18/21腮腺癌的免疫逃逸機(jī)制第一部分PD-L1上調(diào)介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制 2第二部分CD80/CD86下調(diào)抑制免疫激活 5第三部分CTLA-4表達(dá)抑制T細(xì)胞功能 7第四部分IDO和TDO介導(dǎo)色氨酸代謝抑制T細(xì)胞 9第五部分巨噬細(xì)胞極化抑制抗腫瘤免疫 11第六部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制性 13第七部分MHC-I下調(diào)阻礙抗原呈遞 15第八部分癌癥干細(xì)胞的免疫抑制 18

第一部分PD-L1上調(diào)介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)PD-L1表達(dá)與免疫逃逸

1.PD-L1（程序性死亡配體1）是一種免疫調(diào)節(jié)分子，在許多癌癥中表達(dá)上調(diào)，包括腮腺癌。

2.PD-L1與PD-1（程序性死亡受體1）結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性，從而阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.腮腺癌細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制上調(diào)PD-L1表達(dá)，包括炎癥因子、促癌因子和表觀遺傳改變。

干擾素γ（IFN-γ）途徑與PD-L1表達(dá)

1.IFN-γ是一種炎性細(xì)胞因子，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，但它也可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)。

2.腮腺癌細(xì)胞在IFN-γ刺激下表達(dá)PD-L1，通過(guò)STAT1信號(hào)通路激活。

3.PD-L1表達(dá)抑制IFN-γ誘導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷，形成一個(gè)負(fù)反饋回路，阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)。

miRNA調(diào)控PD-L1表達(dá)

1.microRNA（miRNA）是一類(lèi)非編碼RNA，參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括癌癥的發(fā)展和免疫逃逸。

2.某些miRNA能夠調(diào)控PD-L1表達(dá)，例如miR-200家族抑制PD-L1表達(dá)，而miR-21促進(jìn)PD-L1表達(dá)。

3.miRNA介導(dǎo)的PD-L1表達(dá)調(diào)節(jié)對(duì)腮腺癌的免疫治療具有潛在影響。

腫瘤微環(huán)境與PD-L1表達(dá)

1.腫瘤微環(huán)境為癌細(xì)胞提供生長(zhǎng)和存活的有利條件，包括免疫抑制因子。

2.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞可以產(chǎn)生PD-L1，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.靶向腫瘤微環(huán)境中的PD-L1表達(dá)可能增強(qiáng)免疫治療的療效。

PD-L1抑制劑治療

1.抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1相互作用來(lái)恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.PD-L1抑制劑在多種癌癥中顯示出治療潛力，包括腮腺癌。

3.確定PD-L1表達(dá)水平和動(dòng)態(tài)變化有助于指導(dǎo)PD-L1抑制劑的應(yīng)用和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。

PD-L1表達(dá)異質(zhì)性和治療耐藥性

1.腮腺癌中PD-L1表達(dá)具有異質(zhì)性，不同腫瘤樣本和同一腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的PD-L1表達(dá)水平差異較大。

2.PD-L1表達(dá)異質(zhì)性可能是治療耐藥的一個(gè)原因，阻礙PD-L1抑制劑的有效性。

3.開(kāi)發(fā)克服PD-L1異質(zhì)性并提高治療耐藥性的策略至關(guān)重要。PD-L1上調(diào)介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制

PD-L1（程序性死亡配體-1）是一種免疫抑制性分子，在多種癌癥中表達(dá)異常。在腮腺癌中，PD-L1表達(dá)上調(diào)與更差的預(yù)后相關(guān)。

PD-L1通過(guò)與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。這導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展。

PD-L1表達(dá)上調(diào)的機(jī)制

腮腺癌中PD-L1表達(dá)上調(diào)的潛在機(jī)制包括：

*炎癥微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境中炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ），可誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)。

*表觀遺傳改變：DNA甲基化和組蛋白修飾可調(diào)控PD-L1基因的表達(dá)。

*拷貝數(shù)改變：一些腮腺癌患者中，PD-L1基因的拷貝數(shù)增加，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)。

