥品技術審評和生產檢驗，制劑廠選擇供給商。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第68頁中國藥品注冊通用技術文件年5月5日公布了《關于對CTD格式申報資料征求意見函》（食藥監注函[]86號）年9月30日正式公布《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》（國食藥監注[]387號）

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第69頁相關事項通知:一、《藥品注冊管理方法》附件2化學藥品注冊分類3、4、5和6生產注冊申請藥學部分申報資料，可參考印發CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。二、《藥品注冊管理方法》附件2化學藥品注冊分類1和2臨床試驗申請和生產注冊申請藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為勉勵CTD格式提交申報資料，并穩步推進該項工作，當前擬采取以下方式。

（一）按《藥品注冊管理方法》附件2申報資料要求提交生產注冊申請申報資料仍予接收。

（二）技術審評部門將對提交CTD格式申報資料注冊申請單獨按序進行審評。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第70頁化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第71頁CTD申報資料特點

①整體內容一致,但資料組織邏輯次序不一樣。以仿制制劑為例,二者申報資料中均涵蓋制劑處方及工藝研究、質量研究、質量標準、檢驗匯報、原輔料起源及質量標準、穩定性研究等內容,但我國家現行申報資料撰寫思緒為首先提供研究過程,然后提供研究結果,CTD文件要求先提供研究結果,再逐層提供研究過程來支持該結果。從評價角度考慮,后者更符合評價邏輯。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第72頁②整體內容一致,但表達研究思緒不一樣。我國現行申報資料要求是以研究事項進行劃分,比如藥學研究資料主要包含處方工藝、結構確證、質量研究和質量標準、穩定性研究內容。CTD文件是將質量控制研究理念貫通于整個資料撰寫當中,比如對于原料藥申報,首先要描述物料控制、關鍵步驟和中間體控制、過程控制,其次結合工藝分析雜質行為,最終提供原料藥質量控制標準。二者相比,后者更能表達圍繞質量控制開展研究關鍵思緒,也更吻合質量源于設計理念。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第73頁③CTD文件更加好地發揮指導標準作用,能夠推進指導標準實施力度。在SFDA注冊司指導下,藥品審評中心于年7月開啟了藥品研究技術指導標準起草與修訂工作。但這些指導標準所產生效益還有很大差距,尤其是業界關注、參加和應用顯得顯著不足。CTD申報文件中各項下均列明詳細內容要求參見相關指導標準,這就以申報模版形式固化了指導標準在藥品研究開發中應用,有利于改進當前我們國家指導標準執行不力局面。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第74頁各資料基本要求:綜述資料應系統全方面、重點突出，綜述所作研究工作,證實藥品質量確實是穩定、可控申報資料為綜述資料提供充分文件與試驗依據，包含詳細文件復印件及其譯文、試驗實施過程及數據、圖表與照片等

注意掌握--關鍵點化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第75頁綜述中關鍵點（1）原料藥制備工藝：研發過程、工藝改變情況及批次匯總表結構確證：雜質定性研究與溯源質控：分析方法驗證與對照品標定穩定性：樣品情況、結果表述化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第76頁綜述中關鍵點（2）制劑處方工藝：研發過程、改變情況及批次匯總表（代表性批次）質量控制：放行標準、相關物質方法學驗證應針對已知雜質、列明產品中可能含有雜質、對照品標定穩定性：上市后承諾和方案、使用中產品穩定性、相容性試驗

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第77頁申報資料關鍵點（1）原料藥制備工藝：物料與中間體質控方法必要驗證、關鍵起始原料制備工藝、工藝驗證分類要求結構確證：雜質結構確證與溯源包材：檢驗匯報、選擇依據、相容性研究化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第78頁申報資料關鍵點（2）制劑處方工藝研究：與對照藥品對比研究結果（包含f2相同因子比較

