關(guān)于線粒體遺傳病在人類每個細胞的線粒體內(nèi)含有多拷貝小環(huán)狀雙鏈DNA，稱為線粒體DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）。是獨立于細胞核基因組外的又一個基因組。線粒體具有自主的半保留復(fù)制能力和特有的遺傳信息系統(tǒng)，故又把線粒體DNA稱為第25號染色體或染色體M。第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天雖然mtDNA數(shù)量少于細胞全部DNA量的1%，但人體組織細胞生命活動所需化學(xué)能量——三磷酸腺苷（ATP）的90%是由線粒體經(jīng)氧化磷酸化過程產(chǎn)生的。線粒體功能障礙直接影響到人體各種生物學(xué)功能，致使某些疾病的發(fā)生。其中由于mtDNA的基因突變所導(dǎo)致的疾病稱為線粒體遺傳病。第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種不同類型的mtDNA重排和50多種mtDNA點突變與人類疾病相關(guān)。第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

線粒體DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳特征一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點二、線粒體DNA的遺傳特性第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點

線粒體基因組是人類基因組的重要組成部分，它主要編碼與線粒體功能相關(guān)的tRNA，rRNA及蛋白質(zhì)。

第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天線粒體基因組序列（又稱劍橋序列）的測序已在1981年完成。總長度僅16569個堿基對，為一個雙鏈環(huán)狀的DNA分子，外環(huán)為重鏈（H），內(nèi)環(huán)為輕鏈（L），這是根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在氯化銫（CsCI）中密度的不同而區(qū)分的。兩條鏈的堿基組成有很大差別，H鏈富含G，而L鏈多含C。重鏈和輕鏈上的編碼物各不相同。第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天線粒體DNA含有37個基因2個rRNA基因，共編碼2個rRNA分子，用于構(gòu)成線粒體的核糖體；

22個tRNA基因，編碼22種tRNA分子，用于線粒體mRNA的翻譯；13個蛋白質(zhì)基因，編碼13種蛋白質(zhì)。13種蛋白質(zhì)都是呼吸鏈酶復(fù)合體的亞單位。第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天線粒體DNA的遺傳特性

第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

對mtDNA相關(guān)疾病以及mtDNA本身的認識產(chǎn)生了一個新的概念—線粒體遺傳學(xué)（mitochondrialgenetics）。已經(jīng)有了兩方面的應(yīng)用：第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天對人類尋根或人類起源的研究線粒體染色體上的一個非編碼區(qū)（D環(huán)）具有高度的序列特異性（多態(tài)性），可以精確識別個體與他們母方之間的親緣關(guān)系，因此它已用于解決獨特的人權(quán)問題。第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天對衰老的研究

mtDNA突變隨年齡增加而增加，人的衰老與mtDNA突變的積累呈正相關(guān)。第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（一）mtDNA復(fù)制具半自主性

是指mtDNA具有自主的半保留復(fù)制能力，但是mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等都受細胞核基因的控制。第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（二）線粒體基因排列非常緊湊不含內(nèi)含子，也很少有非翻譯區(qū)。因此，mtDNA的任何突變都會累及到基因組中的一個重要功能區(qū)域。（三）mtDNA為高效利用DNA

其DNA序列中幾乎不含終止密碼，僅以U和UA結(jié)尾。第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（四）mtDNA具有高突變率

mtDNA的突變率高于核內(nèi)DNA（10倍以上），因為mtDNA缺少組蛋白的保護并缺乏修復(fù)能力。（五）mtDNA的密碼子不同于通用密碼子部分mtDNA的密碼子不同于核內(nèi)密碼子。最典型的是mtDNA中UGA編碼色氨酸，而不是終止密碼子。第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（六）mtDNA的多質(zhì)性（polyplasmy）每個細胞內(nèi)約含有數(shù)百個線粒體，并且每個線粒體中含有5～10個拷貝的mtDNA分子，即線粒體基因組（血小板和沒有受精的卵子例外，它們中的每個線粒體只含有一個拷貝的mtDNA），這樣在每個細胞中就含有成百上千個mtDNA的拷貝。第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（七）異質(zhì)性（heteroplasmy）

如果一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的線粒體基因組，或者都是野生型，或者都是突變型，稱為純質(zhì)性（homoplasmy）。而突變型和野生型線粒體共存于一種細胞或組織的現(xiàn)象，就是異質(zhì)性。

