藥品GMP實(shí)務(wù)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)管理（一）主講老師：黃陳無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程控制03無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程控制藥品受到污染的情況很多，如塵埃、微粒、碎屑、內(nèi)毒素、微生物、其他藥物組分的殘留等，這些污染過(guò)程可能有很多的污染途徑，比如清潔不徹底、微粒隨空氣在生產(chǎn)區(qū)傳播等。為了降低微粒、微生物和內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)考慮各種接觸品的潛在污染，如清洗用水、直接（間接）接觸物料、器具、零件的清洗過(guò)程、滅菌過(guò)程、滅菌后存放條件，從機(jī)械、物料、方法、環(huán)境等方面對(duì)各種污染源進(jìn)行控制，如人流和物流的優(yōu)化、清潔工藝的正確設(shè)計(jì)和實(shí)施、綜合的人員培訓(xùn)、潔凈服和空氣凈化等方法，將污染控制在一個(gè)可接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。因此無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程控制計(jì)劃管理:無(wú)菌操作區(qū)不宜安排三班生產(chǎn)，以保證有足夠的時(shí)間用于消毒。更換品種時(shí)，應(yīng)有一定的間歇時(shí)間用于清場(chǎng)和消毒。無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)限管理:在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，應(yīng)制訂完成每一無(wú)菌操作的時(shí)間限度。例如，時(shí)限應(yīng)包括從半成品混合調(diào)配開(kāi)始到滅菌之間的時(shí)間、過(guò)濾、處理線的產(chǎn)品暴露、以及滅菌設(shè)備、容器和密閉系統(tǒng)貯存的時(shí)間。不同生產(chǎn)階段確定的時(shí)限應(yīng)有數(shù)據(jù)支持。當(dāng)確定各階段存放時(shí)間時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估生物負(fù)荷和內(nèi)毒素負(fù)荷。比如料液過(guò)濾前存放時(shí)限時(shí)間應(yīng)考慮內(nèi)毒素負(fù)荷的顯著增加，防止微生物被過(guò)濾法去除，而產(chǎn)品卻產(chǎn)生內(nèi)毒素污染的不良情況。料液的過(guò)濾總時(shí)間應(yīng)進(jìn)行控制，防止過(guò)濾器本身成為微生物生長(zhǎng)的溫床，進(jìn)而引發(fā)內(nèi)毒素污染。同一只過(guò)濾器的使用通常不得超過(guò)1個(gè)工作日，除非經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)限管理:例1：某批次料液配制完成后，使用專用的滅菌除熱原容器對(duì)過(guò)濾前料液直接取樣，定時(shí)采集樣品（可以前期間隔2小時(shí)，后期每小時(shí)檢測(cè)1次），送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)微生物數(shù)量、內(nèi)毒素等，建立微生物、內(nèi)毒素隨時(shí)間的變化趨勢(shì)關(guān)系，找到達(dá)到污染控制限度的時(shí)間點(diǎn)，預(yù)留一定的安全時(shí)間作為內(nèi)部控制時(shí)限要求（比如控制限度時(shí)長(zhǎng)的60~80%）。例2：灌裝到滅菌前時(shí)限的確認(rèn)，可以在某批次料液灌裝后，對(duì)不同時(shí)段的中間產(chǎn)品進(jìn)行直接取樣送實(shí)驗(yàn)室檢查，建立微生物、內(nèi)毒素隨時(shí)間的變化趨勢(shì)關(guān)系，找到達(dá)到污染控制限度的時(shí)間點(diǎn)，預(yù)留一定的安全時(shí)間即可。存放