2020版：中國異基因造血干細胞移植治療血液系統疾病專家共識（⑴（全文）異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療多種血液系統疾病的有效方法，單倍型造血干細胞移植（haplo-HSCT）的成功使我國造血干細胞移植病例數量快速增長［1,2,3］。據中國造血干細胞移植登記組報告，2019年我國140家單位實施allo-HSCT近萬例，其中haplo-HSCT占60%。盡管allo-HSCT的療效不斷改善，移植物抗宿主病（GVHD）仍然是主要的合并癥和死亡原因。目前急性GVHD的國際指南中的證據多來自HLA相合同胞供者（簡稱同胞相合）移植和非血緣供者移植，各種指南的推薦存在差異，推薦的療效評判標準和嚴重程度分度標準也不盡相同［4,5］。與國外allo-HSCT以HLA相合移植和非血緣供者移植為主的模式明顯不同，我國haplo-HSCT占第一位。鑒于我國的移植現狀，加之各移植單位規模差別較大，急性GVHD的處理經驗難免存在差別，所以有必要制定中國的專家共識。本共識在國際指南基礎上納入了中國醫師在該領域的主要研究成果和臨床經驗，旨在形成適合中國情況的診療規范，為各移植單位提供指導性意見，并為移植中心之間的交流和合作奠定良好基礎。共識由22位本領域的權威專家參與討論制定。一、急性GVHD的定義和發生率（一）急性GVHD的定義GVHD指由異基因供者細胞與受者組織發生反應導致的臨床綜合征。美國國立衛生研究院（NIH）的定義將急性GVHD分為經典急性GVHD和晚發急性GVHD:經典急性GVHD一般指發生在移植后100d（+100d）以內，且主要表現為皮膚、胃腸道和肝臟三個器官的炎性反應；晚發急性GVHD指具備經典急性GVHD的臨床表現、但發生于+100d后的GVHD。晚發急性GVHD包括以下幾種情況：+100d后新發生的急性GVHD、已獲控制的經典急性GVHD在+100d后再激活、經典急性GVHD延續至+100d后。當急性GVHD表現和慢性GVHD同時存在時，診斷為重疊慢性GVHD。供者淋巴細胞輸注（DLI）后急性GVHD診斷以DLI時間為計時起點，其他與移植后急性GVHD診斷標準相同［5,6,7］。（二）急性GVHD的發生率國內資料顯示，中度和重度急性GVHD發生率為13%?47%，發生率的差異主要與危險因素不同有關［8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25］。在同胞全相合移植中，II~IV、III/IV度急性GVHD發生率分別為13%?35%、5.0%?7.7%［8,9,10,11,12,13］；在非血緣供者移植中，II?IV、UI/IV度急性GVHD發生率分別為12.5%~47.0%、6.6%~13.5%［14,15,16］；在haplo-HSCT中口?IV、III/IV度急性GVHD發生率分別為18.5%?43.9%、7.9%?13.8%［17,18,19,20,21,22］；在臍血移植中，II?IV、III/IV度急性GVHD發生率分別為28.0%?30.6%、15.0%?19.4%［23,24］。在接受同胞全相合移植的再生障礙性貧血患者中，重度急性GVHD發生率最低。二、急性GVHD的危險因素在中國，haplo-HSCT主要采用基于粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和抗胸腺細胞球蛋白（ATG）的非體外去T細胞移植模式（北京方案）。haplo-HSCT中急性GVHD的危險因素與同胞全相合移植和非血緣供者移植中的危險因素并不完全相同，而且通過改進急性GVHD的預防方案不同程度地削弱了這些危險因素的作用［2,12,25］。（一）移植類型既往認為急性GVHD與HLA不合的程度有關。