臨床主要抗菌藥物與其他藥物的相互作用天津醫科大學總醫院感染科逄崇杰前言抗菌藥物的聯合應用（抗菌藥物之間、抗菌藥物與其他藥物）非常普遍藥物的聯合使用會產生藥物相互作用，可以改變一種或多種藥物的療效，甚至影響藥物的安全性合理的藥物相互作用可以增強療效或降低藥物不良反應，反之可導致療效降低或毒性增加，還可能發生一些異常反應，干擾治療，加重病情抗菌藥物使用要合理（安全、有效、經濟），在治愈疾病同時讓患者受益最大化藥物相互作用指兩種或兩種以上的藥物同時應用時所發生的藥效變化藥物性質改變（配伍禁忌）協同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用維持時間延長或縮短不良反應體外藥物相互作用：配伍禁忌渾濁、沉淀、變色、產氣體內藥物相互作用藥代動力學相互作用藥物血漿濃度改變藥效學相互作用協同（增效）相加（增加）拮抗（減效）藥物相互作用體內藥物相互作用的發生機制藥代動力學相互作用吸收：pH、離子、胃腸動力藥物、腸道菌群變化分布：競爭蛋白結合代謝：CYP450排泄：競爭經腎排泄藥代動力學相互作用細胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）為一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，主要分布在內質網和線粒體內膜上，在人體以小腸和肝臟的含量最豐富CYP450催化了大量外源性和內源性物質的代謝，參與了成人體內90%以上藥物的代謝，同時其活性又可被多種物質誘導和抑制，CYP450活性的改變是導致藥物代謝性相互作用的最主要的原因已發現幾乎1000種CYP，在生理上有功能意義的有約50種，根據氨基酸序列的統一性分為17個家族和許多亞家族。氨基酸序列有40%以上相同者劃為同一家族，以阿拉伯數字表示；同一家族內相同達55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯數字之后標以英文字母表示；在同一亞家族的當同工酶則再以阿拉伯數字表示藥物相互作用的發生機制藥物相互作用的發生機制藥物相互作用的發生機制CYP450誘導劑能通過激活某些機構基因、解除某些阻抑基因或觸發CYP450空間構象改變而增加其活性，從而造成其他底物代謝加快的物質利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）藥物相互作用的發生機制藥效學相互作用協同（增效）相加（增加）拮抗（減效）藥物相互作用的發生機制藥物相互作用的發生機制聯合效應模式1+2協同1+1>21+3拮抗1+1<21+4相加1+1=22+3相加或協同

3+4相加

藥物相互作用的發生機制藥效學相互作用以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動物試驗中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗結果，臨床中更是有很大不同除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴重程度、實驗室檢查的可靠度、臨床終點的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動物試驗結果不同聯合藥敏試驗藥物相互作用的發生機制抗菌藥物的聯合應用指征病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，兩種或兩種以上病原菌感染單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病由于藥物協同抗菌作用，聯合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少臨床主要抗菌藥物抗細菌藥物相互作用藥物β-內酰胺類作用機制處理華法林頭孢菌素類（頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢曲松等）；青霉素類（氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林）華法林藥效↑含甲基四硫唑基側鏈，拮抗維生素K作用監測INR調整華法林劑量補充VitK換用其他甲氨蝶呤青霉素類（阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、PG、哌拉西林、替卡西林）MTX血藥濃度↑MTX中毒、骨髓抑制、肝硬化風險↑MTX腎小管分泌↓避免合用監測亞葉酸解救維生素K頭孢菌素類抗凝作用↑維生素K腸道吸收↓監測乙醇頭孢菌素類（頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢替坦、拉氧頭孢）戒酒硫樣反應影響乙醇代謝避免合用Slide17藥物β-內酰胺類作用機制處理丙磺舒NSAIDs磺胺類經腎排泄品種頭孢菌素青霉素血藥濃度↑β-內酰胺類藥物腎小管排泄↓

監測不良反應H2-受體阻斷劑、質子泵抑制劑血藥濃度↓治療失敗風險↑胃pH↑頭孢菌素吸收↓避免合用間隔2~3h呋塞米氨基糖苷多肽類一代頭孢一代頭孢腎毒性↑頭孢經腎排出↓

