目錄14522摘要 120361引言 227402病例資料 2295962.1主要癥狀 2240962.2主要化驗指標 212302.3入院診斷 272373主要診療與用藥過程 3145353.1主要身體癥狀 3271933.3治療前后化驗指標變化 3291663.4患者肝功能不良的原因 4132823.5患者出現癲癇的原因分析 469724討論 529757參考文獻 714334致謝 8摘要目的：探討臨床藥師在參與兒科重癥患者藥物治療中發揮的作用。方法：臨床藥師通過參與1例重癥肺炎合并癲癇患兒的治療過程，參與疾病討論，實施藥學監護，著重關注患兒所用藥品相互作用及藥物不良反應等方面，協助醫師制定安全有效的用藥方案。結果以及結論：通過臨床藥師參與，患兒感染情況明顯好轉，藥品間相互作用及托吡酯藥物不良反應得以及時發現，縮短了患兒的住院時間。臨床藥師在兒科能夠以專業技術提高臨床用藥水平，保證兒童用藥的安全、有效。關鍵詞：肺炎；癲癇；藥學監護1引言癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，是神經系統常見的疾病之一，大部分癲癇患者起病于兒童時期。社區獲得性肺炎是兒童常見的呼吸系統疾病，重癥肺炎的患兒通常需要入院治療[1]。本例因重癥肺炎入院的患兒患有癲癇等基礎疾病，在治療過程中抗生素與抗癲癇藥物之間的相互作用應該重點監測，吸入性肺炎的病原菌常為混合感染，患者多需聯合使用抗感染藥物進行治療[2]。抗癲癇藥物常導致肝損傷，藥物相互作用也較多。本例患者為吸入性重癥肺炎合并癲癇，住院治療期間出現藥物性肝損傷，患者所用抗感染藥物、抗癲癇藥物均不能排除肝損傷可能[3]。本文站在臨床藥師的角度，主要從藥物相互作用及藥物不良反應方面為醫師提供用藥建議，保證了患者的用藥安全，同時體現了臨床藥師在臨床的價值。2病例資料2.1主要癥狀患兒，男，6個月，生長發育遲緩，智力發育落后。于2018-01-29，患兒無誘因抽搐發作，診斷為癲癇，無腦回、巨腦回畸形。目前服用丙戊酸鈉、托吡酯、維生素B6進行抗癲癇治療。于2018-04-06，患兒出現發熱，伴喘息、流涕、鼻塞，體溫最高39.5℃，熱峰每天3次。2.2主要化驗指標入院時，血常規示:白細胞計數(WBC)9.43×109·L－1，中性粒細胞百分比(NE%)15.2%，淋巴細胞百分比(LY%)72.2%，血紅蛋白濃度(HGB)109g·L－1，快速C反應蛋白(CＲP)15mg·L－1;血生化、肝腎功能正常;血氣分析示:酸堿度(pH)7.42，氧分壓(pO2)77mmHg，二氧化碳分壓(pCO2)35.6mmHg，氧飽和度(SO2)95.5%，碳酸氫鹽濃度(HCO3－)22.4mol·L－1，實際堿剩余(BE－)1.2mmol·L－1，陰離子間隙(AG)20.4mmol·L－1;胸部計算機斷層掃描(CT)示:支氣管周圍炎;腦電圖示:較多彌漫性棘波、尖波、多棘波及不規則棘慢波、多棘慢波、慢波連續發放或散發，并且檢測到2次成串發作。2.3入院診斷入院診斷為①重癥肺炎;②癲癇，嬰兒痙攣癥，無腦回、巨腦回畸形;③智力運動發育落后。