近二十年來，大量資料表明，在同胞全相合移植、非血緣供者移植和haplo-HSCT三種移植類型中，重度急性GVHD發生率并無明顯差別［8,9,11］。早期報告haplo-HSCT的II~IV度急性GVHD發生率高于同胞全相合移植，經優化供者選擇及基于危險度的GVHD分層預防，II?IV度急性GVHD發生率在haplo-HSCT和非血緣供者移植中呈降低趨勢［2,12,18,19］。（二）供受者HLA不相合的位點數量在非血緣供者移植中，急性GVHD發生率隨著HLA不相合位點數量增加而增高［9,14,15,16］。在haplo-HSCT中口?IV度急性GVHD和HLA不相合位點數量無關［2,17,20］。（三）性別與年齡在同胞全相合移植中，供者為女性（尤其是多次妊娠者）的患者具有較高的急性GVHD發生率，男性受者與女性供者、老年受者與老年供者均為GVHD的危險因素［12,25］。而在haplo-HSCT中，母親或非遺傳性父體抗原（NIPA）不合同胞供者為急性GVHD的危險因素［2］。（四）急性GVHD預防方案急性GVHD預防方案與急性GVHD的發生密切相關，針對高危患者進行急性GVHD預防方案的改進可減弱危險因素的作用，如在環孢素A（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）方案基礎上增加霉酚酸酯（MMF）和（或）ATG等能夠降低急性GVHD的發生率、減輕嚴重程度［10,22］。在母系或旁系供者haplo-HSCT中，移植后加入低劑量環磷酰胺可有效降低急性GVHD的發生率［19］。三、急性GVHD的藥物預防藥物能有效預防急性GVHD。（一）同胞相合移植.CsA聯合短程MTX［4,5］:①CsA:起始劑量1.5mg/kg每12h1次，靜脈輸注，-1d開始（也有主張-7d或-9d開始），有效谷濃度150?250ug/L,消化道癥狀消失后改為口服。一般情況下惡性疾病移植后3個月CsA漸減，+6個月停用，但應根據復發風險和GVHD情況酌情縮短或延長CsA應用時間；良性疾病（如重型再生障礙性貧血）移植后1年CsA減停，根據嵌合體和GVHD情況酌情縮短或延長CsA應用時間。當CsA不耐受時可更換為他克莫司，初始劑量0.02?0.03mg-kg-1-d-1持續輸注，一般有效血濃度為7~12ug/L,消化道癥狀消失后改為口服給藥，減量原則同CsA。②MTX:+1d15mg/m2,+3d、+6d10mg/m2，靜脈輸注給藥。回顧性研究結果提示在同胞全相合移植中+11d是否應用MTX對急性GVHD沒有影響［4,26］。每次MTX用藥結束24h后采用甲酰四氫葉酸鈣解救。.MMF及其他：在上述基礎預防方案基礎上加用MMF或低劑量兔抗人胸腺細胞球蛋白（rATG）可進一步減低GVHD發生率［10,22］。MMF用法：成人或體重＞35kg兒童1.0g/d，小兒一般30mg-kg-1-d-1，分2?3次口服。MMF一般和CsA同時開始應用（或+1d開始給藥），植活或+30d停用。（二）haplo-HSCT和非血緣供者移植.CsA+短程MTX+MMF+ATG:CsA用法及用量同上。惡性血液系統疾病移植100d后CsA漸減，移植后6?9個月停用（可根據復發風險和急性GVHD情況進行調整）；重型再生障礙性貧血等良性疾病移植后1年減停CsA。如CsA不耐受，可改為他克莫司，用法同上。MTX用法同上，在重度口腔黏膜炎時+11dMTX可不用。MMF用量和開始時間同上，在非血緣供者移植和haplo-HSCT，通常在植入后減半，移植后2?3個月停藥（可根據復發風險、GVHD和是否合并感染等情況進行調整），在無GVHD的高復發風險或病毒感染患者中酌情縮短MMF療程。ATG在國內最多應用的是rATG，推薦總劑量7.5?10mg/kg,-5~-2d分次輸注［17,18,19,20,21］。.