早期長期使用GLP-1受體激動劑

獲益更多

主要內容1232型糖尿病多因素綜合管理勢在必行GLP-1受體激動劑在T2DM治療中的作用大型干預性終點研究的啟示高血糖腸促進胰素分泌減少神經傳導異常肝糖產生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認識不斷加深

——從“消渴癥”到“八重奏”RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加ββ細胞功能減退是2型糖尿病進展的主要原因多數常規治療方法無法改變β細胞功能Lebovitz,DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes

1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時間（年）β細胞功能

(%,HOMA-B)診斷時患者50%的β細胞功能已經喪失診斷前β細胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β細胞結構紊亂、細胞數量減少ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰島更新時間長達數年成人非糖尿病個體，年齡43~94歲體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m2提示2型糖尿病患者β細胞需要長達數年的保護才能獲益65432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時間（年）糖尿病合并心血管病危險因素

——對疾病管理帶來挑戰2型糖尿病患者(%)幾種通常與2型糖尿病共存的情況，也是微血管尤其是大血管病的危險因素79020406080100超重/肥胖高血壓代謝紊亂7063CenterforFinancing,Access,andCostTrends,AHRQ,TotalAdultPopulationMedicalExpenditurePanelSurvey-HouseholdComponent,2001./mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdfJacobsetal.DiabetesResClinPract2005;70:263-269國內外指南一致推薦綜合性糖尿病管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中國2型糖尿病防治指南2011AACE指南：“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發癥的預防為治療目標”，而不僅關注“血糖的達標”綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調脂、體重管理和抗凝監測指標目標值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<130/80血壓(mmHg)>1.0HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07體重指數(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時)主動有氧活動（分鐘/周）>1502010CDS指南：應針對2型糖尿病患者采用科學、合理、基于循證醫學的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調脂、抗凝控制體重和改善生活方式等治療措施近期目標降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式遠期目標預防慢性微血管及大血管并發癥，提高患者生活質量，延長壽命多因素綜合管理勢在必行2型糖尿病的治療——復雜的系統工程何時開始？持續多長時間？主要內容1232型糖尿病多因素綜合管理勢在必行GLP-1受體激動劑在T2DM治療中的作用大型干預性終點研究的啟示2型糖尿病血糖控制干預研究眾多?2008InternationalDiabetesCenter.RECORDORIGINLookAHEADBARI-2DAdditionPROactiveKumamotoUKPDSSteno-2ACCORDADVANCEVADTUKPDS研究：早期強化血糖控制，顯著降低微血管并發癥風險30691215平均HbA1C（%）隨機后的時間（年）結論：HbA1c每降低1%，微血管并發癥降低37%風險比UKPDS35(n=3642)：常規治療vs強化治療的微血管并發癥發生危險比，強化治療組明顯更低常規治療強化治療UKPDS33(n=3867)：超過10年的隨訪期間，平均HbA1c，常規治療組為7.9%，強化治療組為7.0%HbA1c水平（％）UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12低，血糖控制要達標！UKPDS研究：早期強化血糖控制，

