關于藥物基因組學指導心臟病的個體化治療一.前言1.我國傳統醫學歷來是個體化治療中國辯證處方是個體化治療的典范(經驗醫學)2.現在的臨床試驗是固定的藥物、恒定的劑量治療統一的疾病忽略了個體的差異，但求得了總體肯定的終點(循證醫學)3.臨床醫療的原則應該是在循證醫學基礎上個體化治療4.現代個體化藥物治療離不開遺傳學或基因組學的指導第2頁,共27頁，2024年2月25日，星期天二.藥物基因組學或遺傳學任務1.研究基因多態性影響藥物治療的反應2.指導選擇藥物，尋求最有效的治療藥物尋求最小的毒性反應的藥物尋求藥物間無相互的不良反應3.基因多態性為基因組的某些位點上堿基差異，以等位基因變異形式表達，此變異造成個體性狀質變，此為突變，如是量變此為多態性第3頁,共27頁，2024年2月25日，星期天三.藥物基因組學(pharmacogenomics)與

藥物遺傳學(pharmacogenetics)的差別和關系

藥物遺傳學疾病候選基因←功能多態性←→藥物不良反應候選基因→臨床試驗設計

SNP數據靶點顯露←序列表達數據←基因組序列→蛋白表達數據→臨床替代標記

數據體外代謝，體外毒理←→體內毒理，藥物作用方式

藥物基因組學第4頁,共27頁，2024年2月25日，星期天四.受基因多態性影響的心臟病藥物1.他汀類聚焦于療效的差異和肌病的風險2.抗血小板藥物，關注抗血小板抵抗3.口服抗凝藥物的劑量選擇4.β阻滯劑治療的不同反應5.ACEI治療的獲益6.藥物誘導TdP的個體差異第5頁,共27頁，2024年2月25日，星期天五.他汀類藥物應用個體差異1.膽固醇酯轉運蛋白(CETP)(1)編碼CETP基因多態性為TaqIB(RS708272)(2)B2B2基因型者CETP水平低、HDL-C水平高

CAD進展危險性低

(3)B1B1基因型者CETP水平高、HDL-C水平高他汀治療獲益比B2B2多態性大第6頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2.APOE多態性

(1)編碼APOE的等位基因多態性有

2/

3/

4(2)其中

2攜帶者應用他汀治療有較好的降脂效果，降低CV事件第7頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3.肌病風險

(1)SLCDIBI基因編碼多肽有機陰離子轉運物IBI(OATPIBI),

他汀攝取和轉運在肝內靠OATPIBI(2)有二個多態性521T>C(rs4149056)和388A>G(rs2306283)

影響OATPIBI功能，改變他汀的藥動學

(3)60%的肌病與521T>C的多態性有關，舒降脂的肌病就是

521T>C的多態性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin

的肌病第8頁,共27頁，2024年2月25日，星期天六.抗血小板藥物抵抗1.ASA抵抗

(1)ASA抵抗發生率平均在24%(0-57%)，顯出在應用ASA

后仍有新的血栓事件

(2)COX-1基因中有二個多態性影響的ASA治療效果

-842A>G(rs10306114)和50C>T(rs3842787)ASA對雜合子個體血小板抑制強度大于純合子野生型等位基因者

(3)現在研究ASA抵抗的方法沒有統一和標準化，因此在確定何種基因多態性造成ASA抵抗之前，先需標化監測技術第9頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗

(1)氯吡格雷(簡稱CLO)抵抗很常見，在PCI后發生率21%(95%CL17%-25%)(2)CLO為前藥，口服經腸道P-GP轉運吸收

P-GP由ABCB1基因編碼。吸收的大部分水解成無活性的代謝產物

15%經肝臟P450酶分二步代謝，首先經CyP2C19氧化生成2-OXO-Clopidogrel，然后經CyP2C9生成活性代謝產物活性代謝產物阻滯血小板P2Y12受體，產生不可逆的抑制作用第10頁,共27頁，2024年2月25日，星期天(3)P450酶系統CYP2C19多個多態性是功能喪失的等位基因，產生Clo抵抗，它們是

CYP2C19*2(rs4244285)CYP2C19*3(rs4896893)CYP2C19*4(rs28399504)

以上多態性中，氯吡格雷抵抗基本都來自CYP2C19*2(4)P450酶系統中，CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增強

Clo的抗血小板活性，增加出血風險第11頁,共27頁，2024年2月25日，星期天(5)P450酶系統中CYP2C9*3的等位基因(rs1057910)是功能喪失的等位基因，Clo表現低反應狀態，需加大劑量，補償反應不足(6)P450酶系統中還包括了3A4、3A5的變異，但對Clo的影響不大(7)ABCBI的SNP3435C>T(rs1045642)的變異，影響Clo

的生物利用度，使它的峰濃度降低2-4倍，削弱Clo的作用(8)編碼P2Y12受體的候選基因34C>T(rs6809699)變異，使

Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的作用都減弱，顯出此類藥物的療效都降低第12頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3.普拉格雷(prasugrel)(1)主要用于CYP2C19*2氯吡格雷抵抗者