其他：近年針對GVHD高危患者開展一些探索，如在haplo-HSCT中以生物標志（骨髓移植物的CD4+細胞/CD8+細胞比值）為指導分層短期應用低劑量糖皮質激素、在母系或旁系haplo-HSCT后加用低劑量環磷酰胺，均能有效降低急性GVHD發生率［18,19］。（三）臍血移植.CsA聯合MMF:CsA和MMF用法與同胞全相合移植相同。CsA也可采用持續靜脈滴注方式給藥，平均血藥濃度200?300pg/L。如惡性血液病無GVHD跡象，一般移植后2個月CsA開始逐漸減量，至少用至移植后6個月。.關于ATG的應用：既往臍血移植多用ATG，近年來有學者認為不用ATG也是可行的。孫自敏等［24］采用清髓性預處理方案聯合CsA+MMF預防GVHD進行非血緣臍血移植，對照組為清髓性預處理方案聯合CsA+MMF+MTX或ATG-FreseniusS（7.5mg-kg-1-d-1x3d）預防GVHD進行的非血緣臍血移植，兩組間II~IV、UI/IV度急性GVHD的發生率差異均無統計學意義，而不含ATG組的植入率、無病存活率和總生存率明顯優于使用ATG組，差異有統計學意義。（四）DLI［27,28］DLI一般輸注G-CSF動員的淋巴細胞，也可以輸注直接采集的供者淋巴細胞，其主要風險是GVHD發生率和致死率增高，不同類型DLI的GVHD預防方案有所不同。.預防性DLI:一般情況下，在給予預防性DLI時CsA尚在應用中，DLI時將CsA調整至有效濃度。DLI后CsA的應用時間因移植類型（同胞全相合移植或haplo-HSCT）、DLI距移植的時間、輸注細胞種類（G-CSF動員與否）而有所差異。.干預性DLI:CsA在DLI前1d開始應用并維持有效血藥濃度。持續時間依不同移植類型而定，建議同胞全相合移植患者DLI后4~6周減停，haplo-HSCT患者DLI后6~8周減停。干預性DLI后也可單用MTX預防GVHD，DLI后1、4、8d各給藥1次，以后10mg每周1次共4?6次。.治療性DLI:一般采用CsA，用法與干預性DLI相同。黃曉軍等認為治療性DLI后短期應用免疫抑制劑可預防重癥GVHD發生，而未影響移植物抗白血病（GVL）效應；在haplo-HSCT后血液學復發的患者中，DLI后采用MTX預防急性GVHD比用CsA可以更好保留GVL效應。MTX用法同干預性DLI[29]。也有人認為既往無重癥GVHD病史的患者，同胞全相合移植的治療性DLI后用可MTX或不用藥物預防。四、急性GVHD的鑒別診斷和嚴重程度分度標準急性GVHD的診斷和分度主要依賴皮膚、胃腸道和肝臟的受累情況。（一）急性GVHD臨床表現[4,30,31].皮膚：皮膚是急性GVHD最多累及的靶器官，表現為斑丘疹，多始于頭頸部、耳后、面部和肩部，多累及手掌、足心。患者常無明顯不適或僅有輕度瘙癢、疼痛。.胃腸道：胃腸道是急性GVHD第二位受累的靶器官，上消化道和下消化道均可累及。上消化道急性GVHD主要表現厭食消瘦、惡心嘔吐，下消化道急性GVHD表現為水樣腹瀉、腹痛、便血和腸梗阻。下消化道急性GVHD與移植后非復發相關死亡密切相關。.肝臟：肝臟急性GVHD表現為膽汁淤積導致的高膽紅素血癥、伴有或不伴有肝臟酶譜增高［32］。DLI后急性GVHD患者僅表現肝臟酶譜增高［33］，般認為屬于慢性GVHD，也有學者認為表現更似急性GVHD。.其他表現：隨著haplo-HSCT的廣泛開展，除了上述三大器官典型急性GVHD表現之外，臨床醫師觀察到疑似免疫原因導致發熱和肺、中樞神經系統損傷的現象，有學者認為可能是急性GVHD的特殊表現，因為臨床上鑒別診斷非常困難，這些表現是否歸于急性GVHD尚有待進一步研究。（二）診斷及鑒別急性GVHD主要為臨床診斷，需要注意排除其他可能情況，尤其在急性GVHD表現不典型或治療效果欠佳時，鑒別診斷尤為重要［4,5］。