遠期微血管終點獲益——代謝記憶效應早，血糖達標要盡早！RuryR.H.etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolinType2diabetes.NEnglJMed2008;359:1577-89強化降糖治療對大血管并發癥的效果各異研究CVD死亡率UKPDS↓ACCORDADVANCEVADTSteno-2ADDITION-EU？？主要研究期隨訪期UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91GriffinSJ.etal.Lancet.2011;378:156-67UKPDS研究：強化降糖治療減少心梗相對風險心梗19972007SU/InsRRR：P：16%0.05215%0.014MetRRR：P：39%0.01033%0.005風險比風險比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究：強化降糖治療減少全因死亡相對風險死亡19972007SU/InsRRR：P：6%0.4413%0.007MetRRR：P：36%0.01127%0.002風險比風險比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究的啟示UKPDS研究中初診患者，長期（中位干預10年）強化血糖控制可以降低大血管疾病的風險,但這一效應在10.7~17年（中位數）后顯現。雖然在UKPDS前期治療中未發現“在減少大血管病變方面強化治療有明確獲益”（無統計學差異），但這種好的“記憶效應”沒有消除且繼續維持，在后續的10年追蹤觀察研究中終于發現明確的強化血糖所帶來的益處。基線特征強化降糖結果年齡病程干預隨訪既往CV事件UKPDS53初診10年10年降低大血管及微血管事件發生率ADVANCE668年5年—大血管病變32%減少微血管事件但未減少大血管事件VADT6011.5年5.6年—高血壓72%大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年3.5年—大血管病變35%未減少心血管事件，增加死亡ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的啟示早期干預，長期干預，有助于未來獲益？！HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的啟示體重降低，重度低血糖減少，有助于未來獲益？!研究HbA1c(%)體重重度低血糖(每100患者年)標準治療強化治療標準治療強化治療標準治療強化治療ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.40.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb412Kg-千克，Ib-磅TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39Steno-2研究：研究設計2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干預措施在研究開始8年后結束強化治療包括生活方式、血糖、血壓、血脂等多因素干預計劃在隨機入組后的第4年、第8年和發生60例死亡后三次測定終點指標GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91常規治療強化治療微血管死亡4年n=80n=80n=160微血管死亡4年大血管大血管8年8年隨訪年數HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003Steno-2研究后隨訪：強化治療組獲益顯著任何心血管事件累積發生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累積死亡率（%）隨訪年數隨訪期間累積死亡率隨訪期間心血管事件累積發生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015強化治療組常規治療組強化治療組常規治療組病程較短的患者，早期強化多因素干預，并長期堅持可以顯著改善患者的預后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91ADDITION研究：研究設計社區醫療中心篩查出的2型糖尿病患者平均干預5.3年強化治療包括生活方式，血糖，血壓，血脂等多因素干預5年隨訪后的主要終點事件：首次心血管事件的發生，如心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，血運重建和非創傷性截肢。常規治療n=1379n=1678n=3057首次心血管事件發生強化治療平均5.3（年）平均5.3（年）GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67強化治療組，各國的心血管事件均有降低的趨勢主要終點：首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運重建以及非創傷性截肢0.10.20.512有利于強化治療有利于常規治療總體(I-squared=0.0%)荷蘭丹麥英國國家0.83(0.65to1.05)0.96(0.45to2.03)0.83(0.59to1.16)0.80(0.55to1.17)危險比

(95%可信區間)GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67強化治療，心血管復合終點的累積概率有降低趨勢常規治療強化治療GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67近期目標降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式遠期目標預防慢性微血管及大血管并發癥，提高患者生活質量，延長壽命多因素綜合管理勢在必行2型糖尿病的治療——復雜的系統工程何時開始？持續多長時間？盡早開始！長期干預！主要內容123GLP-1受體激動劑在T2DM治療中的作用大型干預性終點研究的啟示2型糖尿病多因素綜合管理勢在必行GLP-1對不同靶組織具有多重積極作用L細胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護作用心臟輸出大腦

神經保護作用

食欲胰島素分泌和合成β細胞新生β細胞凋亡α細胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57基于腸促胰素的治療已有多種藥品沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀西格列汀基于人GLP-1結構基于Exendin-4結構利拉魯肽阿必魯肽DulaglutideSemaglutide艾塞那肽LixisenatideBydureon基于腸促胰素的治療GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑

分泌能力

胰島素原/胰島素

第一時相胰島素分泌

β細胞功能(HOMA-B)

β細胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究

β細胞凋亡

β細胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉魯肽對β細胞具有多重積極作用早期應用利拉魯肽，顯著改善胰島素分泌功能Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)深色＝基線值(%)；漸變色＝變化值(%)（聯合SU）（聯合MET）71%70%TZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段

飲食/運動開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽

vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4i5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–561.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

