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文檔簡介
關于生物醫學材料與生物體間的相互作用生物醫學材料植入體內對宿主人
體的影響是一個相當復雜的病理
過程。其中感染、鈣化和腫瘤這
些現象的臨床意義極其重要。第2頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
(一)感染
第3頁,共73頁,2024年2月25日,星期天感染是植入材料在臨床上最常見的主要并發癥之一,植入患者的大約1%~10%發生感染。第4頁,共73頁,2024年2月25日,星期天在美國,每年因使用高分子材料引起的感染已超過85萬例。第5頁,共73頁,2024年2月25日,星期天對植入感染機理還缺乏了解,因此預防和處理由植入引起的膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經驗。
第6頁,共73頁,2024年2月25日,星期天表3-4一些植入術后感染率的臨床統計
植入高分子替代物手術名稱感染率(%)
使用含抗菌素骨水泥固定的全關節置換手術1~4
心臟瓣膜置換術1~4
人工血管置換術1~6
心臟起搏器植入術1~2
第7頁,共73頁,2024年2月25日,星期天材料植入體內或與人體組織血液接觸可通過以下途徑引起感染。第8頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
植入手術過程中,對上皮和粘膜屏障的損傷,給微生物提供了進入血液循環和深部組織的途徑。第9頁,共73頁,2024年2月25日,星期天在生產或植入過程中,由于污染了無菌材料,從而使微生物不可避免地進入患者體內。第10頁,共73頁,2024年2月25日,星期天植入物本身具有很強的加重組織感染的易感性。第11頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
細菌或其它微生物進入體內組織的正常反應包括有巨噬細胞自由遷移到感染部位和炎癥細胞相繼發生作用。植入的材料通過限制巨噬細遷移到感染組織,從而阻斷抗感染生理過程,也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面—介質間相互作用,干擾巨噬細胞的殺菌機制。第12頁,共73頁,2024年2月25日,星期天重要的是植入物周圍高密度纖維組織包膜形成后可起機械性屏障作用,阻止巨噬細胞遷移到界面,使得細菌在植入物附近存活下來。通過消除宿主的防御機制,植入物部位的壞死組織將使感染浸入和擴散。第13頁,共73頁,2024年2月25日,星期天有可能由于植入物對不同微生物的吸附和炎癥反應有差異,使得引起感染的能力隨植入材料化學性能不同而有很大差別。第14頁,共73頁,2024年2月25日,星期天形態也與感染有關,單纖維材料似乎比有孔或復合纖維材料具有更強的抗感染能力。第15頁,共73頁,2024年2月25日,星期天在植入物引起感染的過程中,補體與材料的相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。第16頁,共73頁,2024年2月25日,星期天有可能起抑制作用,也有可能起加重作用。例如,當激活作用增強時,產生更多的C2a和C5a,這些產物能增加多核細胞在植入物部位的濃度,起到抑制局部的炎癥反應。第17頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
(二)鈣化
第18頁,共73頁,2024年2月25日,星期天生物醫學材料表面形成鈣化常使材料喪失功能,使植入失敗。第19頁,共73頁,2024年2月25日,星期天生物體內產生的病理鈣化有兩種,一種為轉移性鈣化,另一種為營養不良性鈣化。第20頁,共73頁,2024年2月25日,星期天轉移性鈣化是由于組織中鈣含量都是正常的,也就是說不會有轉移性鈣化產生,所以在血泵上形成的鈣化屬于營養不良性鈣化。第21頁,共73頁,2024年2月25日,星期天鈣化現象尤其是在植入者(宿主)較年輕時易發生,在兒童中發生率更高。第22頁,共73頁,2024年2月25日,星期天營養不良性鈣化無論在兒童還是在成人皆可產生。第23頁,共73頁,2024年2月25日,星期天按鈣化的形成因素可將鈣化分成兩種:一種是內源性鈣化,第二種是外源性鈣化。第24頁,共73頁,2024年2月25日,星期天所謂內源性鈣化是指材料本身的因素所引起的鈣化。外源性鈣化則是指材料以外的因素如血細胞等所引起的鈣化。第25頁,共73頁,2024年2月25日,星期天材料與血液接觸后,其表面會有多種細胞的沉積,這些細胞在這些區域沉積很長一段時間后,細胞就會死亡,局部的pH值就會改變,從而吸附鈣質,首先形成無定形磷酸鈣鹽,隨后轉變成結晶型磷酸鈣,最后形成羥基磷灰石。這就是鈣化產生的一個基本過程。第26頁,共73頁,2024年2月25日,星期天在這一過程中存在有許多影響因素,例如機械運動。機械運動不是原發性因素而只是個繼發性因素,只是加速了材料表面鈣化的過程,亦即在有應力存在處先發生鈣化。再如材料表面潛在的一些缺陷也會加速鈣化的發生,如折疊也對鈣化產生影響,凝血也可加速鈣化的產生。第27頁,共73頁,2024年2月25日,星期天對于人工血管來說,因纖維編織表面易吸附細胞更易形成鈣化。如果材料易吸附細胞且吸附得較厚,則由于底層細胞供氧不足而先壞死,繼而產生鈣化。第28頁,共73頁,2024年2月25日,星期天以上所討論的這些因素都是加速鈣化的因素,而非真正導致鈣化的原因。體液方面的因素如鈣、磷含量、成骨素、脂質和脂蛋白的水平也是加速鈣化的原因。第29頁,共73頁,2024年2月25日,星期天抗血小板聚集的藥物可防止血小板在材料或血泵表面的聚集。從這一點看,這類藥物肯定在防鈣化方面有一定的作用。第30頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