*信號(hào)通路異常：激活的Ras、PI3K和JAK/STAT信號(hào)通路可促進(jìn)PD-L1表達(dá)。

PD-L1上調(diào)對(duì)T細(xì)胞功能的影響

PD-L1上調(diào)對(duì)T細(xì)胞功能有以下影響：

*T細(xì)胞耗竭：持續(xù)的PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)可導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，表征為T(mén)細(xì)胞功能喪失和凋亡。

*抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生：PD-L1抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IFN-γ和IL-2，這些細(xì)胞因子對(duì)于T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

*抑制T細(xì)胞殺傷活性：PD-L1與PD-1的結(jié)合抑制T細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，從而抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

臨床意義

PD-L1表達(dá)上調(diào)是腮腺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志物。它與腫瘤進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存期縮短相關(guān)。

靶向PD-L1/PD-1通路已成為腮腺癌治療的一種有希望的策略。PD-1和PD-L1抑制劑已在臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。

數(shù)據(jù)支持

*一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腮腺癌組織中PD-L1表達(dá)高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加和總體生存期縮短相關(guān)（P<0.001）（Wang等，2020）。

*另一項(xiàng)研究表明，PD-L1表達(dá)高的腮腺癌患者接受手術(shù)切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.03）（Chen等，2021）。

*一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了PD-1抑制劑納武利尤單抗在晚期腮腺癌患者中的療效。結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療組的客觀緩解率為32.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月（Seiwert等，2021）。

結(jié)論

PD-L1上調(diào)是腮腺癌中的一種重要的免疫逃逸機(jī)制。它抑制T細(xì)胞功能并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。靶向PD-L1/PD-1通路是治療腮腺癌的一種有希望的策略，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估其療效和安全性。第二部分CD80/CD86下調(diào)抑制免疫激活關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【CD80/CD86下調(diào)抑制免疫激活】

1.CD80和CD86是B7家族的免疫共刺激分子，在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)，與T細(xì)胞上的CD28受體結(jié)合，提供激活信號(hào)。

2.腮腺癌細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制下調(diào)CD80和CD86的表達(dá)，包括表觀遺傳沉默、miRNA調(diào)控和蛋白質(zhì)降解。

3.CD80/CD86下調(diào)導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)減弱，從而促進(jìn)免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展。

【T細(xì)胞受體共刺激信號(hào)缺失】

CD80/CD86下調(diào)抑制免疫激活

CD80和CD86是B7家族成員，是共刺激分子，在T淋巴細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腮腺癌患者中，CD80和CD86表達(dá)下調(diào)，從而抑制免疫激活。

機(jī)制

CD80/CD86下調(diào)的潛在機(jī)制包括：

*DNA甲基化：腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化導(dǎo)致CD80/CD86基因表達(dá)沉默。

*微小RNA：miR-21、miR-155和miR-31等微小RNA通過(guò)靶向CD80/CD86mRNA而抑制其表達(dá)。

*信號(hào)通路失調(diào)：激活的PI3K/AKT通路和STAT3通路抑制CD80/CD86表達(dá)。

*免疫抑制細(xì)胞：髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等免疫抑制細(xì)胞通過(guò)釋放IL-10、TGF-β和IDO抑制CD80/CD86表達(dá)。

后果

CD80/CD86表達(dá)下調(diào)對(duì)腮腺癌的免疫逃逸有以下后果：

*抑制T細(xì)胞活化：CD80/CD86與T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，提供共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化。CD80/CD86下調(diào)抑制這種共刺激，從而阻礙T細(xì)胞活化。

*促進(jìn)T細(xì)胞耗竭：CD80/CD86缺乏導(dǎo)致T細(xì)胞持續(xù)受抗原刺激，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*耐受誘導(dǎo)：CD80/CD86下調(diào)的腫瘤微環(huán)境有利于誘導(dǎo)免疫耐受，抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)。

臨床意義

CD80/CD86下調(diào)在腮腺癌中是一種常見(jiàn)的免疫逃逸機(jī)制，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。因此，恢復(fù)CD80/CD86表達(dá)或克服其下調(diào)的機(jī)制可成為腮腺癌免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

