第二章制藥工程與工藝設計第一節制藥工程總體設計策略一、設計目標二、總體設計的任務與程序第二節藥物生產工藝設計一、概述二、工藝設計第三節工藝配管與設備安裝設計一、管道儀表流程圖的設計及制圖要求二、管道儀表流程圖的設計內容三、設備的安裝設計第四節藥廠廠區布置一、藥廠廠區布置的方法和原那么二、廠區布置設計的依據思考題空氣凈化系統的流程圖1、新回風混合段；2、初效過濾段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、風機段；6、加熱段；7、加濕段；8、消音段；9、中間消毒段；10、中效過濾段；11、送風段；12、高效過濾段Chapter

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PharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制藥工業是典型的流程工業Everyindustrialdrug’sorpharmaceuticalprocessflowisdesignedtoproduceeconomicallyadesiredproductfromavarietyofstartingmaterialsthroughasuccessionoftreatmentsteps流程工業特征①本步產物是下一步的原料，必須完成上一步才能進行下一步②各步驟之間靠“管道〞及運載體連接和/或輸送

Chapter

2DesignofPharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制藥工業〔PharmaceuticalIndustry〕包括用化學的、生物的以及物理的和各種集成的方法生產醫藥原料和產品的制造業，或者說包括生產原料藥和藥劑的工業。工業設計是以工藝為核心、工程為根底而展開的。第一節制藥工程總體設計第一節制藥工程總體設計第一節制藥工程總體設計制藥工程總體設計是一個獨立的設計，按照我國現行的行政法規，制藥工程總體設計或GMP方案設計是藥品生產驗證的根本依據之一，因此，該階段的設計是必須的。

二、總體設計的任務與程序(任何一個)工程總體設計的主要任務可以用一定、二平衡、三統一、四協調和五確定來描述。Diagram工藝包ProcessPackage或基礎設計BasicDesign物料平衡及熱量平衡計算，設備表，工藝數據表工藝流程圖工藝控制圖工藝說明書概略布置圖凈化分區圖級別劃分說明書原料、輔料及其他化學品、溶劑和包裝材料等公用物料的規格與消耗定額產品、副產品的規格及產量，質量檢測要求三廢排放與建議處理措施所用物料和產品以及設備與過程的安全分析建議的設備布置圖和操作指南工藝專業向各個專業提供的相關設計條件相關專業意見反饋文字數據資料主要生產工藝配置圖基礎條件圖工藝流程圖第二節藥物生產工藝設計對制藥工藝進行設計的目的是如何運用科學的方法和原材料實現上市藥品的商業和工業目標。從產品的形式來看制藥工藝有原料藥生產工藝和制劑生產工藝。工藝設計的依據是經批準的可行性研究報告、總體設計、工程設計合同書及設計根底資料。第二節藥物生產工藝設計工藝專業將根底設計或專利商的工藝包文件轉化為工程設計文件。內容包括：工藝流程圖工藝控制圖工藝說明書物料平衡表設備表工藝數據表平安備忘錄概略布置圖…相關專業設計條件第二節藥物生產工藝設計第二節藥物生產工藝設計二、工藝設計〔一〕原料藥工藝設計的原那么和方法可采用：史密斯和林霍夫對全過程的開發和設計提出的“洋蔥〞模型。第二節藥物生產工藝設計〔二〕藥物制劑工藝設計的原那么和方法制藥企業一旦成功開發出一個新品種，就會開發出生產各性質〔藥物的含量、硬度、溶解度、穩定性〕都在一定限度范圍內的藥物生產過程。這一開發過程就是憑借經驗將模式化的信息運用到大規模常規生產中。第二節藥物生產工藝設計〔二〕藥物制劑工藝設計的原那么和方法為上市藥品實現商業和工業目標。藥物制劑工藝的設計是在特定的藥劑處方和加工工藝條件下，選擇加工工序以及混配、成型和灌裝或包裝設備，結合工序進行凈化區域和級別劃分，使所選擇的工藝路線符合GMP標準且總生產本錢最低。計邊進行工藝工程方案的優化完成工藝設計邊設第二節藥物生產工藝設計二、工藝設計〔二〕藥物制劑工藝工藝設計的原那么和方法也可采用：史密斯和林霍夫的“洋蔥〞模型。藥品的特殊性決定了設計過程中還要注意以下一些原那么性問題。〔1〕工作人員流程和物料流程〔2〕合理的凈化級別區域與凈化程序〔3〕車間與設備布置〔4〕配管及其它第二節藥物生產工藝設計〔三〕工藝設計的工作程序和方法〔1〕設計前期工作〔2〕工藝設計階段〔3〕開展工藝設計〔4〕向有關專業提出相關設計條件第二節藥物生產工藝設計①確定工藝流程方案，進行工藝計算，完成全流程的模擬計算，即完成物料平衡和能量平衡的計算工作，提出主流程工藝流程圖(PFD)；②在物料平衡計算的根底上進行設備分析、計算，完成設備一覽表、設備工藝數據表和建議的設備布置圖；③在能量平衡計算的根底上提出公用工程及能量的規格、消耗定額和消耗量；④提出必需的輔助系統和公用系統方案，并進行初步的計算；提出初步的公用工程流程圖(UFD)；⑤提出污染物排放及治理措施；⑥進行初步的平安分析；⑦進行設備概略布置研究和危險區劃分的研究；⑧完成供各專業做準備和開展工作用的管道及儀表流程圖(A版PID)。設計前期工作工藝設計階段開展工藝設計