在人工心瓣上常用表面活性劑處理,效果較好。這可能是表面活性劑防止了細胞在材料表面的粘附。第31頁,共73頁,2024年2月25日,星期天近年有人認為,在局部使用鈣通道阻滯劑可防止鈣化。但一般說來這可能對防止內源性鈣化有用,而對防止外源性鈣化不起作用。第32頁,共73頁,2024年2月25日,星期天最后有一點值得注意,雖然心血管系統和軟組織植入材料的礦物化是不需要的,但植入物刺激的鈣化對某些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉的應用是有益的。第33頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
(三)腫瘤
第34頁,共73頁,2024年2月25日,星期天生物醫學材料的致癌性是一個在應用上引人注目的問題。盡管多年的臨床試驗以及一些用之有效的人工器官的使用過程中很少發生腫瘤,但是一些動物實驗腫瘤的發生瘺見不鮮。第35頁,共73頁,2024年2月25日,星期天最近報道的病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周圍發生肉瘤性損傷。第36頁,共73頁,2024年2月25日,星期天還有一些病例報道,19年前植入胸膜外壓迫結核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外軟組織部位的軟骨肉瘤,在肌肉間注入鐵的部位發生腫瘤,以及人工指關節中硅擴散到腋窩淋巴結而誘發的惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位的關系還不能證明其發病的相關性。第37頁,共73頁,2024年2月25日,星期天植入物引起的癌變通常發生較晚,75%以上是在植入15年后發生,而且在人體內的腫瘤絕大多數具有較長的潛伏期。第38頁,共73頁,2024年2月25日,星期天分析大量臨床和動物實驗結果初步弄清了一些問題:
第39頁,共73頁,2024年2月25日,星期天1.動物實驗的結果表明引起惡性腫瘤的原因與埋入材料的外形有關。
第40頁,共73頁,2024年2月25日,星期天粉末狀或海綿狀的材料幾乎不會發生惡性腫瘤,纖維狀的材料也很少發生,只有片狀材料才容易發生。且片狀材料,還與埋植的方法有關,連續放置的片要比打孔放置的片,惡性腫瘤的發生率要高得多,而且和孔的大小及數量有關。第41頁,共73頁,2024年2月25日,星期天當植入材料表面變粗糙或變軟時,腫瘤的潛伏期延長,但發病率并不降低。第42頁,共73頁,2024年2月25日,星期天因此初步認為植入物表面的連續性是誘發腫瘤的先決條件,而且材料表面的也影響誘變率。第43頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
2實驗觀察明確了腫瘤發生率和組織反應后形成的纖維組織包膜的厚度及成熟度有直接關系。而與激活的細胞炎癥反應程度呈反比關系。
第44頁,共73頁,2024年2月25日,星期天3被致癌物質污染或在生物老化過程中釋放致癌物質的高分子材料,埋植在動物內會引起惡性腫瘤。第45頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
4現有的數據表明植入物引起腫瘤的基本發展過程為:(1)在植入物的急性反應過程中
發生細胞增生和組織浸潤。(2)在植入物周圍形成一個界線分明的纖維組織包膜。(3)
組織反應靜止期,即與植入物接觸的巨噬細胞處于潛伏狀態和吞噬功能失活期,腫瘤前體細
胞與植入物表面直接接觸。(4)腫瘤前體細胞最終成熟為癌變細胞。(5)肉瘤性增生。第46頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
這個過程表明,腫瘤潛在性的最初獲得和決定腫瘤特征并不取決于敏感細胞和植入物之間的直接物理或化學作用,而與植入物包膜中營養血管減少,同材料接近部分的組織細胞的新陳代謝受阻,與體液直接代謝的營養和氧都不夠充分,以及持續經受異物刺激,引起細胞異常
性分化,造成突變有關。第47頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
不要采用連續相鄰的片狀材料埋植法,避免材料外包膜的增厚,不使材料與生物體組織因有間隙而發生相對運動,材料的存在要使周圍組織的生態盡量不受影響,材料不溶解出有刺激性的,乃至有毒的物質來。第48頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
