小高授研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1920種化合物進(jìn)行了無偏倚的藥物篩選確定了一種小分子化合物藤黃酰胺(Gambogicamide,中藥藤黃主要活性成分)可以靶向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSCs)發(fā)揮抗膠質(zhì)Therapy(IF=39.3)發(fā)表了題為“Thetumor-enrichedsmallmoleculegambogicamidesuppresses過血腦屏障在腫瘤區(qū)富集，并靶向WDR1蛋白導(dǎo)致細(xì)胞骨架重塑，進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤。JiaorongQu'2,BojunQiu'?,YuxinZhang'?,YanHul?.ZhixingWang'?,zhiangGuan'?,YimingQBoyangLi1.2,WeiHan'2andXiaozhong富集(圖1B),抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)(圖1C)。此外，藤黃酰胺抑制GSC衍生的皮下異種移植模型(圖1D)和轉(zhuǎn)基因小鼠模型(圖1E)的膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。RelativetumorvolumeRelativetumorvolumeAAT2-DEKEAP1CAND1DDI11圖2全基因組CRISPR/Cas9篩選藤黃酰胺藥敏基因14個(gè)Top基因被選擇，采用細(xì)胞熱位移測(cè)定(CETSA)驗(yàn)證了11個(gè)候選靶標(biāo)(具有可用抗體),其中WDR1被成功驗(yàn)證(圖3A)。隨后使用藥物親和力響應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性(DARTS)所有靶向WDR1的sgRNA在藤黃酰胺處理的細(xì)胞中顯著富集表明WDR1的缺失導(dǎo)致對(duì)藤黃酰胺的抗性(圖3E)。進(jìn)一步體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)WDR1敲除減弱藤黃酰胺對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用(圖3F、3G)。B0+3+0+3++0C0F10.3μMEG生圖3確定藤黃酰胺的直接作用靶點(diǎn)合物的形成(圖4B),加速絲狀肌動(dòng)蛋白的解聚，干擾了細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)平衡(圖4A),凋亡因子BMF被釋放，易位至線粒體，進(jìn)而起始線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)PDC細(xì)胞凋亡(圖00.30.500.30.500.30.500APOPTOSISPATHWAYAPOPTOSISPATHWAY2<總結(jié)與討論達(dá)吉特藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)當(dāng)當(dāng)人類蛋白組芯片Pulldown+LC-MS藥靶篩選平臺(tái)藥物分析平臺(tái)1)中藥/復(fù)方的有效成分及代謝產(chǎn)物分離與鑒定；2)血清/組織藥代動(dòng)力學(xué)分析3)小分子化合物生物素批量標(biāo)記5)藥物調(diào)控信號(hào)通路篩選：磷酸化抗體芯片，蛋白質(zhì)組學(xué)6)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與計(jì)算機(jī)分子對(duì)接7)SPR表面等離子共振(分子動(dòng)力學(xué))8)天然產(chǎn)物化合物庫與功能化合物篩選服務(wù)業(yè)務(wù)咨詢400-869-2936微信同號(hào))QuJ,QiuB,ZhangY,etal.ThetugliomabytargetingWDR1-dep1)AdvSci(IF=15.1):中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)燈盞乙素神經(jīng)保護(hù)作用的直接靶點(diǎn)2)NatCommun:重慶醫(yī)科大學(xué)黨永軍團(tuán)隊(duì)揭示仙人掌活性成分靶向吡哆醛激酶誘導(dǎo)體溫降低3)SciBull(IF=18.9):中國(guó)藥科大學(xué)發(fā)現(xiàn)青藤堿改善類風(fēng)濕4)超級(jí)耐藥菌MRSA的新型天然產(chǎn)物抑制劑被發(fā)現(xiàn)5)NatCommun:上海中醫(yī)藥大學(xué)揭示豬脫氧膽酸治療非酒精性脂肪肝的6)SciImmunol(IF=24.8):雷公藤紅素靶向COMMD38復(fù)合物治療自身免疫病7)ScienceBulletin(IF=18.9):中藥小分子地黃苷的直接靶蛋白及其促進(jìn)造血的分子機(jī)制8)Autophagy(IF=13.3):四川大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)杠柳毒苷作用于結(jié)直腸