血清和組織中藥物濃度↑避免聯用監測腎功能口服雌激素廣譜青霉素避孕效果↓腸道菌群改變炔雌醇肝腸循環↓增加劑量（開始抗生素治療至停藥1月）氟喹諾酮類藥物相互作用藥代動力學特點吸收口服與靜脈給藥幾乎等效（諾氟沙星、環丙沙星除外）大多數蛋白結合率20%-40%分布:組織濃度高代謝:經CYP450系統排泄:大多數以原形從尿中排出清除半衰期短清除半衰期：諾氟、依諾、環丙、氧氟沙星，約3-5h長清除半衰期：司帕(17h)、加替(7-14h)、莫西(12h)氟喹諾酮類藥物相互作用藥物相互作用處理含Ca2+,Mg2+,Al3+抗酸藥Ca補充劑；鐵、微量元素硫糖鋁↓喹諾酮類吸收避免合用/分開（服環丙2h前或6h后服用，服莫西4h前或2h后服用）茶堿抑制CYP1A2，↓茶堿代謝環丙>左氧>莫西臨床觀察華法林↓華法林代謝監測INR（合用及停藥時），調整華法林劑量口服降血糖藥

左氧氟沙星↑降糖藥作用導致低血糖；莫西沙星無此作用，加替沙星導致血糖增高或降低停左氧氟沙星大環內酯類藥物相互作用藥代動力學特點：抑制CYP3A4吸收分布排泄紅霉素易被胃酸破壞，腸道吸收組織與體液分布好主要經膽汁，部分腸道重吸收，尿液排出7%~15%羅紅霉素耐酸，生物利用度高72%~85%，進食使吸收減少，半衰期8.4h~15.5h組織濃度高膽道、尿液排泄阿奇霉素耐酸，生物利用度高37%~40%，半衰期48h~72h組織濃度高主要經膽道、部分經尿液排泄克拉霉素耐酸，生物利用度高50%~60%，進食不影響吸收組織濃度高尿液排出為主大環內酯類藥物相互作用藥物機制作用處理環孢素↑CsA血藥濃度，↑腎毒性、骨髓抑制、神經毒性、免疫抑制過度、感染、移植后淋巴組織增生病抑制CYP3A4克拉霉素最強避免與克拉霉素合用；調整CsA劑量他克莫司↑血藥濃度、↑中毒抑制CYP3A4阿奇霉素輕度抑制調整他克莫司劑量西羅莫司↑血藥濃度抑制代謝避免合用華法林↑抗凝作用監測INR（每2–3日）；減量茶堿↑血藥濃度抑制CYP2D6監測茶堿濃度阿托伐他汀辛伐他汀↑血藥濃度；肌病風險↑>10x抑制CYP3A4；他汀類生物利用度↑避免大環內酯類與阿托伐他汀、辛伐他汀合用；其他抗菌藥物及他汀類（氟伐他汀、普伐他汀），注意橫紋肌溶解癥早期癥狀體征大環內酯類藥物相互作用藥物作用雌性激素、避孕藥增加肝毒性堿性藥調整尿PH而加強大環內酯類抗菌活性卡馬西平、茶堿、苯妥英鈉、口服抗凝藥、地高辛、腎上腺皮質激素、巴比妥類、H1拮抗劑、異煙肼、甲硝唑由于抑制后藥代謝，使其血藥濃度升高，出現相應毒副反應林可霉素、克林霉素、氯霉素拮抗作用，相互降效氨基糖苷類藥物相互作用藥物特點口服難吸收與血漿蛋白結合率低（<10%），主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，但在耳淋巴液和腎皮質中分布濃度高在體內不被代謝，約90％以原形經腎小球濾過排泄，尿中濃度高，在堿性尿液中抗菌作用增強耳、腎和前庭毒性、神經肌肉阻斷作用藥物相互作用：藥物毒性增加頭孢唑林、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、利尿劑、肌肉阻滯劑(克林霉素、箭毒、地西泮)、堿性藥抗真菌藥物相互作用真菌的細胞結構細胞壁不含有肽聚糖或脂多糖（與細菌不同）真菌細胞細胞壁的80-90%由多聚糖構成，主要是葡聚糖和甘露聚糖細胞膜真菌最主要的固醇是麥角固醇，哺乳動物（如人類）的細胞含有膽固醇真菌細胞膜的磷脂雙層真菌細胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇抗真菌藥物的作用機制多烯類與固醇結合棘白菌素類抑制酶發揮作用唑類抑制負責合成的CYP-450兩性霉素B的藥物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243藥物注釋（與兩性霉素B毒性有關）環孢素他克莫司氨基糖苷類抗生素-腎毒性-建議血肌酐、尿素氮和電解質水平監測-考慮腎毒性較小的AMB劑型或者其他抗真菌藥噻嗪類和袢利尿劑氨基糖苷類抗生素糖皮質激素-體液和電解質紊亂-建議血肌酐、尿素氮和電解質水平監測-如需要，補充電解質地高辛-增加心臟自律性和抑制鈉-鉀泵：AMB導致的低鉀血癥5-氟胞嘧啶-骨髓抑制：AMB有關的腎毒性造成5-氟胞嘧啶經腎臟清除減少三唑類抗真菌藥的藥代動力學特性吸收分布代謝清除氟康唑吸收好生物利用度>90%線性PK低親脂性高水溶性最小腎臟清除半衰期:30h伊曲康唑餐后立即服用，生物利用度最高高親脂性低水溶性經CYP3A4代謝活性代謝底物：羥基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代謝底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非線性PK親脂性水溶性有限經CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%親脂性水溶性有限不經CYP酶代謝半衰期:35h經UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基轉移酶

DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類藥物相互作用與CYP450酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶與三唑類抗真菌藥的藥物相互作用有關AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑環孢素↑環孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑環孢素血藥濃度↑環孢素AUC(1,7fold)↑環孢素血藥谷濃度他克莫司↑他克莫司血藥濃度(5fold)↑他克莫司血藥濃度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西羅莫司↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西羅莫司血藥濃度(9fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用

---免疫抑制劑的藥物劑量調整環孢素劑量他克莫司劑量西羅莫司劑量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓開始伏立康唑治療時劑量減半b↓66%↓開始伏立康唑治療時劑量減為1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓開始泊沙康唑治療時劑量減為3/4c↓75-80%↓開始泊沙康唑治療時劑量減為1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854參數環孢素他克莫司西羅莫司目標谷濃度+++腎毒性(血尿素氮、血肌酐濃度)++神經毒性(震顫、頭痛、癲癇發作)++高血壓++血脂水平+a+b血液(白細胞、血小板)+電解質水平(鉀、鎂、磷酸鹽)+++葡萄糖水平+三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用

---建議進行臨床監測a:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用

---小結當開始三唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進行逐級減量的方法當開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一天減少50%,第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用持續時間的數據有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復根據減量的方案，相應增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達標的風險，可能導致移植排斥反應或者GVHD發展嚴密的監測免疫抑制劑的濃度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-44三唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質激素同時給藥時，都與腎上腺皮質功能不全的發生有關伊曲康唑↑甲強龍的峰濃度、達峰時間、藥物暴露和半衰期（4fold）↑地塞米松的藥物暴露（3-4fold）↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4fold）↑強的松龍暴露時間和半衰期（13–30%）三唑類與糖皮質激素的藥物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243三唑類與化療藥的藥物相互作用藥物相互作用建議環磷酰胺白消安長春新堿伊曲康唑：-↑環磷酰胺的藥物暴露：↑血肌酐和膽紅素水平-↑白消安Cmax和AUC-↑長春新堿誘導的毒副作用發生的風險：包括高血壓、癲癇發作、EEC異常和嚴重的腹痛-當伊曲康唑在化療預處理期間給藥時，↓環磷酰胺或白消安的劑量-避免長春新堿和伊曲康唑同時給藥-與伏立康唑和泊沙康唑同時給藥時，↓長春新堿的劑量蒽環類抗腫瘤藥為基礎的化療-導致QTc間隔時間延長：心臟毒性-伏立康唑導致尖端扭轉型室性心動過速可能與之前進行蒽環類抗腫瘤藥為基礎的化療有關在蒽環類抗腫瘤藥化療結束24h后，才開始唑類治療DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類與心血管藥的藥物相互作用藥物相互作用建議他汀類降脂藥唑類能↑他汀類降脂藥（CYP3A4的底物）的血藥濃度，從而有可能導致肌病或橫紋肌溶解癥-伊曲康唑：禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:降低他汀的劑量。藥物說明書沒有明確減量的方法，許多醫生選擇他汀的劑量減半，并且監測血脂的濃度6-8周-替代治療:普伐他汀鈣離子通道阻斷劑(CCB)唑類能↑CCB（CYP3A4的底物）的血藥濃度當與伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同時給藥時，-CCB的劑量需要降低，-同時監測CCB藥物濃度奎尼丁導致QTc間隔時間延長和尖端扭轉型室性心動過速禁止與伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用華法林伏立康唑(CYP2C9抑制劑)能延長凝血酶原時間當和伏立康唑或氟康唑同時給藥時-根據說明書調整華法令的劑量-同時監測凝血酶原時間DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類與胃腸藥的藥物相互作用相互作用建議或注解氟康唑無/伊曲康唑-膠囊:當與H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑同時給藥時，伊曲康唑的藥物吸收下降30-60%-口服液:奧美拉唑沒有影響伊曲康唑口服液的PK參數(Cmax,timetoCmax,orAUC)-避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時給藥伏立康唑-與質子泵抑制劑同時給藥達穩態時，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)↑奧美拉唑Cmax和AUC-與H2受體拮抗劑同時給藥伏立康唑穩態時的PK值無明顯地變化如果奧美拉唑的劑量為≥40mg,開始伏立康唑治療時，奧美拉唑劑量減半泊沙康唑-抗酸劑對泊沙康唑Cmax,AUC或達峰時間無明顯影響-當和西咪替丁同時給藥時，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-當與左旋奧美拉唑40mgonce/d同時給藥時，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)當有其他因素可能影響泊沙康唑的吸收時，避免使用質子泵抑制劑DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類與鎮定劑的藥物相互作用建議氟康唑降低咪唑安定的劑量伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用伏立康唑降低咪唑安定、三唑侖和三唑安定的劑量泊沙康唑降低咪唑安定的劑量唑類能影響苯二氮卓類鎮定劑的代謝，從而導致過度鎮靜的作用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.三唑類與利福霉素的藥物相互作用利福平和利福布汀CYP3A4的強效誘導劑CYP3A4的底物(利福布汀)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑相互作用↓氟康唑AUC(25%)T1/2(20%)↓伊曲康唑血藥濃度↓伏立康唑AUC(96%)Cmax(93%)↓泊沙康唑AUC(49%)Cmax(43%)建議適當提高氟康唑用藥劑量不推薦同時給藥禁止合用避免合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.藥物間相互作用調整劑量或加強監測卡泊芬凈伏立康唑口服降糖藥_↑磺脲類血藥濃度（監測血糖，防止低血糖）他汀類_↓他汀類代謝，↑血藥濃度（建議調整他汀類劑量）胃酸調節劑_↑奧美拉唑Cmax和AUC（劑量減半）類固醇/免疫抑制劑↓他克莫司濃度（監測）地塞米松*↓卡泊芬凈濃度環孢素（減少1/2劑量，嚴密監測濃度）他克莫司（減至原1/3劑量，嚴密監測濃度）抗凝血藥-華法令及香豆素類抗凝劑（監測凝血酶原時間）抗HIV藥物依非韋倫*奈韋拉平*↓卡泊芬凈濃度↑依非韋倫和↓伏立康唑的Cmax、AUC

