新生兒遺傳代謝病篩查新生兒疾病篩查是指對每個出生的嬰兒，通過先進的實驗室檢測發現某些危害嚴重的先天性遺傳代謝病，從而早期診斷、早期治療，避免因腦、肝、腎等不可逆損害所導致的智力、生長發育障礙甚至死亡遺傳代謝病遺傳代謝病（InheritedMetabolicDisorders，IMD）是指基因突變引起酶缺陷、細胞膜功能異常或受體缺陷導致中間或旁路代謝產物蓄積，或終末代謝產物缺乏引起疾病大多數是常染色體隱性遺傳，少數性遺傳或伴性遺傳單病發病率低，但總體發病率可達活產嬰兒的1／500人類孟德爾遺傳病統計(2011)疾病種類數量常染色體遺傳病18795X-連鎖遺傳病1124Y-連鎖遺傳病59線粒體病65合計20043?小分子病氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥有機酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素 先天性高氨血癥脂肪酸 氧化異常碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥蛋白 家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥金屬 肝豆狀核變性、Menkes病嘌呤 雷-尼二氏綜合癥色素 高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病激素 克汀病、先天性腎上腺皮質增生癥遺傳代謝病的種類–已命名600多種先天性蛋白質代謝障礙先天性代謝障礙改善或限制全球發病率苯丙酮尿癥苯丙氨酸1：10000－20000土耳其－1：2600楓糖尿病亮氨酸，纈氨酸，異亮氨酸

1：85000在美國的安曼教徒和孟諾派教徒1：380酪氨酸血癥苯丙氨酸，酪氨酸1型1：100000高胱氨酸尿癥蛋氨酸1：334000愛爾蘭－1：65000先天性蛋白質代謝障礙先天性代謝障礙變更或限制全球發病率鳥氨酸代謝障礙蛋白質1：30000丙酸或甲基丙二酸血癥纈氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸，蘇氨酸丙酸：1：100000甲基丙二酸：1：25000－480001型戊二酸尿癥賴氨酸，色氨酸1：40000高加索人種亮氨酸代謝障礙亮氨酸異戊二酸血癥1：50000遺傳代謝病的種類細胞器病溶酶體貯積癥粘多糖病，神經節腦苷脂病，等過氧化物酶體病腎上腺腦白質營養不良，等線粒體病

Leigh綜合征，MELAS合成缺陷蛋白糖基化異常綜合征，等病種多達20000多種，病因復雜，表型復雜可以發生在胚胎～成年各個時期，以兒童多見隨著診斷與治療學研究的進步，遺傳性疾病的病因診斷率顯著提高，越來越多的疾病成為可治可防的疾病遺傳代謝病的臨床特征臨床表現復雜，可累積單個臟器，也可能導致多臟器損害，引起神經、腎臟、心血管、血液、消化、皮膚、眼、耳等功能損害，導致殘障致死率很高，已經成為我國兒童死亡的主要原因之一神經系統表現精神運動發育落后/智力低下驚厥意識障礙，嚴重時昏迷，死亡共濟失調不自主運動肌張力異常肌力下降精神行為異常：煩躁、多動、孤獨癥傾向消化系統表現在進食碳水化合物或蛋白飲食后出現拒食，嘔吐，腹瀉，肝大，黃疸，喂養困難（肝臟是最常見的受累器官，多表現為慢性肝炎、肝硬化，反復出現疲乏、食欲差，嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。有少數表現為急性肝炎，甚至迅速發展至急性肝功能衰竭）皮膚、毛發異常色素減少：PKU色素增多：腎上腺腦白質營養不良魚鱗癬：植烷酸沉積癥脫發、皮疹：生物素酶缺乏皮膚角質血管瘤：Fabry氏病脆發：Menkes綜合征眼部異常角膜渾濁：粘多糖、Fabry病白內障：半乳糖血癥，同型胱氨酸尿癥青光眼和晶狀體半脫位：同型胱氨酸尿癥眼底櫻桃紅斑：神經節苷酯病，尼曼匹克病。耳聾粘多糖腦白質營養不良MenkesSyndrome面容、體態、氣味PKU：鼠尿味、楓糖尿癥：糖尿味糖原累積病粘多糖代謝紊亂以低血糖、高血氨和代謝性酸中毒最常見低血糖+高乳酸→糖代謝病，低血糖+高乳酸+間歇酮中毒→有機酸尿癥高乳酸性代酸→脂肪酸氧化缺陷，丙酮酸脫氫酶缺陷高血氨+輕度代酸→尿素循環障礙病高血氨+中重度代酸→支鏈氨基酸代謝障礙1934年，挪威生化學家、醫生Folling發現PKU患者尿液與FeCl3發生反應生成綠色物質（苯丙酮和苯丙酮酸）1961年，美國Guthrie教授干燥濾紙血片中苯丙氨酸半定量法—細菌增殖抑制試驗，使PKU的研究進入了一個新的時代，奠定了新篩的基礎新篩的先驅者1973年，Dussault發明了濾紙血斑放射免疫法檢測4-7天的新生兒末梢血中的甲狀腺素

