呼出氣一氧化氮測定技術及臨床應用呼氣感知健康博士美國衛生部納米醫學傳感器項目經理美國宇航部艾莫斯納米技術中心主任

尚沃醫療電子舊金山上海無錫呼氣一氧化氮檢測技術發展背景：20年2000余篇臨床循證技術標準：氣道炎癥標志物呼氣測定臨床指南：呼吸系統疾病的診療監控鑒別診斷–氣常檢：炎癥分型，疾病分類分級監測預后–炎癥儀：監測療效，預測發展發作常檢應用：規范化與個體化臨床應用

@常見呼吸道疾病門診

@哮喘分型與監控 @慢性咳嗽病因鑒別 @鼻炎鼻竇炎鼻息肉鑒別

@嬰幼兒喘息分型與監控

@孕婦篩查及婦幼保健

@慢阻肺分型與監控

@腫瘤化療與心肺手術監測發展前景內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景呼氣一氧化氮檢測技術呼出氣一氧化氮由氣道細胞產生發炎時濃度升高消炎時濃度下降內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景諾貝爾獎：一氧化氮的生物指示與調節作用血管或氣道炎癥或藥物一氧化氮氣道或血管皮質細胞產生一氧化氮一氧化氮具有生物指示與調節作用炎癥或藥物促進或抑制一氧化氮產生exhaledNitricOxide

呼出氣一氧化氮氣道炎癥生物標志物呼氣一氧化氮檢測技術上呼吸道

鼻竇>1000ppb(最高)鼻腔15–50ppbATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed,2005,171:912-9302005年ATS/ERS技術標準下呼吸道支氣管5-50ppb肺泡<10ppb(最低)如何準確測定并區分上下呼吸道細胞產生的一氧化氮？測試要求先吸干凈空氣(避免環境影響)后呼壓力>5cmH2O（分離上下呼吸道）流速恒定時間4–10秒呼氣方式口呼下呼吸道

在線：同時采樣與分析離線：先采樣、后分析鼻呼上呼吸道潮氣上下呼吸道分段支氣管與肺泡鼻腔與鼻竇內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景測試安全便捷、適合任何場所任何人，但達到ppb測量精度并保持穩定性，絕非易事。國際百家單位20余年技術研發，成者寥寥無幾流速增加eNO降低恒速測試口呼標準50ml/s測試注意事項

測試前1小時不得飲食、煙酒、肺功能測試

避免悶熱悶濕擁擠污染環境

穩定呼氣，避免憋氣、換氣呼氣一氧化氮檢測技術Q=∫Idt=v[eNO]v容積參數與使用環境及呼氣組成無關，儀器可自行標定（自標定）小氣量自標定eNO測定技術技術發展化學發光儀

1997年NIOX*,GE,EcoMedics化學傳感器

2005年MINO*,Medisoft電量傳感器

2010年Sunvou*(*藥監許可）準確性1-3ppb3-5ppb或10%穩定性外標定（外部鋼瓶配氣校準）維護穩定性自標定檢驗校準便利性大氣量（300毫升10秒持續呼氣）小氣量（30毫升）功能性口呼、鼻呼、潮氣、分段、在線、離線口呼、鼻呼、在線口呼、鼻呼、潮氣、分段、在線、離線內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景積分值呼氣一氧化氮檢測技術146位兒童(4-11歲,哮喘為主)eNO,ppb范圍均值成功率MINO5-1162975%SUNVOU5-1122898%Measurementofexhalednitricoxide:Comparisonofdifferentanalyzers,Respirology201015,1203–120885人（正常、哮喘、慢阻肺）eNO,ppb范圍均值Medisoft6-24324.8NIOX0-19714.5MINO5-20816.3EcoMedics4-10313.155位兒童（4-9歲）eNO,ppb范圍均值成功率MINO1-487.873%NIOX4-479.993%CanWeUsePortableNitricOxideAnalyzerinYoungChildren?PediatrPulmonol.2011;46:627–631SUNVOU與NIOX等臨床性能等效一致重復性無顯著差異便利性與成功率較高內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景不同測定技術的臨床對比呼氣一氧化氮檢測技術eNO臨床意義AnOfficialATSClinicalPracticeGuideline:InterpretationofExhaledNitricOxideLevelsforClinicalApplications，AmJRespirCritCareMed2011184.pp602–615/AnofficialATS/ERSstatement:AsthmaControlandExacerbation,AmJRespirCritCareMed2009180.pp59-99/Consensusstatementontheuseoffractionalexhalednitricoxide

intheclinicalmanagementofasthma,NationalJewishHealth,Dec.2009內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景IgE檢測eNO檢測肺功能測試癥狀與病史嗜中性粒細胞增多抗生素治療嗜酸性粒細胞增多激素治療反復發作慢性炎癥感染過敏反復感染,嗜中性與嗜酸性、上與下呼吸道炎癥合并發病機制