向有關專業提設計條件采用專利商提供的工藝包，工藝設計工程師的任務就是將專利商的文件轉換為工程文件，發送給有關專業開展設計，并提交給用戶供審查。①研究并消化工藝包和執行的標準；②考慮工藝包中對主要系統的要求，提出必需的輔助系統和公用系統方案，提出初步的工藝流程圖(PFD)；③準備根底工程設計的設計條件、內容、要求和設計原那么，編制設計統一規定，明確執行標準；④編制工程規定和規定匯總表，并提交用戶批準；⑤初步的平安分析；⑥編制工程設計數據和現場數據；⑦編制設備清單；⑧完成供各專業做準備和開展工作用的管道及儀表流程圖(A版PID)。①工藝介質的物性及操作參數、工藝控制及報警、聯鎖要求；②向電氣專業提出爆炸危險區域劃分條件表，以便電氣專業編制危險區域劃分圖。提出工藝對電氣系統的特殊要求，如對電機自啟動的要求、局部特殊照明、與電氣設備有關的報警和聯鎖要求等，供電氣、儀表專業開展工作；③向總圖布置、電氣等專業提供建議的工藝設備布置圖；④設備工藝數據表，非標設備附簡圖；⑤向分析專業提出分析化驗條件表、取樣點匯總表；⑥編寫生產操作原那么和平安規程指南；⑦三廢排放一覽表；⑧相關專業設計條件表，包括：公用工程條件表、消防條件表、電信條件表、通風、空調、采暖條件表、建、構筑物特性條件表、工藝平安生產和職業衛生要求，以及物性數據手冊；⑨向工程設計經理提供有關的條件。第二節藥物生產工藝設計〔1〕設計范圍〔2〕設計根底〔3〕工藝流程說明〔4〕工藝流程圖/凈化分區圖和人員－物料分流圖〔5〕工藝控制流程圖〔6〕物料和熱量衡算〔7〕工藝設備數據表〔8〕工藝設備一覽表〔9〕原輔料、燃料消耗定額及消耗量〔10〕原輔料、燃料及產品、副產品的規格〔11〕公用工程規格、消耗定額及消耗量〔12〕分析化驗要求〔13〕裝置界區條件表〔14〕三廢排放點、排放量、組成及建議的處理措施〔15〕平安備忘錄〔17〕建議的設備平面布置圖〔18〕操作指南〔四〕工藝設計的內容和深度第二節藥物生產工藝設計第二節藥物生產工藝設計本體法一氯丙酮反應過程裝置流程第二節藥物生產工藝設計第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計要求關鍵缺點優點這種集成方法就是做出一系列局部最佳的決策。只有根據所適用的信息，當然是不完整的信息，判定一臺設備在經濟上可行時，才能將它加入設計流程。這樣設計的流程是不能再簡化的了，因為技術上或經濟上多余的設備并不存在。在每一層必須根據設計階段所適用的信息做出相應的決定。如果能夠預測設計完成后系統的性能，那么可能會做出不同的決定。然而，這是根本做不到的。因此，必須根據不完整的信息做出相應的決定①在每個設計階段可能有不同的設計決定。為了保證做出最佳決定，必須評估與其他決定有關的設計。因此，為了找到某一設計階段的最佳設計決定，必須完成并且優化很多設計，否則就無法正確評估該設計決定。②即使完成并評估了很多設計選擇，也不保能找到最優設計。在流程中，不同設備之間能夠產生非常復雜的相互作用。在設計初期，為保持簡單的流程和不增加設備所作的努力，可能會錯過在復雜流程中，因設備之間的相互作用而帶來的好處。設計者能夠控制基本的設計決定，而且能夠隨設計進展與設計本身進行交流。通過控制基本的設計決定，設計中捉摸不定的因素就全部包括在決策過程中。建立一個不可簡化的流程先選擇關鍵設備系統，再通過增加別離與再循環系統而向外擴展，最后是換熱網絡和公用工程〔史密斯和林霍夫的洋蔥模型？〕第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計要求關鍵缺點優點這種集成方法就是將設計問題轉變為數學問題。設計方程是流程中操作單元的模型方程及其約束條件。設計變量有兩種。第一種設計變量描述每個操作單元的操作(流率、組成、溫度和壓力)，尺寸(體積和傳熱面積等)及其相關的成本或效益。由于設計方程對這些設計變量的依賴性是以連續方式表示的，所以這些變量被稱為連續變量。第二種設計變量與確定流程結構有密切關系，它們被稱為整數變量。這些整數變量描述流程中某個特殊單元或連接的存在與否。如果流程中存在某個單元或連接，那么整數變量取值為1，否則取值為0①將那些可能會成為最優設計一部分的設備都考慮在內，在設計初期，該超結構含有多余的設備，這涉及許多選擇②用設計方程和設計變量將設計問題轉變為數學問題③運用優化算法求解在結構和參數優化過程中，目標函數是經濟效益最大或成本最低。