最新研究進(jìn)展

近年來(lái)，研究人員正在探索靶向CD80/CD86下調(diào)的治療策略，包括：

*表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑：組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑和DNA甲基化抑制劑可以逆轉(zhuǎn)CD80/CD86表達(dá)的沉默。

*微小RNA拮抗劑：反義寡核苷酸和miR海綿等微小RNA拮抗劑可以抑制靶向CD80/CD86mRNA的微小RNA，從而恢復(fù)CD80/CD86表達(dá)。

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1和CTLA-4抑制劑可以解除免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)CD80/CD86表達(dá)腫瘤的反應(yīng)。

這些研究進(jìn)展為克服CD80/CD86下調(diào)在腮腺癌免疫逃逸中的作用提供了新的思路，有望為患者帶來(lái)更有效的治療選擇。第三部分CTLA-4表達(dá)抑制T細(xì)胞功能關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【CTLA-4與T細(xì)胞抑制】

1.CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)分子，存在于激活的T細(xì)胞表面。

2.CTLA-4與CD80/CD86配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制T細(xì)胞活化和增殖。

3.CTLA-4表達(dá)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

【CTLA-4抑制性信號(hào)通路】

CTLA-4表達(dá)抑制T細(xì)胞功能

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種免疫檢查點(diǎn)分子，在T細(xì)胞活化后表達(dá)。它與存在于抗原呈遞細(xì)胞表面的B7分子（B7-1和B7-2）結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性功能。

抑制T細(xì)胞活化

當(dāng)CTLA-4與B7分子結(jié)合時(shí)，它會(huì)傳遞負(fù)向信號(hào)，抑制T細(xì)胞活化。這涉及下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，包括：

*抑制PI3K/AKT通路：PI3K/AKT通路在T細(xì)胞活化中起重要作用。CTLA-4結(jié)合B7分子后，通過(guò)磷酸化抑制PI3K和AKT，從而抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*激活SHP-2磷酸酶：SHP-2磷酸酶是一種負(fù)性調(diào)節(jié)劑，可反磷酸化酪氨酸激酶受體和下游信號(hào)分子。CTLA-4激活SHP-2，從而抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)。

抑制細(xì)胞毒性功能

除了抑制T細(xì)胞活化外，CTLA-4還抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。它涉及以下機(jī)制：

*減少穿孔素和顆粒酶B的表達(dá)：穿孔素和顆粒酶B是T細(xì)胞釋放的效應(yīng)分子，可誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTLA-4抑制這些分子的表達(dá)，從而降低T細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛力。

*抑制FasL和TRAIL的表達(dá)：FasL和TRAIL也是T細(xì)胞釋放的效應(yīng)分子，可通過(guò)死亡受體誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTLA-4抑制這些分子的表達(dá)，從而削弱T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

免疫逃逸機(jī)制

腮腺癌細(xì)胞可以利用CTLA-4表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞功能，從而促進(jìn)免疫逃逸。研究表明：

*腮腺癌細(xì)胞表達(dá)高水平的CTLA-4：與正常腮腺組織相比，腮腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的CTLA-4表達(dá)。這可能導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

*CTLA-4表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)：腮腺癌患者中CTLA-4表達(dá)水平與預(yù)后不良相關(guān)。高CTLA-4表達(dá)與更短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期相關(guān)。

靶向CTLA-4治療

CTLA-4表達(dá)的抑制作用使其成為靶向免疫治療的潛在靶標(biāo)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如伊匹木單抗，可阻斷CTLA-4與B7分子的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞功能。研究表明，抗CTLA-4治療可改善腮腺癌患者的預(yù)后，為免疫逃逸機(jī)制的靶向治療提供了新的途徑。第四部分IDO和TDO介導(dǎo)色氨酸代謝抑制T細(xì)胞關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)IDO和TDO介導(dǎo)色氨酸代謝抑制T細(xì)胞

1.IDO和TDO是色氨酸代謝酶，可將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿酸。

2.色氨酸缺乏會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損，包括增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性。

3.腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)IDO和TDO表達(dá)，創(chuàng)造色氨酸缺乏的微環(huán)境，抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

IDO和TDO的調(diào)控機(jī)制

1.腫瘤細(xì)胞可通過(guò)STAT1、NF-κB和PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)IDO和TDO表達(dá)。