3主要診療與用藥過程3.1主要身體癥狀患兒體溫38.5℃，脈搏170次/分，呼吸60次/分，血壓86/48mmHg，體重6.2kg，身高65cm，頭圍40cm，胸圍38cm。右側頜下可觸及一枚淋巴結約0.5cm×0.5cm，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及較多中小水泡音和喘鳴音。其余無特殊。用藥過程患兒入院后的初始治療方案為吸入用布地奈德混懸液1mL，霧化吸入，bid+吸入用復方異丙托溴銨溶液1.25mL，霧化吸入，bid+鹽酸氨溴索注射液2.5mL，口服，bid+注射用頭孢曲松鈉0.4g，靜脈滴注，qd(皮試陰性)+4%丙戊酸鈉1.7mL，口服，q12h+托吡酯片6.25mg，口服，q12h+維生素B6片10mg，口服，tid。治療3d后，患兒癥狀無明顯改善，每日均有發熱，熱峰1～3次，最高39℃，予以口服布洛芬后可降至正常。患兒頻繁嗆咳，進行支氣管鏡檢查并予以患兒肺泡灌洗，檢查結果示患兒氣管下段和左、右主氣管中度軟化，兩側支氣管炎癥表現，將頭孢曲松升級為頭孢哌酮舒巴坦鈉，并加用阿奇霉素口服聯合抗感染治療。入院10d后，患兒感染仍然得不到控制，患兒每日熱峰1～2次，體溫最高39.5℃，結合患兒血常規及痰培養結果將頭孢哌酮舒巴坦鈉升級為美羅培南，并預防性口服奧司他韋和氟康唑。患兒在使用美羅培南抗感染治療后癲癇發作頻繁，需鎮靜治療方可控制。請神經科和臨床藥師會診后監測丙戊酸鈉血藥濃度為5.29μg·mL－1，考慮存在藥物間相互作用，建議停用美羅培南，并且加用氨己烯酸62.5mg，口服，bid控制癲癇發作。感染方面請感染科會診后建議更換為利奈唑胺60mg，靜脈滴注，q8h抗感染治療，醫師采納。患兒經過此次藥物調整后癲癇發作次數明顯減少，體溫降至正常。患兒體溫正常6d后再次出現發熱，加用頭孢他定治療，未見好轉。此時患兒血常規基本正常，胸部X線片示炎癥明顯好轉，請臨床藥師協助分析后考慮患兒此次發熱并非感染引起，應該為最近氣溫較高托吡酯的藥物不良反應所引起的低熱，建議患兒停用抗感染藥物。本患兒經住院治療后肺炎已經痊愈，癲癇發作次數明顯減少。3.3治療前后化驗指標變化出院時，患兒血常規示:WBC9.44×109·L－1，NE%14.4%，LY%76.4%，血小板(PLT)2.90×1011·L－1，CRP1mg·L－1;肝腎功能、電解質均正常;降鈣素原(PCT)0.09ng·mL－1;胸部CT示:對比入院時胸CT，原雙肺炎癥吸收明顯，右肺上葉后段少量炎癥。3.4患者肝功能不良的原因患者第7日出現肝功能不良，經臨床藥師分析用藥史，住院后第1～6日常用藥物中丙戊酸鈉（VPA）片大部分經肝臟代謝，對肝功能損傷的報道較多；頭孢哌酮/舒巴坦中頭孢哌酮大部分經膽汁排泄，也有引起轉氨酶升高的報道；奧硝唑經肝代謝，也有肝損傷報道，但第5日已經停用奧硝唑，可能性較小。患者第7日起使用PB針劑控制癲癇，PB大部分經肝臟代謝，也有可能引起轉氨酶升高，而患者既往有長期服用“復方苯巴比妥溴化鈉片”的用藥史，入院時肝功正常，故考慮PB引起肝損傷可能性低[4]。但有文獻報道，丙戊酸聯合PB時可導致VPA的肝毒性增加。