（依非韋倫劑量減半，伏立康唑增加）其他利福平*苯妥英*卡馬西平↓卡泊芬凈濃度苯妥英（↑伏立康唑劑量）美沙酮（監測毒性，必要時調整劑量）利福布汀（建議↑伏立康唑劑量，監測ADE）*增加卡泊芬凈維持劑量至70mg食物對三唑類的影響氟康唑伊曲康唑膠囊伊曲康唑口服液伏立康唑泊沙康唑食物無影響建議餐中服用不建議餐中服用空腹高脂飲食DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑類抗真菌藥物相互作用小結三唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導CYP450(CYP2C9,CYP2C19orCYP3A4)或者P糖蛋白系統而發生的三唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮靜劑和利福霉素有藥物的相互作用三唑類藥物相互作用的管理避免合用適當的劑量調整嚴密的藥物監測DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈GlarealozoyensisAspergillusnidulansColeophomaempetriNOOONHOHHHHOHCH3OOH2NOHNHHOH2NHONHH

NOHOHHNOHN

HHOH3CCH3CH3OOONOOHNNOOOOONOH3CSOOHOOHHOHOOHH

NNHNHH3CH2NHOHOOHNHOHOHCH3OONH3CONOOOOOHOHOHOOHH

NNHOHHOHOOHNHHNCH3OHNHH3CH3C

三種藥物具有不同的側鏈，側鏈是藥物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的關鍵決定簇*。棘白菌素類的藥物相互作用Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*Mikamo,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:485-7

脂肪酸復雜的芳香烴烷氧三苯基棘白菌素類的理化特性特性卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖須用20%無水乙醇溶解可溶于生理鹽水或5%葡萄糖輔料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氫氧化鈉(調pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，鹽酸（調pH），氫氧化鈉(調pH)一水乳糖，檸檬酸(調pH)，氫氧化鈉(調pH)存儲方式溶解后4℃存放24h不能超過25oC，沒有具體時間數據室溫存放48h，避光，配置時不能劇烈晃動蛋白結合率(%)97﹥9999.8是否CYP底物否否CYP3A4底物，屬于弱抑制劑，不是主要的代謝途徑代謝肝代謝，通過水解和N-乙酰化代謝發生自發的非肝臟化學退變非肝臟化學退變肝臟代謝，通過芳香基硫酸酯酶及鄰苯二酚-o-甲基轉移酶的作用清除/排泄尿41%糞34%尿<1%糞≈30%尿+糞82.5%糞71%達穩態時間給予負荷劑量的第一天給予負荷劑量的第一天(兩次日劑量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan藥物卡泊芬凈1阿尼芬凈2米卡芬凈環孢霉素↑卡泊芬凈AUC(35%)↑阿尼芬凈AUC(22%)↓16%環孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司藥物濃度監測無無西羅莫司NodataNodata↑西羅莫司AUC(21%)西羅莫司藥物濃度監測硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平藥物濃度監測利福平↓卡泊芬凈穩態血藥濃度無無1建議與利福平合用時將卡泊芬凈調整