如果優化后一個整數變量的值為0，那么就從流程中去掉相應的設備，從而簡化了流程。實際上，過程設計中的離散決策過程被離散／連續優化過程所代替。能同時考慮許多不同的設計方案，還能將全部設計步驟編寫成計算機程序，從而快速、高效地獲得設計方案建立并優化一個可簡化的流程：提出一種超結構--包容所有可行的過程操作和所有可行的、相互影響的最優設計備選流程。①如果初始超結構不包括最佳流程結構，那么這種方法就不能找到最佳流程。結構包括的選擇越多，就越有可能含有最佳流程。②如果準確表示流程中所有獨立的單元操作，那么得到的需要進行優化的經濟效益分布曲線既非常龐大又不規則。經濟效益分布曲線就像環抱著眾多山峰的群山，山中的每一個山峰對應于經濟效益分布曲線中的一個局部最優值，而最高的山峰被稱為全局最優值。優化過程相當于在濃霧籠罩的群山中，在沒有地圖的幫助下，僅憑指南針和高度儀辨明方向和高度而找到最高山峰的過程。在達到任何一個山峰時，由于霧的存在，為了找到最高峰，必須搜索完所有的山峰。群山中還有一旦掉入就無法爬上來的峽谷。通過改變模型，使它的求解空間變得比較規則及優化過程變得比較簡單，就能克服上述問題。這常常意味著要簡化表示單元操作的方程，并且盡量使它們線性化。③在決策過程中排除了設計工程師的作用，因此，設計過程中很多捉摸不定的因素(如安全和布局等）,因難于包括在數學模型中而不能令人滿意地考慮進去。第二節藥物生產工藝設計〔五〕工藝流程圖設計工藝流程設計各個階段的設計成果都是用各種工藝流程圖和表格表達出來的。按照設計階段的不同，先后有方框流程圖(BlockFlowSheet)、工藝流程草(簡)圖(SimplifiedFlowSheet)、工藝物料流程圖(ProcessFlowDiagram)、工藝控制流程圖(ProcessandControlDiagram)和管道及儀表流程圖(Piping&InstrumentationDiagram)等種類。對于醫藥行業應根據其特有的生產潔凈區級別要求，除了生產平面布置圖外，還有人員－物料分流圖(MaterialandPersonnelFlowDrawing)、工藝流程及環境區域劃分示意圖(PlantSchematicandProcessFlowDiagram)等。第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計方框流程圖是在工藝路線選定后，工藝流程進行概念性設計時完成的一種流程圖、不編入設計文件。工藝流程草(簡)圖是一個半圖解式的工藝流程圖。它實際上是方框流程圖的一種變體或深入，只是示意出工藝流程中各裝置間的相互關系，供工藝模擬計算時使用，也不列入設計文件。工藝物料流程圖(PFD)和／或工藝控制流程圖(PCD)及初版的管道及儀表流程圖(PID)列入初步設計階段的文件中。各版的管道及儀表流程圖(PID)列入施工圖設計階段的設計文件中。通過工藝物料流程圖(PFD)或工藝控制流程圖(PCD)，可以比較清楚地了解設計的全貌。對乙酰氨基酚的合成與精烘包生產工藝方框流程圖

第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計阿司匹林的生產工藝流程框圖第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計阿司匹林的生產工藝流程示意圖第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計氯苯硝化的物料流程圖

例：帶控制點的中藥提取工藝流程圖水針劑車間人物流程方案圖

第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計工藝流程設計的成果初步設計階段(conceptualphase)帶控制點的工藝流程圖、凈化分區圖和人員－物料分流圖初步設計階段的：在物料流程圖的根底上，加上設備、儀表、自控、管路等設計結果設計而成施工圖設計階段(definitionphase)帶控制點的工藝流程圖、凈化分區圖和人員－物料分流圖以及設備平面布置圖。施工圖設計階段的：根據初步設計的審查意見，結合施工的實際要求，對初步設計階段帶控制點的工藝流程圖進行修改和完善設計而成。第二節藥物生產工藝設計-〔五〕工藝流程圖設計第三節工藝配管與設備安裝