原料藥：××××（原料藥名稱）M3:3.2.S.3特性鑒定第目錄3.2.S.3特性鑒定 表3.2.S.3-19。表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC17：有機雜質情況分析表編號雜質名稱雜質結構雜質類別雜質來源性質雜質去向控制限度（是否訂入標準）一般毒性雜質有機雜質工藝雜質基因毒性雜質基因毒性雜質工藝雜質氧化降解雜質表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC18：無機雜質情況分析表雜質名稱來源雜質去向控制限度（是否訂入標準）表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC19：殘留溶劑情況分析表溶劑名稱來源控制策略溶劑分類是否訂入質量標準種類限度3.2.S.3.2.2產品中的主要雜質來源分析及控制方法3.2.S.3.2.2.1有機雜質譜分析及控制1、工藝雜質①雜質1該雜質為××××工藝副產物，是××××中間體制備過程中的過渡中間體。××××工藝中通過控制水解溫度和時間，使雜質3充分水解為××××中間體，即便有殘留，也可通過乙酸乙酯洗滌工序進一步去除。三批中試和三批工藝驗證成品中均未檢出為雜質3（檢測情況見表3.2.S.3-20）。依據ICHQ3A，按非特定雜質對其進行控制，控制限度為不得過0.1%。表3.2.S.3-20中試及工藝驗證6批雜質3在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質3NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質3定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。②雜質4該雜質為××××中間體，步驟二通過反應時間等因素控制方式盡可能使其反應完全；即便有雜質4的殘留，其吡啶氮上孤電子對，也可和H+結合成鹽，增大水溶性而從精制工序一步洗脫去除。另外，三批中試和三批工藝驗證成品中均未檢出（檢測情況見表3.2.S.3-21），表明該雜質可在粗品制備工藝中通過后處理去除。依據ICHQ3A，按非特定雜質對其進行控制，控制限度為不得過0.1%。表3.2.S.3-21中試及工藝驗證6批雜質4在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質4NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法SMB定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。2、潛在基因毒性雜質說明：分析原料藥與起始物料的結構及制備工藝中是否含有歐盟和ICH發布的基因毒性雜質或其重要組成片段。①雜質1該雜質為××××起始物料SMA殘留。①中間體質量控制：三批工藝驗證中間體中檢出為0.1%-0.3%，定入中間體質量標準進行控制，控制限度為不得過0.5%；②成品質量研究：根據ICHM7要求，本品制劑日服用最大劑量為1mg，按TTC為1.5g/天計算限度為0.15%，中間體中殘留的SMA在后續步驟中能夠得到去除，三批中試和三批工藝驗證成品中未檢出（檢測情況見表3.2.S.3-23）。因此，暫未訂入成品質量標準。作為非特定雜質單雜不得過0.10%進行控制。表3.2.S.3-23工藝驗證3批雜質1在中間體和成品中的檢出情況批號含量中間體成品161201171002190301200314421200318421200323421雜質1（%）0.10.20.3NDNDND注：SMA定量限LOQ40ppm；檢測限LOD10ppm；ND：Notdetected，未檢出。②雜質2該雜質為××××起始物料SMB殘留。××××工藝中SMA和SMB投料摩爾比為1.05:1，使SMB反應完全。根據ICHM7要求，本品制劑日服用最大劑量為1mg，按TTC為1.5μg/天計算限度為0.15%，中試及工藝驗證六批成品中均未檢出SMB（詳見表3.2.S.3-24），因此，暫未訂入成品質量標準，作為非特定雜質單雜不得過0.10%進行控制。表3.2.S.3-24中試及工藝驗證6批雜質2在成品中的檢出情況批號含量中試三批成品161201171002190301200314421200318421200323421雜質2NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法SMB定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。3、降解雜質說明：對于降解產物可結合加速穩定性和強制降解試驗來加以說明，提供對本品的降解途徑與降解產物進行系統研究的詳細的試驗資料和充分的文獻資料，明確本品的降解途徑與降解產物。對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。含反應機理及副產物的反應方程式該雜質有兩條路徑可能產生。一是作為工藝副產物，在粗品精制過程中高溫氧化產生；二是作為降解產物，在××××儲存的過程中氧化產生。首先，作為工藝副產物，該雜質是多羥基化合物，很容易和水以氫鍵締合，因而水溶性很大，氮氧上有孤電子對，易與氫質子結合。因此，在精制工藝中通過鹽酸水溶液精制可以得到很好的去除。對三批中試和三批工藝驗證樣品進行檢測，××××成品中均未檢出雜質5（檢測情況見表3.2.S.3-25）。表3.2.S.3-25中試及工藝驗證6批雜質5在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質5NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質5定量限LOQ200ppm；檢測限LOD70ppm；ND：Notdetected，未檢出。其次，雜質5還是本品種的降解產物，為××××在儲存的過程中氧化產生。對三批工藝驗證加速6個月和長期穩定性12個月樣品進行檢測，××××成品中均未檢出雜質5（檢測情況見表3.2.S.3-26）。綜上所述，結合上述三方面的研究尺度及殘留風險評估，擬暫不定入質量標準，作為非特定雜質單雜不得過0.10%進行控制。表3.2.S.3-26工藝驗證3批雜質5在成品中的檢出情況批號含量加速6個月長期穩定性12個月161201171002190301200314421200318421200323421雜質5NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質5定量限LOQ200ppm；檢測限LOD70ppm；ND：Notdetected，未檢出。4、有機雜質在關鍵批次產品中檢測情況中試及工藝驗證6批產品中有機雜質檢測情況，見表3.2.S.3-28。表3.2.S.3-28有機雜質在關鍵批次產品中檢測情況批號雜質名稱中試工藝驗證限度161201171002190301200314421200318421200323421雜質1（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質2（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質3（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質4（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質5（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質6（%）NDNDNDNDNDND0.10最大未知單雜（%）0.060.060.030.040.030.040.10總雜（%）0.090.040.030.10.070.11.0結論符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定/注：Notdetected，未檢出。本品經中試3批及工藝驗證3批樣品檢測結果表明：××××現行生產工藝對有機雜質和潛在基毒雜質的清除能力較強，產品質量得以得到有效控制。3.2.S.3.2.2.2無機雜質分析及控制說明：通過檢測重金屬、熾灼殘渣、氯化物等，列出無機雜質在關鍵批次產品中檢測情況XXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.2.2.3殘留溶劑分析及控制說明：起始物料引入、工藝使用以及反應生成的溶劑均有可能殘留到產品中。通過各步中間體的結晶、烘干以及產品的精制、烘干均可有效的去除殘留溶劑。列出關鍵批次的溶劑殘留檢測情況。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.3.1已知雜質的制備與結構確證3.2.S.3.3.1.1雜質A化學結構式批號含量來源包裝貯藏用途雜質A的COA及標定報告見附件3.2.R.6-5。3.2.S.3.3.1.2雜質B化學名：XXXXXXXXXX結構式：化學結構式分子式：分子量：批號：來源：制備日期：（1）合成路線XXXXXXXXXX（2）純度檢測XXXXXXXXXX（3）結構確證XXXXXXXXXX（說明：可參考3.2.S.3.1.1結構確證部分書寫本部分內容。）附件附件3.2.R.6-1結構確證委托測試協議書附件3.2.R.6-2高效液相色譜圖圖X或標定報告附件3.2.R.6-3主成分對照品使用說明書附件3.2.R.6-4成品單晶結構報告附件3.2.R.6-5雜質A的COA及標定報告原料藥：××××（原料藥名稱）M3:3.2.S.3特性鑒定參考文獻RaoTS,ChengZ.Piperidineinhibitors