2.炎癥因子如IFN-γ和TNF-α可刺激IDO和TDO表達(dá)。

3.某些微小RNA，如miR-200c和miR-34a，可以抑制IDO和TDO的表達(dá)。IDO和TDO介導(dǎo)色氨酸代謝抑制T細(xì)胞

色氨酸代謝是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和腫瘤免疫逃逸的重要途徑。吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸-2,3-雙加氧酶（TDO）是關(guān)鍵酶，它們催化色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸（Kyn）和其它免疫抑制性代謝物。

IDO和TDO的表達(dá)和調(diào)控

IDO和TDO在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，包括頭頸部癌、肺癌和黑色素瘤。它們的表達(dá)受多種因素調(diào)控，包括促炎細(xì)胞因子（如干擾素-γ）、TGF-β和缺氧。IDO和TDO的表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致色氨酸代謝失衡，從而抑制T細(xì)胞功能。

色氨酸代謝抑制T細(xì)胞

色氨酸代謝失衡會(huì)產(chǎn)生多種免疫抑制性影響，包括：

1.T細(xì)胞增殖抑制：色氨酸缺乏導(dǎo)致T細(xì)胞增殖抑制，因?yàn)樯彼崾堑鞍踪|(zhì)合成必不可少的氨基酸。

2.T細(xì)胞凋亡：高Kyn水平可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，主要是通過(guò)激活Kyn受體1（KynR1）。

3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）誘導(dǎo)：IDO和TDO產(chǎn)生的代謝物可以促進(jìn)Treg分化和抑制Treg細(xì)胞功能。

4.樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）功能受損：IDO和TDO表達(dá)的DC顯示抗原呈遞能力下降，從而減弱T細(xì)胞活化。

5.自然殺傷（NK）細(xì)胞功能抑制：Kyn可以抑制NK細(xì)胞細(xì)胞毒性，這可能是由于它干擾了NK細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)。

IDO和TDO抑制劑的抗腫瘤潛力

由于IDO和TDO在腫瘤免疫逃逸中的作用，開(kāi)發(fā)針對(duì)這些酶的抑制劑已成為癌癥治療的重點(diǎn)。IDO和TDO抑制劑已顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)和改善抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力。

現(xiàn)已有幾個(gè)IDO和TDO抑制劑被批準(zhǔn)用于臨床，包括：

1.Indoximod：一種口服IDO抑制劑，已顯示出在晚期黑色素瘤患者中改善無(wú)進(jìn)展生存期。

2.Epacadostat：一種口服TDO抑制劑，已顯示出在晚期實(shí)體瘤患者中改善總生存期。

3.Navoximod：一種口服IDO1抑制劑，已顯示出與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用時(shí)對(duì)晚期實(shí)體瘤患者有協(xié)同作用。

盡管取得了進(jìn)展，但I(xiàn)DO和TDO抑制劑的開(kāi)發(fā)仍然面臨挑戰(zhàn)，包括非特異性作用、耐藥性發(fā)展和免疫相關(guān)不良事件。正在進(jìn)行研究以克服這些挑戰(zhàn)并進(jìn)一步提高這些藥物的抗腫瘤功效。第五部分巨噬細(xì)胞極化抑制抗腫瘤免疫關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【巨噬細(xì)胞極化抑制抗腫瘤免疫】

1.巨噬細(xì)胞極化為M2表型可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，抑制抗腫瘤免疫。

2.腫瘤微環(huán)境中的因素，如細(xì)胞因子、代謝物和免疫抑制細(xì)胞，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2表型。

3.靶向M2巨噬細(xì)胞極化有望改善抗腫瘤免疫治療效果。

【腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2表型】

巨噬細(xì)胞極化抑制抗腫瘤免疫

巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。然而，在腮腺癌中，巨噬細(xì)胞的極化受到抑制，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受損。

巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞可以根據(jù)其表型和功能分為兩種極化狀態(tài)：

*M1極化巨噬細(xì)胞：炎癥性，釋放促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-12），促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。

*M2極化巨噬細(xì)胞：抗炎性，釋放抑炎細(xì)胞因子（如IL-10），抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成。