(2)普拉格雷主要經CYP3A4和2B6的代謝，生成活性藥物

(3)CYP3A4的多態性不多，CYP2B6的變異與普拉格雷的關系尚不清楚第13頁,共27頁，2024年2月25日，星期天4.替卡瑞洛(Ticagrelor)(1)它是活性藥物，抗血小板強度大于氯吡格雷，與普拉格雷相當

(2)與功能喪失CYP2C19*2—*8等位基因無相互作用，與功能增強CYP2C19*17等位基因，和ABCB13435>T基因型也無相互作用

(3)可見氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加替卡瑞洛的出血率第14頁,共27頁，2024年2月25日，星期天5.GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

(1)GPⅡb/Ⅲa受體研究集中于GPⅢa基因的1565T>C

的多態性(rs5918，PLA1/A2)，其實PLA1/A2變異產生ASA抵抗

(2)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用不同于ASA、噻吩吡啶衍生物和其他的P2Y12抑制劑

(3)二個abciximab和一個orbofiban的研究，發現PLA2

等位基因與削弱這二個GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的作用相關

(4)也有研究orbofiban治療后的再發事件與10個候選基因(略)有關，但其解釋還有待進一步研究第15頁,共27頁，2024年2月25日，星期天七.口服抗凝劑華法林1.影響華法林治療因素

(1)病人因素：年齡、體重、飲食

(2)臨床因素：肝、腎功能，相伴治療

(4)藥物基因組影響

第16頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2.CYP2C9多態性影響

(1)以野生基因CYP2C9*1/*1為標準，其他多態性者應用華法林劑量與野生型比較，以維持INR2-4之間為準

(2)CYP2C9多態性都降低CYP2C9的活性，減少華法林的代謝，因此多態性者(CYP2C9*1/*2、

CYP2C9*1/*3、CYP2C9*2/*2、CYP2C9*2/*3、

CYP2C9*3/*3)應降低華法林劑量

第17頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3.編碼VKORC1基因多態性

(1)VKORC1(維生素K環氧化物還原酶復合體亞基1)使氧化型無活性Vitk轉化成還原型Vitk，Warfarin抑制

VKORC1活性，也就抑制了Vitk依賴凝血因子Ⅱ、VII、

1X和X的活性

(2)VKORC1多態性有

1173T>Crs99344383730G>Ars7294-1639A>Grs9923231warfarin維持量與多態性有關，1173T>C和-1639A>G

攜帶者需較大的warfarin維持量。第18頁,共27頁，2024年2月25日，星期天4.可見CYP2C9和VKORC1基因多態性影響了warfarin劑量，美國FDA推薦明確為2C9、VKORC1多態性者，

warfarin從小劑量開始應用第19頁,共27頁，2024年2月25日，星期天八.β受體和治療反應1.β阻滯劑治療反應取決于β腎上腺素能受體基因(ADRB1)

和它的二個多態性，Ser49Gly(rs1801252)和Arg389Gly(rs180125365%的居民為Ser49和Arg389攜帶者，Arg389純合子的個體應用β阻滯劑改善LVEF比Gly攜帶者大2.ADRB2的二個常見多態性為Gly16Arg(rs104213)和

Gln27Glu(rs1042714)，顯出Glu27等位基因者應用β阻滯劑后LVEF增加比Gln等位基因者大

ADRB2第三個多態性為Thr164Le(rs1800888)，只占高加索人種的1%第20頁,共27頁，2024年2月25日，星期天(3)很多β阻滯劑代謝經肝臟CYP2D6，它有很多等位基因多態性，表現功能降低或喪失，影響著β阻滯劑濃度，尤其見于metoprolol。弱代謝基因型增加metoprolol

血漿濃度，顯著地增加臨床療效(4)可見ADRB1基因Arg389Gly多態性影響著β阻滯劑的治療效果，CYP2D6基因多態性影響著β阻滯劑的代謝，弱代謝者加大療效，不良反應也上升第21頁,共27頁，2024年2月25日，星期天九.ACEI的不同反應1.ACE基因插入/缺失多態性(rs4646994)最近研究未顯示對

CV事件的影響，不改善ACEI治療效果2.血管緊張素原(AGT)基因多態性Met235Thr(rs699)，

Thr等位基因者應用ACEI，增加MI、卒中風險，此AGT多態性可能增加了ACEI治療后粥樣硬化風險第22頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3.預示ACEI治療獲益

(1)PERGENE試驗應用培哚普利治療穩定型冠心病，隨訪

4.2年，觀察終點CV死亡、非致死MI、心臟停跳復蘇

(2)在12個候選基因中研究了52個單倍型SNP，顯出AGTR1

基因的二個多態性(rs275651和rs5182)，和緩激肽1型受體基因的一個多態性(rs12050217)為危險等位基因，它們與培哚普利治療獲益相關

(3)結果表明，具三個危險等位基因的個體ACEI治療不能獲益，具二個危險等位基因者治療為中性結果，具一個等位危險基因或無危險等位基因者可從ACEI治療中獲益提出具備三個以上危險等位基因者不能接受ACEI治療第23頁,共27頁，2024年2月25日，星期天十.藥物致心律失常易感患者1.藥物致心律失常

(1)抗心律失常藥物

Ⅰ類AAD誘導