檢測方法對嗜酸性炎癥顯著升高–鑒別對激素類治療顯著降低–監測早于肺功能測試與癥狀–預測呼吸病本質是氣道炎癥eNO監測氣道炎癥按炎癥看病治病呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景呼氣流速：50ml/s偏態分布2-200ppb均值16ppb哮喘穩定期切點50ppb(準確率>90%)切點25ppb嗜酸性炎癥/激素治療（準確率>80%)非嗜酸性炎癥非激素治療(嗜中性炎癥抗生素治療）下呼吸道呼氣流速：5ml/s準正態分布200-3000ppb均值700ppb嗜酸性炎癥（鼻炎）鼻竇炎鼻息肉切點150ppb纖毛不動癥上呼吸道按炎癥（eNO）看病治病

切點：炎癥診療的切入點，并非正?；騾⒖贾担瑹o癥狀及病史，eNO過高或過低并不代表不正常

監測：對無明確切點（基準較高/較低或非標準流速測定等）或預后診療，依據eNO變化率進行個體化診療

要點：必須結合癥狀病史，必要時結合肺功能等檢測手段慢阻肺穩定期eNO分布與炎癥切點呼氣一氧化氮檢測技術ATS2011年官方eNO臨床指南：按炎癥看病治病內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景低中高≥12歲：eNO<2525-50>50ppb＜12歲：eNO<2020-35>35ppb如果比上次測定值增加>40%，作為“高”值比上次測定值增加>10ppb比上次測定值增加>20%鑒別診斷：近期未使用激素藥物的呼吸病患非嗜酸性炎癥非激素治療結合臨床表現判斷（考慮激素治療）嗜酸性炎癥激素治療非嗜酸性哮喘/喘息非嗜酸性支氣管炎非嗜酸性慢阻肺其它疾病結合臨床表現判斷（考慮激素治療）過敏性哮喘/喘息嗜酸性支氣管炎混合炎癥慢阻肺其它疾病監控管理：接受激素治療的哮喘或其它疾病非嗜酸性炎癥考慮其它疾病考慮并發癥調節治療方案檢查藥物依從性檢查過敏或感染考慮增加劑量或LABA如eNO仍高，考慮其它疾病或并發癥提示治療有效考慮減藥停藥4周后復查eNO繼續治療消炎，監測eNOeNO降低并穩定后可考慮減藥如果停藥，必須監測eNO,防止復發風險呼吸系統疾病癥狀包括持續性咳嗽、氣喘、胸悶與呼吸困難等常見癥狀

長期抽煙使eNO切點降低，對<12歲兒童，年齡降低1歲，切點降低1ppb

非嗜酸性炎癥疾病主要為感染誘發的嗜中性炎癥疾病，可考慮抗生素治療

其它疾病或并發癥，包括氣道與非氣道疾病，詳見下頁說明基于切點(50ml/s口呼)基于監測炎癥分型疾病分類有癥狀無癥狀備注呼氣一氧化氮檢測技術eNO測定值臨床應用注意事項eNO高或升高eNO低或降低eNO變化不確定儀器發現測定值與臨床判斷有出入，首先考慮儀器是否準確遵循標準指南，檢驗校準儀器（尚沃產品有自標定功能，可隨時檢驗校準）

非疾病因素其次考慮臨床測試或非疾病因素隨年齡或身高增加而略有升高測試三小時前飲食高防腐劑及煙熏腌制燒烤食品、小吃、姜蔥蒜、韭菜等（建議測試前三小時不要食用）測試前接觸污染環境