）、批分析匯總表、包材相容性研究生產工藝：詳略要求、主要設備技術參數、大生產規模要求（10倍量）、工藝驗證要求與內容

穩定性：中試以上規模樣品、使用中穩定性、上市后穩定性承諾與方案

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第79頁二.原料藥制備工藝研究

主要內容及評價關鍵點化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第80頁

確定目標化合物設計合成路線制備目標化合物結構確證工藝優化中試放大研究、工業化生產

研究普通過程化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第81頁1.確定目標化合物新藥在大量篩選研究基礎上進行；不停探索，有研究階段性和目標不確定性；難度較大。已經有國家標準原料藥臨床價值、生產條件、市場情況等等 －仿制藥也存在立題問題。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第82頁2.設計合成路線新藥依據目標化合物結構及有機合成知識，采取各種伎倆合成；有階段性和可調整性。已經有國家標準原料藥工業化生產可能性與被仿產品質量一致性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第83頁3.制備目標化合物新藥對設計路線試驗驗證，打通路線制備出目標化合物依據試驗結果，必要時調整或者重新設計合成路線，確定初步工藝條件；為工藝優化、工業化生產積累翔實基礎數據；為后續研究積累樣品。已經有國家標準原料藥按照設計路線能穩定地制備目標化合物，并到達一定規模。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第84頁4.結構確證新藥采取物理和化學方法對所制得化合物進行結構分析。依據取得數據和結構信息推論或驗證化合物結構；為后續工藝優化、放大研究提供支持。已經有國家標準原料藥采取方法基本相同，驗證與被仿產品一致性。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第85頁5.工藝優化新藥：基于質量和成本要求，綜合考慮工藝穩定性、原材料取得難易程度、環境保護等原因不停優化工藝。提升產品質量，降低生產成本；試驗室工藝優化應為工業化生產做準備；動態過程：積累工藝改變對產品質量影響數據。已經有國家標準原料藥：基本一致。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第86頁6.中試放大研究、工業化生產新藥：實現制備工藝研究最終目標確定工業化生產工藝路線和工藝參數；建立生產操作規程，確保工藝穩定、可控；為制劑生產提供符合要求原料藥。已經有國家標準原料藥：基本要求一致；申報前必須完成該項研究。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第87頁需關注重點問題

1.合成路線選擇與設計要有依據；2.起始原料、試劑和有機溶劑要有標準;3.合成中間過程要進行控制;4．工藝研究要重視放大與驗證;

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第88頁

關注之一:

合成路線選擇與設計

要有依據

強調：合理性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第89頁新化學實體

①依據其結構特征，綜合考慮：

a.起始原料取得難易程度;b.合成步驟長短;c.收率高低;d.反應后處理、反應條件是否符合工業生產、環境保護要求;

確定合理合成路線。②依據國內外對類似結構化合物文件報道，進行綜合分析，確定適宜合成方法。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第90頁結構已知藥品

經過文件調研，對該藥品制備研究情況有一個全方面了解，重點關注：a.可行性（原材料是否易得，反應條件是否能工業化）b.可控性（反應條件是否溫和、易控）c.穩定性（中間體質量是否可控、終產品質量和收率是否穩定）d.先進性（所采取路線與文件路線比較先進性）e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑價格和毒性等）

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第91頁

實例.克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第92頁

此法合成克霉唑質量很好；不過這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有對應安全辦法，而使生產受到限制。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第93頁Friedel－Crafts反應線路2

此法合成路線較短，原輔材料起源方便，收率也較高。不過這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環境污染和設備腐蝕等問題。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第94頁線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，不過實踐證實：不但原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應缺點，更適合于工業化生產。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第95頁實例2.頭孢類△3異構體7-ACA母環結構以下：

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第96頁頭孢吡肟合成過程中產生△3異構體

可能機制

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第97頁

產生△3異構體路徑路徑之一:由起始原料中引入

辦法加強對起始原料質量控制,對異構體制訂嚴格內控指標路徑之二:由合成過程中引入

辦法在選擇適宜工藝路線和反應條件上下工夫,盡可能降低異構體百分比化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第98頁工藝路線選擇:

選擇一:先7位酰化,后3位取代7-ACA環內雙鍵發生重排,由△2→

△3高達30%

√選擇二:先3位取代,后7位酰化,并使用二苯甲基作為2位羰基或7位氨基保護基可大大降低終產物中△3化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第99頁

反應條件選擇

√選擇一.使用TMSI作為C3位乙酰氧基離去反應試劑可控制△3異構體含量

√選擇二.使用FreonTF作為反應溶劑因為△2異構體在該溶劑中溶解度很低,在反應過程中一旦生成△2異構體,馬上從溶劑中沉淀析出,使反應向△2異構化轉移,大大降低了生成△3異構體可能性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第100頁關注之二:

起始原料、試劑和有機溶劑

要有標準

強調：規范性

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第101頁(1)起始原料普通要求化學名稱、組成和結構明確API關鍵結構組件有商業起源理化性質明確，穩定性滿足工藝要求有公認制備方法可查，質量可控越靠近API起始原料質控應該越嚴格化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第102頁