（T4）1975年，Lrie和Naruse等用濾紙血斑測定促甲狀腺素（TSH）進行CH的篩查新的檢測技術血串聯質譜分析（tandemmassspectrometry,MS/MS）：將兩個質譜儀串聯后進行二級質譜檢測，檢測血氨基酸、酰基肉堿等幾十種代謝產物，可對幾時種代謝病進行篩查和診斷尿氣相色譜質譜分析（gaschromatographymass,GC-MS):檢測尿有機酸、氨基酸、糖代謝產物已經開展即將開展未開展西藏青海甘肅內蒙古黑龍江

吉林遼寧貴州廣西海南湖南江西福建臺灣浙江江蘇上海山東陜西山西寧夏新疆四川湖北河南安徽云南河北北京天津廣東

香港

澳門重慶國內串聯質譜開展現狀《新生兒疾病篩查管理辦法》2009年6月1日起施行本法規定的全國新生兒疾病篩查病種包括先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥等新生兒遺傳代謝病和聽力障礙ACMG關于篩查病種的建議美國醫學遺傳學會（ACMG）建議將54種疾病納入到新生兒篩查項目中，包括： 29種首要疾病（CoreCondition）：（見下表）

ACMG推薦的首選篩查項目（29種）有機酸血癥（9）

氨基酸代謝病（6）脂肪酸代謝病（5）血紅蛋白病（3）

其他疾病（6）Hb

S/SHb

S/AHb

S/CMCADVLCADLCHADTFPCUDIVAGAIHMGMCDMUT3-MCCPKUMSUDHCYSCITASATYPⅠCHBIOCAHGALTHEARCFCb1A,BPROPBKT

25種次要疾病（secondary

targets）。即疾病屬于首要疾病鑒別診斷的一部分。

1516

美國新生兒篩查概況?篩查政策：無國家篩查政策，51個州獨立法律管轄篩查?篩查量：4,000,000/年?篩查項目： ?51個州共同的法定篩查項目 內分泌病：CH、CAH 血紅蛋白病：S/S、S/A、S/C 其它：BIO、CF、GALT 脂肪酸代謝疾病：LCHAD、MCAD、VLCAD 有機酸代謝疾病：GA-I、HMG、IVA、Cbl-A,B、BKT、MUT、PROP 氨基酸代謝疾病：ASA、CIT、HCY、MSUD、PKU ?部分州的法定篩查項目還包括：聽力、CCHD、SCID、G6PD、TOXO、5-OXO等。?篩查費用： ?個人支付、第三方支付、醫療補助計劃（Medicaid）等

新生兒篩查和遺傳代謝病領域最成功、最經典的病種：先天性甲低苯丙酮尿癥

先天性甲狀腺功能減低癥疾病危害嚴重，導致智力低下、生長障礙世界各國甲低的發病率為1/1000-1/5000我國3500萬篩查資料顯示：發病率1/2050，每年新增5300例，累計患者26萬例隨著新生兒疾病篩查的推廣，規范疾病的診斷治療非常重要2012年全國各省CH發病率情況（1/萬）

甲狀腺激素的生理作用氧化產熱加速細胞內氧化過程，產熱↑、基礎代謝↑蛋白質促進蛋白質合成，增加酶活力糖促進糖原分解、利用脂肪促進脂肪分解、利用水維持組織間隙大分子物質由淋巴管吸收回血無機鹽影響鈣、磷的周轉率維生素參與維生素代謝，尤其維生素組織促進組織、細胞生長發育成熟骨骼促進骨、軟骨的生長發育、鈣磷沉積大腦促進大腦皮層細胞增生、分化、成熟

對神經系統的作用小兒大腦皮層生長成熟過程大腦皮層：孕2月形成孕5月分化胎兒期末－出生8月增生、分化高峰

3歲分化完成大腦皮層的分化成熟過程必需有甲狀腺激素的參與

臨床表現新生兒期癥狀生理性黃疸延遲腹脹、便秘，易誤診為巨結腸代謝率低表現為睡眠多反應遲鈍，哭聲低、聲嘶、喂養困難、體溫低、末稍循環差

典型癥狀（半年后）

特殊面容和體態面容：眼距寬、鼻梁寬平；舌大而厚，常伸出口外；面部粘液水腫，眼瞼浮腫；頭大頸短體態：身材矮小，四肢短小，上部量/下部量>1.5智力低下生理功能低下四少-少食、少哭、少動、少汗五慢-呼吸慢、脈搏慢、反應慢、生長慢、腸動慢六低-體溫低、血壓低、肌張力低、哭聲低、心音低、心電壓低鑒別診斷貧血佝僂病軟骨發育不全先天性巨結腸先天愚型粘多糖病誤診情況：

