口服抗凝藥安全性評價1ppt課件口服抗凝藥安全性評價1ppt課件1凝血過程凝血過程是一系列凝血因子相繼被激活(羅馬數字后加“a”代表活化狀態的凝血因子)，最終形成纖維蛋白的過程通常分為內源性途徑、外源性途徑和共同途徑。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.22ppt課件凝血過程凝血過程是一系列凝血因子相繼被激活(羅馬數字后2精品資料精品資料3你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結一節課的重點的難點，你是否會認為老師的教學方法需要改進？你所經歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學問無顏見爹娘……”“太陽當空照，花兒對我笑，小鳥說早早早……”口服抗凝藥安全性評價--ppt課件4抗凝藥物的發展歷史在20世紀中期，發現肝素和維生素K拮抗劑(VKAs)，如華法林

1985年以后，發現低分子量肝素(LMWH),如1985年發現達肝素，隨后發現依諾肝素及其它藥物

2002年，發現用于皮下注射的間接Xa因子抑制劑(磺達肝癸鈉)2004年，口服直接凝血酶抑制劑－希美加群/美拉加群在歐洲獲批上市，但由于安全性問題，該藥于2006年退出市場2008年，達比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制劑在歐洲獲得批準(利伐沙班)2011年，歐盟批準阿哌沙班的VTEp適應癥1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.

EMEA/57827/2006).55ppt課件抗凝藥物的發展歷史在20世紀中期，發現肝素和維生素K拮抗劑(5VKVa抗凝藥物的作用靶點XllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa普通肝素低分子肝素間接Xa因子抑制劑:磺達肝癸鈉ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III維生素K拮抗劑華法林ATIIIATIII抑制新型口服直接Xa因子抑制劑

阿哌沙班(BMS/Pfizer)利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群酯(BI)666ppt課件VKVa抗凝藥物的作用靶點XllXllXXVIITFIII纖6新型抗凝藥新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑口服達比加群酯靜脈水蛭素比伐盧定來匹盧定阿加曲班Ⅹa因子抑制劑間接抑制劑磺達肝葵鈉伊達肝素直接抑制劑利伐沙班阿哌沙班愛多沙班貝曲沙班77ppt課件新型抗凝藥新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑口服達比加群酯靜脈水蛭7達比加群酯用于心房顫動患者卒中和全身性栓塞的預防VTE一級預防2008201020112013德國和英國上市美國食品藥品管理局（FDA）歐洲藥品管理局（EMA）國家食品藥品監督管理總局（CFDA）第一個上市的新型口服抗凝要藥物88ppt課件達比加群酯用于心房顫動患者卒中和全身性栓塞的預防VTE一級預8達比加群酯藥代動力學達比加群酯達比加群抑制游離及與血栓結合的凝血酶口服后轉化代謝肝臟內通過特殊酯酶類進行轉化，而不經過細胞色素P450代謝，從而降低了與多種藥物間的相互作用。P-糖蛋白誘導劑如利福平可降低其抗凝效果P-糖蛋白轉運抑制劑如胺碘酮、維拉帕米和奎尼丁可增加其血藥濃度。應用較強的P-糖蛋白抑制劑如酮康唑和決奈達隆時達比加群酯應減量至75mg，2次/d。99ppt課件達比加群酯藥代動力學達比加群酯達比加群抑制游離及與血栓結合的9達比加群酯排泄80%腎臟清除大于75歲或中度腎功能不全達比加群酯應根據腎功能調整劑量給予腎功能損害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用時應減量。應用較低劑量的達比加群酯（150mg1次/d）或依諾肝素（40mg1次/d），預防全關節置換術后血栓效果相似，血栓發生率分別為4.3%和6.4%[風險比（HR）=0.68],大出血發生率分別1.5%和2.7%（HR=0.54）藥代動力學1010ppt課件達比加群酯排泄80%腎臟清除大于75歲或中度腎功能不全10達比加群酯安全性預防血栓出血BISTROII研究達比加群酯預防全髖、膝關節置換術深靜脈血栓的有效性和安全性。1111ppt課件達比加群酯安全性預防血栓出血BISTROII研究達11*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生嚴重卒中，出血風險升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活動性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=國際標準化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY?試驗:主要目標:明確達比加群的療效不劣于華法林