測試時憋氣或鼻腔氣進入測試半小時前運動、肺功能測試、支氣管舒張試驗、誘導痰檢查（建議測試前半小時不做這些項目）

長期抽煙或飲酒過度

強力呼吸/換氣過度缺氧（例如高海拔）測試時呼氣流量變化或擾動

測試時斷氣、喚氣、口水進入

儀器或受試者悶熱悶濕環境測試性別差異略有變化

其它疾病或并發癥因素然后結合臨床表現考慮其它疾病或并發癥病毒或細菌感染過敏及過敏性鼻炎慢阻肺加重或發作肝硬化、肝炎肺移植急性排斥肝肺綜合癥肺癌放射性肺炎肺結核感染手術后感染纖毛運動障礙（極低）囊性纖維化心肺動脈高壓/心臟病肺動脈栓塞支氣管擴張鼻竇炎胃食道反流聲帶功能障礙/焦慮、抑郁HIV感染急性呼吸窘迫綜合癥纖維性肺泡炎系統性硬化病間質性肺病塵肺等職業病(以上疾病eNO的升高或降低取決于具體的病因病理及疾病類型)內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景如果發現eNO與上述疾病或并發癥的關聯，請挖掘形成并發表國際上關注的臨床研究呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景非特異性呼吸道疾病指南首推，eNO門診“氣常檢”價值PrimaryCareResp.J20081797-10按炎癥看病治病，安全有效、便捷易行準確性94%，而肺功能僅為53%不到3分鐘，而肺功能需要至少15分鐘注意eNO與氣道誘導痰及粘膜活檢的氣道細胞數目高度關聯，因此作為氣道炎癥的指標血常檢的細胞計數并不直接反映氣道的細胞分布，不能直接用于氣道炎癥及呼吸病診斷肺功能檢測不能直接區分過敏（嗜酸性粒細胞）或感染（嗜中性粒細胞）炎癥病因適用范圍門診最常見的呼吸困難、咳嗽、氣喘、胸悶等癥狀，尤其是初次門診或急性發作，并不具特異性，而且肺功能測試常屬正常

這些癥狀、尤其是室內外環境污染（如陰霾季節或室內裝修）誘發，主要病因是感染（嗜中性粒細胞增多）或過敏（嗜酸性粒細胞增多）eNO氣常檢門診

標準流速口呼eNO測定

測定值>25ppb且癥狀持續6周（兒童20ppb且持續4周），按嗜酸性炎癥（過敏）采用SABA或/及激素治療；否則按嗜中性炎癥（感染）采用抗生素治療

隨訪監測進一步確診呼氣一氧化氮檢測技術哮喘分型及監控指南推薦、歐美普及的規范化臨床應用效益相比于肺功能診療按哮喘本質診療降低醫藥費46%降低發作率18%降低住院率89%降低誤工誤學率價值哮喘本質是慢性氣道炎癥，表現為氣道高反應與可逆性受阻

哮喘雖然按過敏、感染、職業、運動等分型；按病情與肺功能分級（GINA)，但均未聯系到炎癥本質eNO依據哮喘本質按炎癥分型分級，按切點與監測值規范化與個體化診療

哮喘eNO也與IgE相關位于切點哮喘或氣喘為特征的呼吸病<切點低值

感染性哮喘抗生素治療

非炎癥病因<切點低值如癥狀消失，考慮減藥或停藥

如癥狀還在，考慮其它病

考慮并發癥加入LTRA或LABA治療>切點高值如癥狀消失，不可停藥，防治復發

如癥狀還在，檢查藥物依從性

檢查環境過敏原

增藥或口服激素

考慮抗IgE治療>切點高值

過敏性哮喘激素藥治療(ICS+SABA)eNO測定鑒別病因eNO測定監測預后*對切點中值或其它情況，如果eNO升高顯著或/及病情加重發作，考慮激素治療內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景根據eNO個體化變化進行規范化階梯治療監測藥物依從藥量未減eNO回升依從性問題正確用藥

eNO回落年805020高eNO發作風險提示用藥無癥狀已經停藥

2周后發作急珍恢復并堅持用藥預測復發風險劑量增加eNO降低

QVAR加倍eNO回升環境問題避免過敏原eNO降低監測環境影響哮喘監管舉例呼氣一氧化氮檢測技術正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻竇炎DiagnosticClassificationofPersistentRhinitisandItsRelationshiptoExhaledNitricOxideandAsthma,CHEST/131/5/MAY,2007內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景哮喘與鼻炎及鼻竇炎：同一氣道、同一疾病。哮喘合并鼻炎（國內醫院病例）ICS治療4周后，eNO從500降低并穩定在70ppb