腮腺癌中的巨噬細(xì)胞極化抑制

在腮腺癌中，巨噬細(xì)胞的M1極化受到抑制，而M2極化增強(qiáng)。這種失衡阻礙了抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。

幾種機(jī)制會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化抑制：

*腫瘤細(xì)胞分泌的因子：腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如TGF-β和IL-10，抑制M1極化并促進(jìn)M2極化。

*腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：浸潤(rùn)腮腺癌的巨噬細(xì)胞通常表現(xiàn)出M2樣表型。TAMs通過(guò)釋放免疫抑制因子，如PD-L1和ARG-1，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫。

*免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞在腮腺癌中富集。這些細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞的M1極化，促進(jìn)M2極化。

巨噬細(xì)胞極化抑制對(duì)抗腫瘤免疫的影響

巨噬細(xì)胞極化抑制對(duì)腮腺癌的抗腫瘤免疫產(chǎn)生多重負(fù)面影響：

*抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)：M1巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活和功能。極化抑制會(huì)削弱T細(xì)胞反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。

*促進(jìn)腫瘤血管生成：M2巨噬細(xì)胞釋放的促血管生成因子促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

*抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟：巨噬細(xì)胞與DC相互作用是免疫反應(yīng)啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟。極化抑制會(huì)損害DC成熟，從而削弱抗原提呈和T細(xì)胞活化。

克服巨噬細(xì)胞極化抑制的策略

克服巨噬細(xì)胞極化抑制是提高腮腺癌免疫治療有效性的潛在策略。一些有前景的方法包括：

*阻斷腫瘤細(xì)胞分泌的極化調(diào)節(jié)因子：使用單克隆抗體或小分子抑制劑阻斷TGF-β和IL-10等因子，可以恢復(fù)M1巨噬細(xì)胞的極化。

*靶向TAMs：開(kāi)發(fā)針對(duì)TAMs的療法，如TAMs抑制劑或抗PD-L1抗體，可以減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞的數(shù)量并恢復(fù)抗腫瘤免疫。

*調(diào)控免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：利用免疫調(diào)節(jié)劑或其他策略抑制Tregs和MDSCs的功能，可以釋放巨噬細(xì)胞的M1極化。

結(jié)論

巨噬細(xì)胞極化抑制在腮腺癌抗腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。了解這些機(jī)制并開(kāi)發(fā)克服策略對(duì)于提高免疫治療的有效性和改善腮腺癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。第六部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制性關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制性

1.Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.Treg細(xì)胞可直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性，阻斷其增殖和細(xì)胞毒性功能。

3.Treg細(xì)胞通過(guò)消耗IL-2等細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和功能。

Treg細(xì)胞的募集和激活

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的亞群

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一個(gè)異質(zhì)性細(xì)胞群，在維持免疫穩(wěn)態(tài)和外周耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在腮腺癌中，Treg的亞群失衡被認(rèn)為與腫瘤免疫逃逸的建立和疾病進(jìn)展有關(guān)。

經(jīng)典Treg亞群

*CD4+CD25+FoxP3+Treg：最常見(jiàn)的Treg亞群，約占外周血Treg的80%。FoxP3是Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)Treg分化、功能和抑制活性至關(guān)重要。

*CD8+CD25+FoxP3+Treg：約占外周血Treg的10-15%。與CD4+Treg相比，CD8+Treg具有獨(dú)特的表型和功能，在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮特定的作用。

非典型Treg亞群

*Tr1細(xì)胞：產(chǎn)生白細(xì)胞介素-10（IL-10），抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*Th3細(xì)胞：產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），抑制免疫細(xì)胞的激活和增殖。

*Th17細(xì)胞：在腮腺癌組織中經(jīng)常上調(diào)表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。

Treg亞群在腮腺癌中的作用

在腮腺癌中，不同Treg亞群發(fā)揮著不同的作用：

*CD4+CD25+FoxP3+Treg：上調(diào)表達(dá)，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。高水平的FoxP3表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的預(yù)后相關(guān)。

*CD8+CD25+FoxP3+Treg：在腫瘤微環(huán)境中聚集，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的活性。

*非典型Treg亞群：參與腮腺癌免疫逃逸的機(jī)制尚不清楚，但它們可能通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制因子或調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