ICH、FDA都將原料藥生產工藝起始原料作為GMP要求起點

但起始原料之前生產和加工過程能夠不受GMP要求約束。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第103頁

在起始原料選擇和質控上FDA要求申請人應該充分考慮怎樣降低上市后起始原料質量改變可能帶來風險，

所謂質量改變包含:起始原料結構（組成）、雜質概況、含量（效價）其它

可能影響制劑行為質量屬性改變。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第104頁

作為選擇起始原料依據，申請人應該提供充分生產過程信息，以供FDA對原料藥質量和安全性進行技術評價。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第105頁FDA在評價起始原料合理性時會考查

以下幾個方面內容：

1）起始原料選擇依據；2）起始原料質量標準；3）起始原料后續各工藝步驟質控方法等。

另外，申請人能夠在遞交申請前就起始原料選擇問題與FDA進行討論。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第106頁起始原料選擇依據

1.含有“巨大非藥用市場”起始原料指在一個化合物全部市場中，用于原料藥制備市場份額僅占很小部分，即該化合物在“藥用起始原料”之外市場中已被廣泛接收。假如該化合物作為“非藥用起始原料”具備質量不足于確保原料藥質量要求，需要對其進行了純化處理以提升質量，那么該化合物純化過程應該與原料藥生產工藝過程資料一并提交。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第107頁

2、不含有“巨大非藥用市場”起始原料(1)該起始原料僅用于原料藥生產；(2)為制備臨床研究用原料藥，生產商必需親自（或委托另一家企業）合成該起始原料；(3)現有起始原料生產商必需放大生產工藝才能滿足臨床試驗對原料藥需求；(4)該起始原料制備方法由原料藥生產商提供并委托其它企業進行生產。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第108頁不含有“巨大非藥用市場”起始原料

選擇標準

I工藝長度FDA并未明確到底保留幾步反應是能夠接收，而是強調

工藝步驟越長，起始原料質控安全范圍越寬；并能夠大大降低起始原料對原料藥質量控制和安全性可能帶來風險。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第109頁

II分離和純化作為起始原料化合物應該是經過分離純化物質。與未經處理粗品相比，經過分離純化起始原料大大降低了雜質或降解物可能對原料藥質量造成負面影響。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第110頁

III雜質引入作為起始原料化合物不應成為原料藥雜質主要起源。判定標準為

起始原料、起始原料中所含雜質、以及雜質衍生物在原料藥中含量均不得大于0.1%

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第111頁

IV結構復雜程度從質量控制角度出發，起始原料化學結構應該輕易與其異構體或類似物相區分，而且，結構復雜化合物（如含有多個手性中心化合物）普通需要經過復雜合成工藝制得，所以也會增加原料藥質量風險。基于以上原因，作為確定起始原料，其化學結構中能夠形成異構體或類似物結構和官能團不宜過多！

假如慣用儀器判別伎倆（如紫外－可見分光光度計、紅外光譜）能夠專屬性地判別該化合物，就能夠認為就化學結構復雜性而言，適合作為起始原料。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第112頁

FDA仿制藥審評部門開發出一個新仿制藥質量評定制度

問答式審評體系（QbR）

包含了主要科學和法規審核問題,其目標:1)全方面評定關鍵配方和生產工藝變量2)建立質量方面法規規范3)確定與產品生產和設計相關風險水平化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第113頁問答式審評體系實施目標①幫助仿制藥審評部門有效地評定制劑關鍵屬性，有利于控制配方，生產工藝及參數，并建立與臨床功效相關產品質量標準，準備完整統一審評匯報。②幫助制藥企業了解仿制藥審評部門審評標準，增加工作透明度。③指導制藥企業把藥品質量源于設計理念用于仿制藥開發，另外也有利于對仿制藥開發進行風險分析。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第114頁原料藥CMC信息①基本信息：如命名、結構、理化性質；②生產信息：如生產工藝描述、工藝開發和控制、原料控制、工藝驗證和評定；③原料藥和雜質結構確認；④原料藥質量控制：如質量標準、質量標準制訂依據、和分析方法驗證；⑤原料藥標準品信息；⑥包裝；⑦原料藥穩定性。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第115頁生產信息

QbR包含以下兩個問題：誰生產原料藥？在原料藥生產過程中，原料藥生產工藝和控制是什么？化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第116頁