考慮哮喘合并過敏性鼻炎，加入鼻炎治療，eNO持續降低到30ppb，病情顯著改善治療CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treatmentofchronicrhinosinusitisanditseffectsonasthma,EurRespirJ2006;28:68–74哮喘合并鼻竇炎/鼻息肉（1）治療鼻竇炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）藥物優于手術，eNO降低與哮喘改善更為顯著（3）對上下呼吸道炎癥共存的疾病，eNO診療作用更顯著優于肺功能方法eNO降低率%哮喘合并鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉時，eNO更高，下呼吸道激素治療后仍可能較高或仍有癥狀。此時，應考慮并同時治療上下呼吸道疾病呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景

慢性咳嗽病因復雜，診斷繁瑣，誤診誤治率較高呼出氣一氧化氮測定便捷有效，可鑒別主要病因主要病因癥狀與其它診斷eNOnNO治療注解咳嗽變異性哮喘（CVA）夜間刺激性咳嗽，肺功能激發陽性顯著升高正常SABA/ICSeNO標準化測定與切點結合癥狀鑒別嗜酸性支氣管炎（EB）刺激性干咳，肺功能正常，誘導痰細胞分析顯著升高正常ICS上氣道咳嗽綜合癥（UACS）或鼻后滴漏（PNDS）白天刺激性咳嗽，肺功能正常，鼻竇片CT/鼻咽鏡檢查正常升高（鼻炎）或降低（鼻竇炎）抗組胺藥物/ICSnNO監測或比較結合癥狀鑒別（見后面舉例）變異性咳嗽（AC）刺激性干咳，肺功能正常，IgE檢查升高升高抗組胺藥物/ICS胃食道反流性咳嗽（GERC)白天咳嗽為主，反酸、噯氣、食管pH監測正常正常制酸藥eNO測定值>切點，排除UACS、AC與GERC，結合癥狀區分CVA與EBeNO測定值<切點，排除CVA與EB，nNO測定可鑒別UACS鼻炎鼻竇炎eNO切點范圍25-50ppb,準確率80–90%，許多采取中值37ppb切點

咳嗽變異性哮喘及慢性咳嗽呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景MeasurementofNasalNitricOxideIsUsefulfortheDiagnosisofSinusitis-InducedProlongedCough,TohokuJournalofExperimentalMedicineVol.223(2011)No.2P145-151

標準口呼測試：該例基準值高于標準10ppb，故取35及50ppb作為EB與CVA切點15ml/s鼻呼測試：對UACS采取280ppb作為切點，低值是鼻竇炎、高值是鼻炎由于缺乏鼻呼氣規范化切點，可通過靜音與哼鳴測定值比較，鑒別鼻炎與鼻竇炎慢性咳嗽鑒別診斷舉例鼻竇炎無鼻竇炎或鼻堵塞，哼鳴可使鼻竇高濃度NO更多呼出，顯著高于靜音測定鼻竇炎或鼻息肉，鼻竇口堵塞，哼鳴與靜音測定差別不顯著鼻炎鼻竇炎EurJClinInvestigation,2004,34,555靜音哼鳴靜音哼鳴鼻炎呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景上呼吸道疾病鑒別監測nNO對哮喘不變，對鼻炎升高，但對鼻竇炎與鼻息肉降低nNO可監測鑒別鼻炎鼻竇炎鼻息肉，并可聯合診療合并性哮喘

相比于鼻內鏡、x光與CT等方法，nNO無創安全、便捷有效鑒別診斷50ml/s靜音鼻呼正常值30-60ppb鼻炎過高；而鼻竇炎/鼻息肉則過低正常鼻竇炎Am.J.Respir.Crit.CareMed.2005172512-5135ml/s靜音鼻呼值范圍寬、但監測值變化顯著，更適于病情與療效監測評估AmJRhino&Allergy,2011:25(6),383升高提示鼻炎發展降低表明治療有效無改善中度改善顯著改善nNO升高關聯鼻竇炎療效Allergy2006:61:717–724監測預后國際標準推薦低流速被動鼻呼氣測定特別適于哼鳴與靜音測定值比較鑒別鼻炎與鼻竇炎靜音哼鳴鼻炎或正常鼻竇炎或鼻息肉呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景嬰幼兒（0-3歲）喘息等呼吸道疾病