27例在院內外多次就診，曾誤診為貧血8例次，先天性巨結腸6例次（其中2人手術），佝僂病5例次，腦發育障礙5例次，營養不良4例次，先天愚型2例次，GHD2例次，新生兒敗血癥1例次

臨床誤診誤治雜志1999,1（12）新生兒先天性甲低的篩查我國新生兒甲低篩查起始1981年目的：早期診治，預防智能障礙只檢出原發性甲低和高TSH血癥方法：出生72h后，7天之內，足跟采血，滴于濾紙片，測干血濾紙片TSH值低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可出現TSH延遲升高，為防止假陰性，可在生后2-4周或體重超過2500g時重新采血復查FT4、TSH約5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統檢出全國不同地區新生兒篩查率

新生兒篩查與治療T4↓,TSHN,T4N，TSH↑持續性THS↑（6-10mμ/L，在第1月）T4↓（＜3μg/dl）延遲TSH↑復查TT4,FT4,TSH暫時性甲低中樞性甲低TBG缺乏臨床表現與中樞性甲低一致開始治療暫時性/永久性輕型甲低下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟延遲TH抵抗唐氏綜合征復查TSH在2-4周孤立性低T4血癥（每月監測T4濃度）TSH正常2周以內復查TSH，TT4、FT4持續TSH↑（＞10mμ/L）不治療

治療3年再評價甲狀腺功能低體重兒，極低體重兒足月兒病態足月兒在2周復查TT4，FT4,TSH持續T4↓，TSH↑開始治療AmericanAcademyofpediatrics.PEDIATRICS2006;117:2290-2303先天性甲低預后先天性甲低病人治療越早，預后越佳，新生兒疾病篩查的逐步開展使病人有可能在出生后1月內甚至更早得到確診和治療，從而獲得最佳的最終IQ。文獻表明篩查檢出的CH經早期治療者平均IQ僅比正常對照組減少6.3。如出生時甲低病情較重（T4水平極低，甲狀腺缺如）者，則對今后智商具有高危性影響，遺留神經系統后遺癥可能性較大。大多數早期治療病例均可獲得較高智商，苯丙酮尿癥（PKU）是又稱為高苯丙氨酸血癥，是一種較常見的遺傳性氨基酸代謝病，遺傳模式為常染色體隱性遺傳。主要由于肝臟苯丙氨酸羥化酶（PAH）或合成輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的相關酶缺乏或活性低下，導致苯丙氨酸（Phe）代謝障礙，苯丙氨酸及酮酸蓄積并從尿中大量排出而得名。本病發病率具有種族和地域差異，我國目前統計約為1／11000，且北方高于南方。苯丙酮尿癥2012年全國各省PKU發病率情況（1/萬）苯丙酮酸尿癥---發病機理

典型PKU是由于患兒肝細胞內缺乏苯丙氨酸羥化酶

非典型PKU是缺乏苯丙氨酸羥化過程中所必需的輔酶臨床癥狀更重、治療更困難發病率占苯丙酮尿癥患兒的1%左右苯丙酮尿癥---分類苯丙酮尿癥---臨床表現神經系統：智能落后、多動、癲癇智力損害（進行性）：生后3-6月出現，如不治療將造成中度至極重度智力低下近半數合并癲癇煩躁、易激惹、抑郁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常外貌：毛發、皮膚和虹膜色澤變淺；

皮膚干燥，濕疹其他：汗、尿有鼠尿臭味PKU的上述癥狀大部分是可逆的

PKU,11月PKU雙胎,22歲苯丙酮尿癥---診斷本病為少數可治性遺傳代謝病之一，應力求早期診斷和治療，以避免神經系統的不可逆性損傷新生兒篩查是目前早期發現本病的有效手段實驗室檢查苯丙酮尿癥---治療重視膳食管理必需的可以延長生命復雜需要臨床管理苯丙酮尿癥的膳食管理膳食監測食物紀錄血液中苯丙氨酸的水平通過復雜的膳食管理，對PKU進行治療限制飲食降低不能被分解的氨基酸水平低水平的苯丙氨酸（Phe）＝低水平的蛋白質限制或清除含苯丙氨酸高的食物很多營養素不足很多“允許”的食物能量不足單純的限制性飲食不能滿足營養需求低苯丙氨酸膳食禁食：肉、魚、雞肉、火雞、牛奶