利拉魯肽Ⅲ期試驗RCT,隨機對照試驗;LEAD,利拉魯肽對治療糖尿病的效果和反應Ⅲ期6個LEAD試驗利拉魯肽vs.西格列汀為期26周（LEAD-3為期52周）40個國家＞5000名患者18-80歲的T2DM患者1.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56Ⅲ期臨床研究顯示：

利拉魯肽可以多因素控制糖尿病糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)：血糖控制不佳患者HbA1c降低可達2.5%體重：體重降低可達3.4kg血壓：收縮壓2周內降低，且作用長期持續可降低總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)低血糖發生風險低1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56

兩種復合終點的定義復合終點1HbA1C<7%

＋無體重增加＋無確定的低血糖（輕度或嚴重）復合終點2HbA1C<7%＋無體重增加＋收縮壓<130mmHg與傳統早期治療藥物相比，

利拉魯肽達到復合終點的患者更多(1)

達到終點的受試者

(%)****利拉魯肽1.8mg(n=1513)利拉魯肽1.2mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲類(n=447)噻唑烷二酮類(n=226)甘精胰島素(n=225)安慰劑(n=505)******************p<0.0001vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.001vs.利拉魯肽1.8mg;***p<0.0001vs.利拉魯肽1.2mgHbA1c<7.0%+無體重增加

+無低血糖一項薈萃分析顯示與對照藥相比，利拉魯肽組達到上述三重復合終點的受試者明顯更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82*p<0.01vs.liraglutide1.8mg達到復合終點的患者比率（％）利拉魯肽1.8mgn=1363利拉魯肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲類n=490噻唑烷二酮類n=231甘精胰島素n=232安慰劑n=524HbA1c<7.0%+無體重增加+SBP<130mmHg與傳統早期治療藥物相比，利拉魯肽達復合終點的患者更多(2)一項薈萃分析顯示與對照藥相比，利拉魯肽組達到上述三重復合終點的受試者明顯更多ZinmanBetal.ADA2009;P-537疾病早期干預，長達2年延長期研究

飲食/運動開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽

vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4iTZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56研究設計：

早期干預，主要研究后有長達2年的延長期研究1.Garberetal.Lancet2009;373:473–81;2.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56;3.Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407;4.GarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56;5.Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012;6.Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-9326周的雙盲試驗18個月的開放標簽延長期研究主要研究:二甲雙胍≥1500mg/天雙盲、雙模擬開放標簽的延長期研究26周52周78周104周52周26周延長期研究1:利拉魯肽0.6mg每日一次1周利拉魯肽1.2mg每日一次1周延長期研究2:LEAD-3研究（單藥治療）1860研究（與二甲雙胍聯合）LEAD-2研究（與二甲雙胍聯合）二甲雙胍單藥治療

格列美脲4mg西格列汀100mg格列美脲8mg每日一次利拉魯肽1.8mg每日一次利拉魯肽1.2mg每日一次利拉魯肽0.6mg每日一次利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲8mg低血糖事件發生數/年/人時間（周）*p<0.05;**p<0.01HbA1C持續顯著降低時間（周）體重變化（kg）利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mgGarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56輕度低血糖(<3.1mmol/L)發生少血壓變化（mmHg）LEAD-3研究：利拉魯肽持續觀察長達2年，多重獲益顯著SBP降低體重持續顯著降低0.0HbA1C（%）0體重（kg）*事件/患者/年輕度低血糖(<3.1mmol/L)發生少*p<0.0001血壓變化（mmHg）Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012LEAD-2研究：利拉魯肽持續觀察長達2年，多重獲益顯著HbA1c持續顯著降低SBP降低平均值(1.96SE);繼續服用利拉魯肽治療者加拓展期結果為全分析集(FAS).換藥者為第2全分析集,近一次觀察的結轉集(LOCF)0.052周時改為利拉魯肽時間（周）在52周時改為利拉魯肽體重變化（kg）HbA1C（%）Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-93輕度低血糖(<3.1mmol/L)發生少利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg利拉