第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天在細胞分裂過程中，線粒體和mtDNA是被隨機分配到子細胞中的，因為mtDNA的遺傳不遵循孟德爾定律。子細胞可以出現(xiàn)三種基因型：純合的突變型mtDNA純合野生型mtDNA

突變型和野生型mtDNA的雜合第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（八）mtDNA為母系遺傳（maternalinheritance）

mtDNA基因組是嚴格按照母系遺傳方式，即隨細胞質(zhì)遺傳的，所以又稱核外遺傳。因為在精卵結(jié)合形成受精卵時，幾乎沒有精子細胞質(zhì)的參與，線粒體的這種傳遞方式稱為母系遺傳。其特點是，母親把她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將mtDNA傳遞給下一代。因此，線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者傳遞。

第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（九）閾值效應(yīng)（thresholdeffect）

突變的mtDNA的表達主要由特定組織中突變型與野生型mtDNA的相對比例決定。把能破壞能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的最少的突變mtDNA分子稱為閾值效應(yīng)。

第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天必須注意閾值效應(yīng)是一個相對的概念。不同組織對氧化磷酸化代謝損傷的反應(yīng)不同，引起細胞功能障礙所需的突變mtDNA數(shù)量也就不同。疾病表型的出現(xiàn)與否以及嚴重程度，取決于兩方面的因素：一方面突變型與野生型mtDNA的相對比例；另一方面，組織細胞對能量的需求。

第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

各種組織對氧化磷酸化的依賴性有所不同，腦、骨骼肌、心臟、腎臟、肝臟，對能量的依賴性依次降低。比如，肝臟如有80%的突變mtDNA分子也不會表現(xiàn)出癥狀，但同樣比例的突變mtDNA在肌肉或腦組織中就會表現(xiàn)出病理癥狀。因此線粒體遺傳病常以肌病和腦病為特征。突變線粒體所占比例越大，所在組織細胞對能量需求越大，疾病表型就越明顯。第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)線粒體基因病

第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天一、線粒體基因病的特點

1、母系遺傳線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者遺傳，呈現(xiàn)典型的母系遺傳特征。傳遞突變線粒體基因的母親可以是純質(zhì)或雜質(zhì)的患者，但也可以是無疾病的雜質(zhì)攜帶者。第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、癥狀表現(xiàn)程度突變型純質(zhì)個體癥狀最為嚴重。突變mtDNA雜質(zhì)個體是否發(fā)病或表現(xiàn)程度如何，決定于突變型mtDNA所占比例是否超過野生型mtDNA。3、能量需求能量需求大的組織細胞對ATP缺乏較為敏感，因此線粒體遺傳病常表現(xiàn)為肌病、腦病等。第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4、多系統(tǒng)受累

線粒體遺傳病常表現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥狀，病情復(fù)雜多變，后果嚴重，到目前為止，還沒有有效的治療方法。第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天常見的線粒體基因病

第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）

第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

本病起病為急性或亞急性球后視神經(jīng)炎，導(dǎo)致嚴重雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，喪失中心視野，視力急劇減退，但周圍視力仍存在。任何年齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰年齡是20～25歲，男性患者明顯多于女性約5：1，性別差異的原因不清楚。第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

編碼線粒體蛋白質(zhì)的13個基因中，其中有9種基因（ND1、ND2、COXⅠ、ATP6、COXⅢ、ND4、ND5、ND6、CytB）的18種不同類型的突變Leber病有關(guān)。第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天18種突變中有5種突變屬于單一突變就可以引起Leber病，其余類型的突變在其他因素的參與下，如mtDNA的二次突變，核基因的突變，非遺傳因素等，才能引發(fā)Leber病。因此Leber病可以分為兩種類型：原發(fā)性Leber病，即mtDNA的單一突變就足以引發(fā)Leber病；繼發(fā)性Leber病，非常罕見，疾病的發(fā)生需要其他因素的參與。第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性Leber病中約90%的患者由三種主要的突變所致：

MTND1*LHON3460AMTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484C

其中以11778A（G→A）突變最為常見，占50%～70%。

第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素耳毒性耳聾

（streptomycinototoxicity）鏈霉素導(dǎo)致聽力喪失具有家族傾向，與中等劑量的抗生素相關(guān)，稱為鏈霉素耳毒性耳聾，或氨基糖苷耳毒性耳聾。除鏈霉素外，氨基糖苷還包括卡那霉素、慶大霉素、托普酶素和新霉素。第34頁,共