中位隨訪2年：最短1年，最長3年伴1個危險因子的房顫患者不存在禁忌癥*R達比加群酯110mgBID華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)達比加群酯150mgBID確診的房顫伴至少一項：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.癥狀性心衰NYHA2級4.年齡75歲以上5.75歲以下且以下至少一項糖尿病、高血壓、冠心病達比加群酯安全性

1212ppt課件*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生12達比加群酯安全性RE-LY?試驗研究結果1313ppt課件達比加群酯安全性RE-LY?試驗研究結果1313ppt課件13達比加群酯安全性研究結論與華法林比較,達比加群110mg,每天2次,卒中和系統栓塞發生率相似,而主要出血發生率降低達比加群150mg,每天2次,卒中和系統栓塞發生率降低，而主要出血發生率相似。消化系統不良反應達比加群酯高于華法林未出現肝臟毒性1414ppt課件達比加群酯安全性研究結論1414ppt課件14達比加群酯安全性Sardar等14527例房顫患者Meta分析達比加群酯與華法林相比并沒有顯著增加胃腸道出血風險。

71683例房顫患者風險71683例房顫患者達比加群酯與華法林比較胃腸出血風險較高HR=1.251515ppt課件達比加群酯安全性Sardar等14527例房顫患者Meta15達比加群酯安全性急性冠脈綜合癥（ACS）接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療的ACS患者，應用達比加群酯嚴重出血和具有臨床意義輕度出血大發生率均呈劑量相關性增長。1616ppt課件達比加群酯安全性急性冠脈綜合癥（ACS）接受阿司匹林和氯吡格16達比加群酯安全性研究結果Larsen前瞻性隊列研究沒發現達比加群酯與華法林比較增加MI的風險Uchino的meta分析達比加群酯組與對照組（應用華法林、依諾肝素或安慰劑）患者MI或ACS發生率分別為1.19%和0.79%，HR=1.33，提示達比加群酯能增加MI或ACS的發生風險。Headez的meta分析心肌梗死（MI）風險1717ppt課件達比加群酯安全性研究結果Larsen前瞻性隊列研究沒發現達17達比加群酯安全性解毒方式

目前達比加群酯無特異性解毒劑，血液透析可在2-3h內清除60%的達比加群酯，可作為藥物所致出血的急救手段。1818ppt課件達比加群酯安全性解毒方式1818ppt課件18利伐沙班歐洲藥品管理局批準用于肺動脈栓塞的治療，成人復發性深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞的預防2008200920112013首個口服直接Ⅹa因子抑制劑我國上市：適應證是預防髖關節和膝關節置換術后靜脈血栓形成。美國FDA批準該藥用于非瓣膜性房顫所致卒中和全身性栓塞的預防在加拿大和歐盟獲準上市1919ppt課件利伐沙班歐洲藥品管理局批準用于肺動脈栓塞的治療，成人復發性深19利伐沙班藥代動力學經胃吸收并通過肝腎雙通道清除，67%在肝臟內經CYP3A4代謝為無活性的形式。33%由腎臟排出。正在服用CYP3A4和P糖蛋白抑制劑（酮康唑、伊曲康唑）或誘導劑（卡馬西平、苯妥英鈉、利福平）者以及中、重度肝臟疾病患者（Child-PughB級和C級）者不宜應用利伐沙班。2020ppt課件利伐沙班藥代動力學經胃吸收并通過肝腎雙通道清除，67%在肝臟20主要療效終點:腦卒中或非中樞神經性的全身栓塞主要安全性終點:大出血或臨床相關非大出血事件房顫患者隨機雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據標準治療指南，每月進行監測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標值

-2.5(2.0-3.0)利伐沙班的安全性*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險因素

CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

系統性栓塞

至少需要

2或

3項*ROCKETAF-研究設計2121ppt課件主要療效終點:腦卒中或非中樞神經性的全身栓塞房顫患者隨機雙21利伐沙班組華法林組事件發生率或N(率)事件發生率或N(率)HR

(95%CI)P-值大出血及臨床相關非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件血紅蛋白下降>2g/dL

輸血(>2單位)

重要器官出血

出血導致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003臨床相關非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345顱內出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