皮膚急性GVHD需要與導致皮疹發生的其他情況（預處理毒性、藥疹或感染性皮疹等）進行鑒別；重度急性GVHD可以擴展至全身，表現為大皰甚至表皮剝脫，與Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥進行鑒別。鑒別困難時可以考慮皮膚活檢［4,5］。當患者食欲不振、惡心和嘔吐時，可能為上消化道急性GVHD，僅表現上消化道癥狀時需要和念珠菌病、皰疹病毒感染和非特異性胃炎相鑒別［4,5］。上消化道急性GVHD的診斷：食欲不振伴體重下降、惡心持續至少3d，或每天至少2次嘔吐持續至少2d。確診需要胃或十二指腸活檢病理結果［5,6］。當腹瀉為急性GVHD初始表現時，應注意與引起腹瀉的其他原因相鑒別，包括感染（艱難梭菌、巨細胞病毒、EB病毒、腺病毒、輪狀病毒等）、藥物不良反應、預處理毒性、血栓性微血管病、消化性潰瘍等。近年有研究將生物標志物ST2、REG30或Elafin等4因子組合應用于胃腸道急性GVHD的鑒別診斷及預后判斷［34,35］，在常規應用于臨床前尚需進一步研究。當診斷肝臟急性GVHD時需與引起高膽紅素血癥的其他原因相鑒別，如預處理相關毒性、藥物性肝損傷、肝竇阻塞綜合征、膿毒癥相關膽汁淤積和病毒性肝炎等。肝活檢診斷急性GVHD應在權衡風險和獲益后謹慎采用。（三）急性GVHD的分度標準急性GVHD的嚴重程度分度標準是根據急性GVHD對移植后非復發相關死亡的影響程度制定的，采用皮膚、胃腸道和肝臟急性GVHD分別積分后再形成總的分度。主要有三種分度標準，其中臨床最常采用改良Glucksberg標準（表1）,近年來急性GVHD國際聯盟（MAGIC）分級標準應用有增多趨勢（表2）［6,36］,此外還有IBMTR分級系統［37,38］。

桃1洲R的總件樣M捌痢：?毗5歸母前扭陸酢’唱411MMIf曲慎UJ.finKtie**iti“生兒雙BV典？*r?niJ.tJ''<ri.6vcat總叫」*LI現HUM四?Hi星忘北昨/，?燈「史口打我fifl*][&1lf.fJ—M壽?“m?tri［支*m工收心決戶ENRk'AJ4RqLw曾Llim口度L-JQ此mlAit支支*41心加*ftJU,#/宜聊n&9主皮出"ti?聯THiil表吊射用sia?iitf*r：#?si"IlKfl-fiftneaiw.庫濟博府mE4wotifiiaiHA■1*C前〃歲）矍仃職科q廄H『片反\Miru/推汨.WKJIS-?）Iriun：￡OMftHIRMi仃卜小。附價捱常,囑工?巾方盟『收而1?帝大時,帆福廣目2困巾150個口〃帚匚*'11正用段包15蛙少的片1『￡耳酊國獴世比世啟卜髭改良的急性移植物抗宿主病（GVHD）Glucksberg分級標準［6,36］H2總性汴肺首優fii宿tG^IRAWSHZI 葉網加值國福JKTkhSmmj 1MM TfiMtJiarME上小尚相1n決卜科.|intii^時盤陪信■Ui崢l?filafcj,"tfaiRMJSd哂?小R?Mm?工甫升優rtw心，庠4熱4n噌Ai網?：?中”鹿用地。14?史p“?1-』L，■金比a成，gg或人1X?|1妣/蛆?Ll^N次金? E?仲京d，出如Athsni，T改人1A?i“g，選』■Mnl-L^T1舟】。北diU中9舊6!t，51加式白^比鹿太AMNM2尸有困事方以不行看總用況使ti（X￡4tf!UMH>iii iittij_rn<arii<it.se：ijLii?i,i.rfift^firM^E：inkiifuittllK^ftfir審14KHs-Mf力用?siftiE9HHKI?tJ|l 找H料Gitii■國也「百SM如晦H府#忤flPil藝圉，Ml4”中急性移植物抗宿主病（GVHD）國際聯盟（MAGIC）分級標準［6］五、療效評估標準及糖皮質激素耐藥急性GVHD的定義急性GVHD開始治療后每天評估療效，及時識別糖皮質激素無效的患者。（一）療效評估標準療效評估通過各個靶器官的急性GVHD分級和整體分度與初始急性GVHD情況的比較獲得。