五、生物醫學材料對人體補體系統的激活
第49頁,共73頁,2024年2月25日,星期天生物醫學材料導致產生一系列的全身免疫反應,包括體液反應和細胞反應。其中,體液反應包括凝血系統的激活、補體系統的激活、激肽系統的激活、溶纖系統的激活等。第50頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
(一)人體補體系統簡介
第51頁,共73頁,2024年2月25日,星期天人體補體系統是由20多種血漿蛋白組成的。如果以C來表示補體,則可用C1(C1q,C1r,C1s,3個亞單位)、c4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9來表示9個主要的補體組分。補體組分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。當血液與適當的外來刺激物相接觸后,這些非活性的分子就會被酶裂解成為具有生物活性的蛋白及多肽。
第52頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
補體系統的激活有兩條途徑,分別稱為經典激活途徑及旁路激活途徑。經C1激活開始,按上述順序活化的途徑稱經典激活途徑。這一典型的激活途徑始于免疫復合物與C1的結合。隨后,經經典途徑成份C1,C4和C2進行裝配組合和被酶裂解。旁路途徑激活則是繞過C1、C4、C2而從C3開始的故稱為旁路。第53頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
(二)生物醫學材料對補體的激活
第54頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
人們已經發現,在進行體外循環如心肺旁路、血液透析以及膜式血漿分離時,都會引起補體的激活,釋放出炎癥介質如C3a、C5a。血液與透析膜或其它高分子材料接觸時會引起補體系統的旁路激活。
第55頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
這一激活過程的關鍵一步是C3與材料表面發生共價鍵合。由于C3分子上帶有含碘酸酯基團的活性位,磺酸酯基團可與材料表面的親核基團發生反應。因此,材料表面帶在羥基或胺基的基團可促使C3在材料表面的沉積而激活補體。
第56頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
補體被激活,C3分子被酶分解成低分子量的C3a多肽片斷和C3b本體片斷。C3b與活性表面結合而C3a則進入體液中。隨后,C5被活化,C5活化后產生的C5a糖多肽進入體液中,而C5b則結合在材料表面的c3b上。
第57頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
有的研究者發現,高分子材料也可引起補體系統的經典途徑激活。編織的滌綸人工血管植入人體后可通過經典途徑和旁路途徑引起補體的激活。滌綸可引起人體產生顯著水平的C4a,而C4a只有在經典途徑的補體激活時才產生。
第58頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
表面帶有胺基、羧基、氰基或酚基的聚合物,其表面可吸附免疫球蛋白,通過表面吸附的免疫球蛋白而引起經典途徑的補體激活。
第59頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
許多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纖維素等可直接通過經典途徑激活補體而不需免疫球蛋白的參與。
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(三)補體激活對人體的影響
第61頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
補體激活會對機體產生何種影響呢?第一個就是過敏反應。第62頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
在透析時還觀察到血氧下降,這由于大量的嗜中性白細胞聚集于肺毛細血管中,影響到肺泡的換氣功能,因而出現缺氧現象。第63頁,共73頁,2024年2月25日,星期天短暫的低血壓,這可能是由白細胞在肺中的聚集而增加了肺循環的壓力,使得肺血流減少,
因此回到左心房的血液減少,體循環的血壓就降低,經過一段時間后,白細胞回復正常,肺血流增加,血壓即升高。第64頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
慢性并發癥,如易感染,高的惡性腫瘤發生率,軟組織鈣化,特別是肺細胞的纖維化、鈣化及動脈硬化。與反復使用透析膜而對機體免疫系統機能產生的影響有關。
第65頁,共73頁,2024年2月25日,星期天
植入物表面吸附的大量的白細胞也是由于補體激活的緣故,當補體系統被材料激活
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