腦實質37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

腦室內2(0.02)4(0.04)

硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛網膜下腔4(0.04)1(0.01)

事件發生率為每100病例每年基于治療人群的安全性利伐沙班的安全性ROCKETAF主要安全性終點2222ppt課件利伐沙班組華法林組事件發生率或N(率)事件發生率或N22利伐沙班的安全性Einstein利伐沙班和標準方案（依諾肝素序貫華法林）對急性深靜脈血栓和急性肺栓塞的療效和安全性。2組效果相似，但利伐沙班組大出血發生率更低（HR=0.54）Rubboli等Ⅱ期臨床研究顯示ACS患者應用利伐沙班聯合雙聯抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治療，大出血發生率明顯增加，聯合應用仍需謹慎2323ppt課件利伐沙班的安全性EinsteinRubboli等2323pp232012-20132011201020071990s90年代中，科學家在杜邦實驗室發現了一個改變歷史的新型口服Xa因子抗凝劑分子2007年4月26日，百時美施貴寶與輝瑞達成一項全球性合作協議，聯手開發阿哌沙班2010年ADVANCE2-3（阿哌沙班用于全膝/全髖關節置換術后VTE預防）研究發表于著名的《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜志》1,2VTE：靜脈血栓栓塞癥

2011年5月20日，歐洲藥品管理局正式批準阿哌沙班用于擇期膝/髖關節置換術后成年患者VTE預防

英國及歐盟27個成員國均已上市2012年，ACCP-9指南推薦全髖或全膝關節置換術的患者應用阿哌沙班預防VTE3

2013年1月獲得SFDA批準，用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件(VTE)阿哌沙班1.Lassenetal.Lancet2010;375:807-15.2.Lassenetal.NEnglJMed2010;363:2487-98.3.Chest2012;141;e278S-e325SACCP-9：2012年美國胸科醫師學會(ACCP)頒布了第九版血栓預防和治療指南2424ppt課件2012-20132011201020071990s924吸收阿哌沙班分布代謝消除吸收主要發生在腸道口服生物利用度約為50%3-4小時達血藥峰濃度胃腸道pH不影響吸收進食高脂肪、高碳水化合物食物不影響阿哌沙班的吸收分布容積：21L阿哌沙班與血漿蛋白結合率：87%消除涉及多種機制，包括(經肝臟)代謝以及原型藥物經膽汁和腎臟的消除-腎臟清除約占總清除的27%單次口服[14C]阿哌沙班后，血漿、尿液和糞便中主要的藥物相關成分是原型藥物（約70%）阿哌沙班不會產生具有藥理學活性的人體特異的代謝產物或循環代謝產物主要由肝臟代謝阿哌沙班給藥約3天后達穩態血藥濃度終末半衰期約為12小時通過CYP-3A4代謝FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.FrostC,etal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.Raghavanetal.DrugMetabDispos2009;37:74-81Roser-JonesC,&BeckerRC.JThrombThrombolysis2010;29;141-146.EikelboomJetal.Circulation2010;121:1523-1532.

2525ppt課件吸收阿哌沙班分布代謝消除吸收主要發生在腸道分布容積：21L25參考文獻：LassenMRetal.NEnglJMed2009;361:594-604參考文獻：LassenMRetalLancet2010;375:807-815參考文獻：LassenMRetalNEnglJMed2010;363:2487-98全膝關節置換術（TKR）全膝關節置換術（TKR）全髖關節置換術（THR）依諾肝素30mgBID術后12-24小時起始給藥依諾肝素40mgQD術前12小時起始給藥依諾肝素40mgQD術前12小時起始給藥3195例患者14個國家3057例患者(180例中國患者)27個國家