完全緩解（CR）指所有受累器官的急性GVHD表現完全消失；部分緩解（PR）指所有初始受累器官的急性GVHD改善（至少降低一個級別）但未達到CR,無其他任何靶器官急性GVHD惡化;無反應（NR）指任何器官的急性GVHD嚴重程度無改善也沒有惡化或患者死亡；進展（PD）指至少1個靶器官的急性GVHD加重（至少增加1個級別），伴或不伴其他器官急性GVHD的改善。PD和NR為治療無效［4,5,6,38］。（二）糖皮質激素耐藥急性GVHD的定義《Thomas'HematopoieticCellTransplantation:StemCellTransplantation》（第5版）將一線治療3d評估為PD、7d評估為NR或14d未達CR的情況定義為糖皮質激素耐藥［30］。在2018年歐州骨髓移植學會-NIH-國際骨髓移植研究中心（EBMT-NIH-CIBMTR）的標準命名中，急性GVHD療效評估時，將一線糖皮質激素開始治療后3~5d內療效評估為PD或治療5~7d內療效評估為NR或包括糖皮質激素在內的免疫抑制劑治療28d未達CR定義為糖皮質激素耐藥。此外，將一線治療糖皮質激素不能減量或減量過程中急性GVHD再激活定義為糖皮質激素依賴。糖皮質激素耐藥和糖皮質激素依賴統稱為糖皮質激素治療失敗［5,6］。六、急性GVHD的治療原則上I度急性GVHD可以密切觀察和局部治療，11度及以上急性GVHD診斷后應立即開始一線治療，但在非血緣供者移植和haplo-HSCT中早期發生的急性GVHD往往進展較快，也應立即開始一線治療。（一）一線治療一線治療藥物為糖皮質激素，最常用甲潑尼龍，推薦起始劑量1mg?kg-1?d-1或2mg?kg-1?d-1（分2次靜脈注射），同時將CsA谷濃度調整至150?250pg/L并及時評估糖皮質激素療效［4,40,41］。若療效評估為有效，急性GVHD達CR后緩慢減少糖皮質激素用量，成年患者一般每5~7d減量甲潑尼龍10?20mg/d（或等效劑量其他類型糖皮質激素），4周減至初始量的10%。兒童患者參照成人按比例緩慢減量。若判斷為糖皮質激素耐藥，需加用二線藥物，并減停糖皮質激素；如判斷為糖皮質激素依賴，二線藥物起效后減停糖皮質激素。（二）二線治療原則上在維持CsA有效濃度基礎上加用二線藥物，并及時評估療效，當一種二線藥物無效后再換用另一種二線藥物。國際上尚無統一的二線藥物選擇流程，一般遵循各自中心的用藥原則。鼓勵患者參加臨床試驗。.抗白細胞介素2受體抗體（IL-2RA）單抗（巴利昔單抗）：是迄今國內最多選用的急性GVHD二線藥物。巴利昔單抗對成人糖皮質激素耐藥急性GVHD患者的總有效率達78.7%~86.8%，CR率達60.9%?69.8%;對兒童haplo-HSCT后糖皮質激素耐藥急性GVHD的總有效率達85%,CR率為74%［42,43,44］。巴利昔單抗推薦用法：成人及體重之35kg兒童每次20mg、體重＜35kg兒童每次10mg,+1、+3、+8d各給藥1次，以后每周1次，使用次數根據病情而定。.MTX:是由中國醫師最先用于急性GVHD治療的藥物。黃曉軍團隊應用MTX聯合低劑量甲潑尼龍（0.5mg-kg-1-d-1）一線治療急性GVHD,總有效率達81%，皮膚、胃腸道和肝臟急性GVHD的有效率分別為88%、75%、81%［45］。MTX二線治療急性GVHD也取得很好療效，治療急性GVHD的有效率為94%,治療DLI后GVHD的有效率為100%，對于皮膚、胃腸道、肝臟GVHD的有效率分別為100%、60%、71%［46］。推薦MTX用法：成人每次10mg,+1、+3、+8d各給藥1次，以后每周1次，靜脈或口服給藥。兒童患者酌減。MTX的主要不良反應為血液毒性和口腔潰瘍，適用于血象良好且沒有口腔潰瘍的患者。.蘆可替尼（Ruxolitinib）:剛被美國FDA批準用于糖皮質激素耐藥急性GVHD的治療［4