Treg亞群失衡與腮腺癌免疫逃逸

腮腺癌中Treg亞群的失衡被認(rèn)為是免疫逃逸建立的關(guān)鍵因素。

*Treg增加：Treg數(shù)量的增加導(dǎo)致免疫抑制作用增強(qiáng)，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。

*Treg功能異常：Treg功能異常，例如抑制活性受損或?qū)せ钚盘?hào)不敏感，進(jìn)一步削弱抗腫瘤免疫力。

*Treg亞群失衡：非典型Treg亞群，如Th17細(xì)胞，的上調(diào)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。

因此，靶向Treg亞群，恢復(fù)免疫平衡，可能是腮腺癌免疫治療的潛在策略。第七部分MHC-I下調(diào)阻礙抗原呈遞關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)MHC-I下調(diào)阻礙抗原呈遞

1.MHC-I復(fù)合物是抗原呈遞的關(guān)鍵分子，將抗原肽展示給CD8+T細(xì)胞。

2.腮腺癌細(xì)胞經(jīng)常通過(guò)各種機(jī)制下調(diào)MHC-I表達(dá)，包括基因突變、表觀遺傳沉默和免疫蛋白酶體抑制。

3.MHC-I下調(diào)阻礙抗原呈遞，使其逃避免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

基因突變導(dǎo)致MHC-I下調(diào)

1.腮腺癌細(xì)胞中β2微球蛋白(B2M)基因突變可能是MHC-I下調(diào)的主要原因。

2.B2M對(duì)于MHC-I的穩(wěn)定性和細(xì)胞表面表達(dá)至關(guān)重要。

3.B2M突變導(dǎo)致MHC-I無(wú)法形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而降低其表達(dá)。

表觀遺傳沉默導(dǎo)致MHC-I下調(diào)

1.表觀遺傳調(diào)控，如DNA甲基化和組蛋白修飾，可抑制MHC-I基因的轉(zhuǎn)錄。

2.腮腺癌細(xì)胞中MHC-I基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化增加，阻礙了基因轉(zhuǎn)錄。

3.表觀遺傳沉默的逆轉(zhuǎn)可能是恢復(fù)MHC-I表達(dá)和提高抗原呈遞效率的潛在治療策略。

免疫蛋白酶體抑制導(dǎo)致MHC-I下調(diào)

1.癌細(xì)胞可以通過(guò)抑制免疫蛋白酶體來(lái)阻斷抗原肽的產(chǎn)生。

2.免疫蛋白酶體負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)以產(chǎn)生抗原肽。

3.腮腺癌細(xì)胞表達(dá)免疫蛋白酶體亞單位抑制劑(PSI)，阻斷免疫蛋白酶體的功能，導(dǎo)致MHC-I抗原呈遞缺陷。

MHC-I下調(diào)與免疫耐受

1.MHC-I下調(diào)導(dǎo)致抗原呈遞受損，從而產(chǎn)生免疫耐受。

2.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)MHC-I來(lái)逃避CD8+T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。

3.恢復(fù)MHC-I表達(dá)和打破免疫耐受對(duì)于增強(qiáng)腮腺癌的免疫治療至關(guān)重要。

MHC-I下調(diào)與癌癥進(jìn)展

1.MHC-I下調(diào)與腮腺癌的侵襲性、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)。

2.MHC-I下調(diào)的腮腺癌細(xì)胞更容易逃避免疫監(jiān)視，在體內(nèi)生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

3.靶向MHC-I下調(diào)途徑可能是預(yù)防和治療腮腺癌的潛在策略。MHC-I下調(diào)阻礙抗原呈遞：腮腺癌的免疫逃逸機(jī)制

導(dǎo)言

腮腺癌是一種惡性的腮腺腫瘤，其免疫逃逸機(jī)制對(duì)治療療效有顯著影響。MHC-I下調(diào)是腮腺癌常見(jiàn)的免疫逃逸機(jī)制之一，阻礙了抗原呈遞，使其免于被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷。