丙戊酸的肝毒性主要與其在體內活性代謝產物有關，且由CYP450酶系介導的ω-氧化是VPA毒性代謝產物產生的主要途徑，當合用肝藥酶誘導劑PB時，CYP450還原酶表達明顯增強，加劇體內ω-氧化代謝，從而產生了更多的VPA肝毒性中間代謝產物。故患者使用丙戊酸同時合用PB導致肝損傷可能性較大[5]。故臨床藥師建議，停用可能性大的丙戊酸鈉片、頭孢哌酮/舒巴坦、PB。換用對肝功能影響小的奧卡西平片。考慮到患者CT示感染面積大，有誤吸史，需強有力抗感染治療，臨床藥師建議換用哌拉西林/他唑巴坦抗感染，哌拉西林以原形68%經腎排泄，相比頭孢哌酮對肝功能影響較小，而抗菌譜及抗感染力度并未減輕。醫師采納，換用哌拉西林/他唑巴坦治療，其后患者血常規恢復正常，肺部CT有明顯吸收，肝功能復查轉氨酶較前有所下降，治療有效。3.5患者出現癲癇的原因分析患者第7日出現癲癇發作，醫師初步考慮患者每日服用的VPA量不足，可能導致癲癇控制不佳。經臨床藥師床邊與患者及家屬詳細溝通后得知，患者自幼患病，性情抑郁，排斥醫藥，入院后口服的VPA片經常間斷服用，家屬無計可施，任其發展。故長期服用抗癲癇藥物VPA片的漏服很可能導致患者癲癇控制不佳。同時，患者入院后使用的奧硝唑注射液、地塞米松注射液均對中樞神經系統有影響，兩藥均有臨床報道可能導致癲癇發作。臨床藥師對患者及家屬宣教，需堅持規律服用抗癲癇藥物，長期使用的抗癲癇藥物不可隨意中斷。需要使用其他藥物治療時需及時告知醫師既往用藥史及疾病史，醫師可以盡量選擇對中樞神經系統影響較小的抗感染藥物。2.4藥物性肝損傷的處理及患者用藥教育根據《急性藥物性肝損傷診治建議》，急性藥物性肝損傷缺乏特異性的治療措施，治療的關鍵在于停用和防止再引起肝損傷的藥物。加強支持療法，運用還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷等藥物。2014年美國胃腸病學會（AGG）藥物性肝損傷診治指南提到，肝活檢有助于確定疑似藥物導致肝損傷（DILI），如果自身免疫性肝炎是一種可能的因素以及如果正在考慮使用免疫抑制劑，則應考慮進行活檢。活檢適應證包括盡管停止可疑藥物，但肝生物化學指標惡化風險或加肝功能損傷加重；如果持續暴露或再次暴露有關藥物，則谷丙轉氨酶峰值繼續升高；如果肝臟生化異常超過180d，則進行慢性肝病評估。該患者肝損傷后停用相關可疑藥物，運用谷胱甘肽、復方甘草酸單銨治療3d后，患者肝功能較前好轉，考慮藥物性肝損傷。因患者堅持出院，臨床藥師叮囑患者及家屬出院后繼續護肝治療，勿間斷服用抗癲癇的藥物。1周后復查肝功能。4討論患兒口服丙戊酸鈉、托吡酯片、維生素B6片抗癲癇治療，癲癇病情穩定，在住院治療過程中患兒癲癇發作頻繁，需使用水合氯醛灌腸治療方可緩解癲癇狀態，監測丙戊酸鈉血藥濃度為5.29μg·mL－1(正常值50～100μg·mL－1)，藥師分析患兒住院期間用藥情況，考慮與輸注美羅培南有關。查閱相關文獻:美羅培南能顯著降低丙戊酸鈉的血藥濃度。蔣正立等研究發現，丙戊酸鈉聯用美羅培南后使其血藥濃度下降(83.2±7.8)%。丙戊酸鈉和美羅培南之間藥代動力學相互作用的確切機制尚不清楚。