近年來，越來越多合成廠家購置非常靠近原料藥藥品中間體，用一兩步反應取得原料藥。審評者要求合成廠家提供藥品中間體藥品管理檔案，或全部合成信息

比如:藥品中間體合成路線，所用有機溶劑、雜質、流程控制方法等，以確保沒有意想不到雜質出現在原料藥里。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第117頁實例1.采取不穩定,易降解

起始原料

頭孢類抗生素起始原料:7-ACA化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第118頁由7-ACA引入最終產物雜質包含:合成雜質殘留溶劑聚合物異構體降解產物等

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第119頁

7ACA“開環”過程化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第120頁

在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時，首先要掌握這類β-內酰胺抗生素降解物規律，對它們可能引入雜質，即：開環物進行相關研究工作，并制訂質量控制方法。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第121頁國內10家生產7-ACA原料企業

制訂7-ACA內控質量標準

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第122頁實例2.采取毒性較大起始原料丙泊酚（Propofol）化學名稱為2,6-二異丙酚

烷基酚類靜脈用全麻藥合成工藝

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第123頁

苯酚毒性較大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等各種雜質

毒理學介紹大鼠經口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小鼠經口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔經皮LD50:630mg/kg。人口服致死量報道不一，LD為2～15g，或MLD為140mg/kg，14g/kg。國外報道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對皮膚、粘膜有強烈腐蝕作用，也可抑制中樞神經系統或損害肝、腎功。

若以苯酚為起始原料，應嚴格控制其雜質限量，建立對應內控標準。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第124頁實例3.采取特殊起始原料羥乙基淀粉系列產品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)原料藥:制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經過水解、羥乙基化、精制制得化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第125頁

起始原料控制：

對玉米淀粉起源和質量均應關注。提議經過比較完善供給商審計工作，確定玉米淀粉供給商，并盡可能固定供給商。提議關注:

農藥殘留情況

重金屬情況

支化度情況（提議控制在95%以上），應在國家標準基礎上制訂起始原料玉米淀粉內控質量標準。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第126頁需要尤其關注

當前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進行制備，但其所制備產品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備產品在摩爾取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不一樣。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第127頁實例4.采取專用中間體為起始原料

專用中間體外購化工產品

a.將原同意工藝前面步驟轉到聯營企業，由聯營企業按原工藝制得粗品或最終一步中間體后，再由申報單位經過精制或一兩步反應制得成品；b.購置其它企業按化工產品生產中間體，再由申報單位按后續工藝完成原料藥制備；c.委托其它企業生產中間體，再由申報單位按后續工藝完成原料藥制備。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第128頁美國FDA要求

要用這么化合物進行原料藥合成，必須以藥品主卷（DMF）形式，提供其質量控制數據、雜質種類及含量等信息。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第129頁化學藥品原料藥制備技術指導標準

關注：

外購中間體合成路線（包含反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體合成路線是否一致。

直接關系到工藝變更前后中間體質量（如雜質種類/個數、雜質含量、殘留有機溶劑種類等）是否一致，而這些原因都可能直接影響到終產品質量，也會關系到質量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作合理性。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第130頁

第一.假如外購中間體合成路線與原工藝路線一致:a)首先給予明確，外購中間體合成路線與原工藝路線一致性；b)說明該中間體生產單位。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第131頁

第二.假如外購中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致，需要進行全方面研究驗證工作:

a)說明現中間體詳細工藝路線和制備方法;b)對變更前后終產品應進行質量對比研究。假如研究發覺所購中間體和原合成中間體在雜質種類、含量等方面有差異，對原質量研究中分析方法需重新驗證，如相關物質檢驗方法適用性問題；C)假如外購中間體工藝使用了新有毒溶劑，還應提供這類溶劑殘留情況研究資料。

D)對雜質方面差異可能對藥品穩定性產生影響進行認真分析，并提供對應研究資料。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第132頁

第三.應依據外購中間體工藝制訂完善質量標準，在進貨時進行檢驗。

在生產中應固定所購中間體供貨起源（即供貨單位），以確保質量一致性。在簽定供貨協議時，應要求供貨方在變更工藝時需及時通知，方便修訂中間體質量標準。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第133頁對原料藥合成路線長短

相關要求

FDA認為在制備工藝中，確定起始原料應該與原料藥最終中間體間隔多步反應；而且，在間隔反應中應該有分離純化中間體。

這么能夠有效降低因為起始原料之前制備工藝變更可能對原料藥質量帶來負面影響。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第134頁