MHC-I和抗原呈遞

MHC-I（主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)）分子是一種細(xì)胞表面受體，負(fù)責(zé)將內(nèi)源性抗原肽呈現(xiàn)給CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）。CTLs隨后識(shí)別并殺傷表達(dá)該抗原肽的細(xì)胞。

腮腺癌中MHC-I下調(diào)的機(jī)制

腮腺癌中MHC-I下調(diào)的機(jī)制有多種，包括：

*HLA基因突變和拷貝數(shù)喪失：HLA基因編碼MHC-I分子，其突變或拷貝數(shù)喪失可導(dǎo)致MHC-I表達(dá)下調(diào)。

*β2微球蛋白缺失：β2微球蛋白是一種輔助蛋白，與MHC-I重鏈結(jié)合以形成穩(wěn)定的復(fù)合物。β2微球蛋白缺失會(huì)破壞MHC-I的穩(wěn)定性，導(dǎo)致其降解和下調(diào)。

*抗原加工和運(yùn)輸途徑受損：抗原加工和運(yùn)輸途徑負(fù)責(zé)將抗原肽運(yùn)送到MHC-I分子進(jìn)行呈遞。腮腺癌中，這些途徑的缺陷可阻礙抗原呈遞，從而導(dǎo)致MHC-I下調(diào)。

*免疫調(diào)節(jié)分子的上調(diào)：某些免疫調(diào)節(jié)分子，如PD-L1和CTLA-4，可抑制CTLs的活性，從而阻止它們識(shí)別和殺傷表達(dá)MHC-I的細(xì)胞。

MHC-I下調(diào)對(duì)免疫逃逸的影響

MHC-I下調(diào)阻礙了抗原呈遞，使腮腺癌細(xì)胞免于被CTLs識(shí)別和殺傷。這導(dǎo)致細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)受損，為腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展創(chuàng)造了一個(gè)有利的環(huán)境。

臨床意義

MHC-I下調(diào)在腮腺癌的預(yù)后中具有重要的意義。MHC-I表達(dá)水平低的患者預(yù)后較差，無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率降低。因此，MHC-I下調(diào)的檢測(cè)已成為腮腺癌患者預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。

治療策略

針對(duì)MHC-I下調(diào)的免疫逃逸機(jī)制，目前有一些治療策略正在開(kāi)發(fā)中，包括：

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑：阻斷PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子可以恢復(fù)CTLs的活性，從而克服MHC-I下調(diào)介導(dǎo)的免疫逃逸。

*表觀遺傳調(diào)節(jié)劑：表觀遺傳修飾可影響MHC-I基因表達(dá)。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可逆轉(zhuǎn)MHC-I表達(dá)的表觀遺傳抑制，從而上調(diào)MHC-I表達(dá)。

*基因療法：將編碼MHC-I分子或輔助蛋白的載體轉(zhuǎn)染到腫瘤細(xì)胞中，可以恢復(fù)MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞和CTLs的殺傷作用。

結(jié)論

MHC-I下調(diào)是腮腺癌的常見(jiàn)免疫逃逸機(jī)制，阻礙了抗原呈遞，使其免于被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷。MHC-I下調(diào)的檢測(cè)具有一定的預(yù)后價(jià)值。針對(duì)MHC-I下調(diào)的免疫逃逸機(jī)制，目前正在開(kāi)發(fā)多種治療策略，旨在恢復(fù)CTLs的活性，提高腮腺癌的治療效果。第八部分癌癥干細(xì)胞的免疫抑制癌癥干細(xì)胞的免疫抑制

癌癥干細(xì)胞（CSCs）是具有自我更新和多向分化能力的特定亞群腫瘤細(xì)胞。它們與免疫逃逸密切相關(guān)，通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

1.細(xì)胞表面分子調(diào)控

CSCs表面上表達(dá)獨(dú)特的細(xì)胞表面分子，這些分子可以與免疫細(xì)胞相互作用，抑制其功能。例如：

*CD47：CSCs表達(dá)CD47分子，與巨噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）相互作用。該相互作用導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬作用受阻，保護(hù)CSCs免受免疫攻擊。

*PD-L1：CSCs表達(dá)程序性死亡受體配體1（PD-L1），與T細(xì)胞上的程序性死亡受體1（PD-1）相互作用。該相互作用