目前，較為可能的機制是美羅培南通過抑制酰基肽水解酶使丙戊酸葡糖苷酸的水解減少、腎排泄增加導致丙戊酸鈉血藥濃度降低。美羅培南停用后，丙戊酸鈉的血藥濃度需要1～3周左右才能恢復，且增加丙戊酸鈉的劑量不能升高其血藥濃度。目前患兒癲癇發作難以控制，應加用新的抗癲癇藥物。氨己烯酸為治療嬰兒痙攣癥的一線用藥，有報道顯示采用氨己烯酸治療嬰兒痙攣癥有效率為36%。臨床藥師根據患兒用藥情況分析發現氨己烯酸與患兒目前所用藥物無相互作用，建議臨床醫師可加用氨己烯酸控制癲癇發作，醫師采納，患兒癲癇發作次數明顯減少且可自行緩解。患兒住院期間治療重癥肺炎各項指標好轉后，再次出現發熱，臨床藥師分析:患兒目前用藥已基本覆蓋所有病原菌，患兒炎癥指標正常，雙肺聽診呼吸音清，查體未見其他感染灶，患兒體溫波動在37～38℃，與之前高熱(＞39℃)有所不同，提示再次發熱可能與感染無關，需考慮其他導致發熱的原因。臨床藥師結合患兒所用藥物，查閱相關文獻發現，托吡酯能夠導致泌汗障礙從而引起低熱;結合患兒發熱情況:低熱為主，幾乎無汗，物理降溫即可降至正常，且近日氣溫逐漸升高，室內通風欠佳，符合托吡酯所致泌汗引起發熱的相關報道。其機制為:托吡酯通過抑制血中碳酸酐酶同功酶Ⅱ、Ⅳ的產生使汗腺出汗的功能減弱，致使皮膚少汗或無汗，從而導致發熱。彭建霞等研究發現，13.6%服用托吡酯的兒童會出現泌汗障礙。夏季與低齡是發生泌汗障礙的危險因素臨床藥師建議醫師:正在服用托吡酯進行抗癲癇治療的兒童出現發熱時，不僅要考慮感染等相關因素，也要綜合目前環境溫度考慮是否為托吡酯導致的藥物不良反應，及時采取正確的處理措施，避免盲目濫用抗菌藥物，對兒童造成不必要的傷害。兒童由于組織器官及其生理功能、神經系統及血腦屏障發育尚未成熟或不完善，藥物的吸收、分布、代謝、排泄與成人有很大不同，且目前大多數藥物缺乏兒童用藥數據，我國兒童藥物不良反應發生率是成人的2倍。為每一位患兒定制個體化用藥方案并提供用藥監護能夠有效減少藥物不良反應的發生，這不僅需要醫師與護士的精心醫療與照護，更加需要臨床藥師的全力配合。參考文獻[1]吳敏,陳潔娥,梁鑒文,陳文秀.藥學監護對心肌梗死患者PCI術后的預后及用藥依從性的影響[J/OL].中國醫藥科學:1-4[2019-09-12].[2]沈黎,楊銳,王誠.1例急性播散性腦脊髓炎患兒的治療分析與藥學監護[J].兒科藥學雜志,2019,25(09):39-42.[3]李瑞娟,陳維紅.藥學監護在抗栓藥物合理使用中的重要性[J].中國藥物與臨床,2018,18(09):1603-1605.[4]李辛未.老年患者合并應用抗抑郁藥情況調查分析及其藥學監護[D].山西醫科大學,2018.[5]許珍珍,喻俊峰,張坡,師浩.長期服用華法林抗凝患者的藥學監護[J].中南藥學,2018,16(06):860-862.[6]韓爽.房顫患者藥學監護路徑探討[D].延邊大學,2018.[7]龐艷玉,王萌萌,王先利,楊振宇,孫慧,金經,吳越.妊娠合并糖尿病患者藥學監護流程的建立與實踐[J].中國醫院藥學雜志,2018,38(07):769-773.[8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