應該注意一個反應可能包含多個純化步驟，但應該視為一步反應。假如工藝中對最終中間體進行分離純化處理，那么合成最終中間體反應能夠看作一步反應，而游離酸（或游離堿）與鹽之間相互轉化則不應看作一步反應。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第135頁

歐盟要求最少有一步化學反應（不包含成鹽或精制）是在申報企業生產，而且要在起始原料中確定一個關鍵原料，該原料也應在符合GMP條件車間進行生產。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第136頁加拿大衛生部治療產品局藥學

評價司要求

合成用起始原料則是指為了評價原料藥安全性與質量而確定。該起始原料越靠近最終原料藥，對其反應條件與質量控制方面要求也就越嚴格。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第137頁申報資料中作為合成用起始原料

應滿足以下要求：

a.應是合成原料藥最終中間體[注]前一步或幾步合成前體。

b.已分離純化結構與性質均很明確化合物。

c.有明確質量標準，該標準應最少包含一項或多項判別試驗、含量檢測與程度要求、分別要求特定雜質、非特定雜質與總雜質程度。

[注]：原料藥酸根、堿基、鹽、酯或類似結構衍生物，單一對映異構體原料藥外銷旋體等均不能被當成最終中間體。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第138頁

為了評定合成用起始原料中全部潛在雜質，包含幾何異構體、光學異構體雜質、毒性雜質、殘留溶劑和催化劑等，應提供該起始原料合成工藝介紹，包含從簡單化合物分子開始，到該起始原料整個合成工藝概述、全部用到試劑、溶劑和特定中間體、合成路線圖。應詳細說明在該起始原料制備過程中可能殘余病毒、細菌、殘留蛋白質和瘋牛病毒等危險物質，并對其殘留可能性進行分析。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第139頁

從該起始原料到最終原料藥制備工藝資料更應詳細提供。這些資料應該包含原材料用量、所用儀器設備、反應條件、過程控制方法和百分收率等。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第140頁《化學藥品技術標準》要求

對于未按照上述標準開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據以下注冊申請，經教授審評會議討論確認后將不予同意：采取市售原料藥粗品精制制備原料藥采取市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥且未提供充分、詳細粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第141頁尤其注意:對于合成步驟較少，所用起始原料結構復雜、合成和質控難度大品種應提供充分、詳細起始原料生產工藝和過程控制資料。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第142頁例1.帕米膦酸二鈉

本品為雙膦酸類藥品，體外和動物試驗表明可強烈抑制羥磷灰石溶解和破骨細胞活性，對骨質吸收含有十分顯著抑制作用。對癌癥溶骨性骨轉移所致疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致高鈣血癥。

雙膦酸鹽類藥品現在已經成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉移骨質疏松癥、變形性骨炎主要治療藥品，也是國際上藥品研究熱點之一。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第143頁存在問題：本品采取帕米膦酸為起始原料經一步成鹽制備，所用起始原料為化工產品，且未提供充分詳細該起始原料生產工藝和過程控制資料、質量標準等，無法判斷該起始原料生產工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料質量控制情況以及對本品質量影響。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第144頁例2.酒石酸長春瑞濱

長春瑞濱是新一代長春堿類抗腫瘤藥品，主要經過抑制微管蛋白聚合，使細胞分裂停頓于有絲分裂中期，是一細胞周期特異性藥品。

廣泛應用于非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等各種實體瘤。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第145頁合成路線：長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。相關起始原料資料提供了簡單制備工藝、購貨發票及供給商檢驗匯報書，補充資料提供了長春瑞濱堿內控標準，檢驗項目包含性狀、水分、含量測定。（無相關物質）存在問題：未提供長春瑞濱堿全部和詳細制備工藝，未提供各步反應質量控制方法，未依據長春瑞濱堿制備工藝制訂有效質量控制（尤其是相關物質）方法，無法有效確保終產品質量。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第146頁例3.鹽酸多塞平

本品為三環類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經系統對5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經遞質濃度增高而發揮抗抑郁作用，也含有抗焦慮和鎮靜作用。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第147頁合成路線：以“羥基物”為起始原料，經消除、成鹽即得。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第148頁存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產品，未提供該起始原料生產工藝和生產過程控制資料，質量標準等。無法評價該起始原料質量控制情況以及對本品質量影響。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第149頁實例5:采取手性化合物為起始原料

手性化合藥特殊點:在研究與制備過程中需要隨時關注與控制其光學純度.化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第150頁例.維庫溴銨