5407例患者(245例中國患者)21個國家治療10-14天治療10-14天治療32-38天阿哌沙班治療方案均為:2.5mgBID，術后12-24小時起始給藥III期臨床研究阿哌沙班的安全性2626ppt課件參考文獻：LassenMRetal.參考文獻：Las26嚴重VTE**發生率(%)總VTE/全因死亡*發生率(%)阿哌沙班的安全性RRR：相對風險減少*總VTE/全因死亡：癥狀性或無癥狀性DVT，非致死性PE，全因死亡的復合終點**嚴重VTE：癥狀性或無癥狀性近端DVT，非致死性PE，VTE相關死亡的復合終點LassenMR,etal.Lancet.2010;375(9717):807-15.38%RRRP<0.0001阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD50%RRRP=0.018627ADVANCE2(膝關節置換研究)27ppt課件嚴重VTE**發生率(%)總VTE/全因死亡*發生率(%)27阿哌沙班的安全性P<0.001P=0.01LassenMR,etal.NEnglJMed.2010;363(26):2487-98RRR：相對風險減少*總VTE/全因死亡：癥狀性或無癥狀性DVT，非致死性PE，全因死亡的復合終點**嚴重VTE：癥狀性或無癥狀性近端DVT，非致死性PE，VTE相關死亡的復合終點阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD64%RRR總VTE/全因死亡*發生率(%)60%RRR阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD嚴重VTE**發生率(%)28ADVANCE3(髖關節置換研究)28ppt課件阿哌沙班的安全性P<0.001P=0.01LassenMR28阿哌沙班的安全性012345670.60.92.93.83.54.88P=NSP=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=1501)依諾肝素40mgQD(n=1508)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件出血發生率(%)012345670.80.74.14.54.85.0P=NSp=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=2673)依諾肝素40mgQD(n=2659)出血發生率(%)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件Lassenetal.Lancet2010;375:807-15.Lassenetal.NEnglJMed2010;363:2487-98CRNM:臨床相關非大出血事件LassenMR,etal.Lancet.2010;375(9717):807-15.LassenMR,etal.NEnglJMed.2010;363(26):2487-98ADVANCE2(膝關節置換研究)1治療療程10-14天ADVANCE3(髖關節置換研究)2治療療程32-38天2929ppt課件阿哌沙班的安全性012345670.60.92.93.83.29ADVANCE2/3中國亞組(共納入425例患者）

總體療效與安全性結果與全球研究一致

ADVANCE-2（膝）(TKR,N=180)ADVANCE-3（髖）(THR,N=245)主要療效終點阿哌沙班：7例(10.45%)依諾肝素：17例(23.3%)阿哌沙班：0例依諾肝素：4例(5.2%)重大VTE事件阿哌沙班：1例(1.3%)依諾肝素：4例(4.9%)阿哌沙班：0例依諾肝素：0例大出血/CRNM事件阿哌沙班：0例依諾肝素：1例(1.14%)阿哌沙班：1例(0.85%)依諾肝素：4例(3.33%)主要療效終點：所有VTE和全因死亡事件的復合終點；重大VTE事件：近端DVT、非致命性PE和VTE相關死亡的復合終點ApixabanChineselabel2013-1.阿哌沙班的安全性30ppt課件ADVANCE2/3中國亞組(共納入425例患者）

總體療30阿哌沙班1利伐沙班2作用機制Xa因子的選擇性、直接抑制劑Xa因子的選擇性、直接抑制劑對Xa抑制（Ki)0.08nmol/L0.4nmol/LT?12h7–11h給藥方式BiD,更好維持抗凝及出血平衡QD首次給藥時間術后12-24h術后6-10h腎排泄27%經腎臟，>70%經糞便33%直接經腎臟，33%代謝后經腎臟，33%經糞便出血風險相對于LMWH有減少出血趨勢相對于LMWH增加出血3指南推薦不愿接受注射給藥或IPCD治療的髖膝關節置換術患者，ACCP9指南優先推薦阿哌沙班、達比加群，假如阿哌沙班或達比加群不可獲得時，則推薦利伐沙班、調整劑量的VKAs41.Apixaban

EMEASPC(2011.5)2.XARELTOEMEASPC(2010.12.9)3.FDAXareltoABmeeting20094.Chest2012;141;e278S-e325S阿哌沙班vs.利伐沙班3131ppt課件阿哌沙班1利伐沙班2作用機制Xa因子的選擇性、直接抑制劑Xa31愛多沙班2011年4月批準愛多沙班15mg和30mg的上市申請適應證2髖關節術后靜脈血栓栓塞的預防.Ⅹa因子高特異性直接抑制劑1.用于全膝/全髖關機置換術血栓栓塞的預防目前尚未在我國及歐美獲批用于臨床3232