維庫溴銨是一個競爭性非去極化肌肉松弛劑，經過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時氣管插管及手術中肌肉松弛。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第151頁合成路線化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第152頁起始原料A引入6個手性中心，合成過程中引入4個手性中心:其中生成B反應中引入3個手性中心生成C反應中引入1個手性中心能夠經過對起始原料A和合成過程中引入手性中心步驟控制，實現對維庫溴銨構型控制。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第153頁(a)起始原料A光學純度控制對終產品質控非常主要

能夠在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結構基礎上，經過比旋度、熔點等理化常數，結合雜質檢驗、含量測定等實現對其質量控制重點是制訂合理可行手性雜質程度化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第154頁

(b)對于合成過程中引入手性中心步驟，需要經過查閱相關文件資料并結合實際工作情況,充分分析后續反應是否會影響已經有手性中心構型

探索并優化反應條件,包含反應時間、溫度、所用試劑等，以確保能夠取得目標構型產物化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第155頁(c)需要關注關鍵手性中間體（如B、C或D）光學性質控制:

能夠經過制訂內控標準進行控制，重點確定這些關鍵手性中間體比旋度控制范圍采取適當色譜方法對其光學異構體進行控制內控標準中還應對熔點、光學異構體以外普通雜質、含量等進行控制

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第156頁（2）溶劑、試劑選擇標準:

應選擇毒性較低溶劑和試劑；有機溶劑選擇普通應防止使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；假如工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分研究資料或文件資料以說明第一類溶劑在工藝中使用不可替換性。

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第157頁

（3）內控標準制訂

在藥品制備工藝中，因為起始原料和反應試劑可能存在著一些雜質，若在反應過程中無法將其去除或者參加了副反應，對終產品質量有一定影響，所以需要對其進行控制，制訂對應內控標準。普通要求對產品質量有一定影響起始原料、試劑制訂內控標準，同時還應注意在工藝優化和中試放大過程中起始原料和主要試劑規格改變對產品質量影響。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第158頁內控標準應重點考慮以下幾個方面

①對名稱、化學結構、理化性質要有清楚描述；②要有詳細起源，包含生產廠家和簡單制備工藝；③提供證實其含量數據，對所含雜質情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性描述；④如需要采取起始原料或試劑進行特殊反應，對其質量應有特殊要求；⑤對于不符合內控標準起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究；化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第159頁關注之三:

制備工藝全過程要進行監控

強調：可控性化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第160頁工藝過程監控(1)對關鍵中間體質量控制(2)對主要工藝條件和工藝參數選擇、優化和控制(3)對工藝雜質分析和控制化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第161頁（1）對關鍵中間體質量控制

提供資料應能夠表明怎樣經過研究確定了關鍵中間體、普通中間體，怎樣經過對中間體不一樣控制實現過程控制，從而更加好確保終產品質量包含中間體純化方法、內控質量標準、檢驗結果、對雜質譜分析化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第162頁FDA對于主要中間體歸納

樞紐中間體：可由不一樣方法合成中間體;

關鍵中間體：通常是分子中主要部分第一次形成中間體。如：含有立體異構分子第一次引入手性原子中間體;

最終中間體：原料藥合成最終反應前一步;化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第163頁加拿大衛生部藥品科學局對關鍵

中間體控制要求實例：AMBROSIA?緩釋片劑含鹽酸氨溴索[AmbrosolHydrochloride]25mg、50mg和75mg腸溶衣（EC）片化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第164頁API主要特征

2.3.S.1.1結構式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推薦使用國際非專利名稱(INN):鹽酸氨溴索(首選名稱)(b)藥典名稱，假如相關話：(N/A)(原料藥不出現在任何藥典中)(c)化學名稱：(1)7-氟-5-(2-(4-環丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-環丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-(USAN)2.3.S.1.2結構式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)結構式,包含相對和絕對立體化學式:化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第165頁API:合成及解析

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第166頁API：基于ICH指導標準雜質

化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第167頁

API：臨床批次中雜質程度

RRT=相對保留時間 LOD=檢測限化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第168頁例.恩替卡韋

恩替卡韋(entecavir,商品名:博路定)是由百時美施貴寶企業研發一個核苷類抗乙肝藥品。該藥于年3月29日在美國上市。

年11月30日獲準進口中國。化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術要求和案例分析第169頁

終產品中存在3個手性中心需要結合工藝中過程控制來綜合控制終產品光學純度，對引入手性中心后關鍵中間體[1S-（1α,2β