指南推薦0-3歲嬰幼兒用潮氣測定，3歲以上標準化50ml/s呼氣測定

已經證實嬰幼兒潮氣eNO與氣道高反應、肺功能指標及IgE高度關聯eNO高過敏性喘息eNO低感染性喘息監測：預測發作發展eNO升高提示喘息發作及哮喘堅持激素治療、防止發展成哮喘Exhalednitricoxidedifferentiatesairwaydiseasesinthefirst2yearsoflife,PediatricResearch2006;60:461‐5Exhalednitricoxide,lungfunction,andexacerbationsinwheezyinfantsandtoddlers,JALLERGYCLINIMMUNOL2010,125,1228eNO高氣道高反應陽性eNO低氣道高反應陰性分型：按炎癥看病呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景孕婦篩查及婦幼保健歐美最新臨床應用熱點不抽煙不過敏抽煙但不過敏不抽煙但過敏又抽煙又過敏孕婦懷孕期間eNO易升高，提示不僅自身、而且將來新生兒的呼吸道疾病發病率均將升高ElevatedExhaledNitricOxideinNewbornsofAtopicMothersPrecedesRespiratorySymptoms,AmJRespirCritCareMedVol174.pp1292–1298,2006eNO組對比組激素用藥量Managementofasthmainpregnancyguidedbymeasurementoffractionofexhalednitricoxide:adouble-blind,randomisedcontrolledtrial，Lancet，2011，378，983孕婦、胎兒與新生兒對環境污染與抽煙尤為敏感，eNO(及eCO)均將顯著升高。英國NHS2009年規定孕婦定期接受呼氣監測，作為降低新生兒與孕婦發病率（及早產難產流產與胎兒缺陷）的主要干預手段哮喘發作率eNO組對比組,AmJRespirCritCareMedVol161.pp1757–1759,2000環境污染（化學物及PM2.5等）引起孕婦及新生兒eNO與發病率顯祖增加孕婦新生兒基于eNO升高表征的發病率%按eNO治療規范化干預，可

降低孕婦發病率50%與用藥量50%，并同時

降低新生兒發病率50%與住院率80%孕婦受過敏、抽煙等影響，eNO升高，自身及新生兒發病率均升高呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景慢阻肺（COPD）eNO臨床應用及研究熱點

慢阻肺發展：穩定期慢阻肺大都以嗜中性炎癥為主，eNO較低，如果eNO升高>10ppb或40%，提示加重發作風險（例如重污染期間國內已經發現一些慢阻肺穩定期患者eNO增加后病情加重突發）慢阻肺、尤其對抽煙患者，eNO較低，即便采用變化率判據，也不如哮喘的那么顯著，使eNO臨床應用受到一定限制。最新的進展的是采用支氣管與肺泡eNO分段測定技術，可以更好地用于慢阻肺及間質性肺病的診療。

慢阻肺分型：當慢阻肺合并嗜酸性炎癥或哮喘時（混合炎癥），eNO>25ppb或升高，提示可加入激素治療（國內有些醫院已經證實）呼氣一氧化氮檢測技術內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景腫瘤化療及心肺手術監測eNO臨床應用及研究熱點胸部腫瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等接受放射治療后可出現放射性肺炎等，監測化療前后eNO變化可對其預測放射性肺炎化療后可能一段時間才會出現，化療前后eNO變化>40%，提示放射性肺炎風險eNO變化率越大，放射性肺炎越早出現心臟、肺部及心肺復蘇手術后還可能引起肺部受損，導致呼吸衰竭。監測手術前后eNO變化也可對其預測Exhalednitricoxidepredictsradiationpneumonitisinesophagealandlungcancerpatientsreceivingthoracicradiation,RadiotherapyandOncology,2011,101,443Decreasedexhalednitricoxidemaybeamarkerofcardiopulmonarybypass–inducedinjuryTheAnnalsofThoracicSurgery,1998,66,532與COPD情況類似，相比于哮喘，有些情況下，這些肺部問題的eNO值較低而且變化并非那么顯著。因此，最近的熱點是使用分段測定。CanexhaledNOfractionpredictradiotherapy-inducedlungtoxicityinlungcancerpatients?RadiationOncology2012,7:117

手術后肺部受損，eNO降低手術或化療前，肺功能或eNO異常（過低過高），尤其是胸部及腹部治療后肺部感染等并發癥發生率超過70%。eNO治療前測定被用來提示治療的風險程度。呼氣一氧化氮檢測技術流量測定值范圍意義特征單流量（50ml/s）eNO(ppb)2-200氣道炎癥標準流量至少兩個流量(>50ml/s)JawNO(pl/s)CavNO(ppb)500–4000<10支氣管炎癥肺泡炎癥與流量無關

JawNO變化顯著，更適合COPD監測

CavNO與抽煙及激素無關，與嗜中性炎癥關聯至少三個流量(<&>50ml/s)CawNO(ppb)CavNO(ppb)DawNO(pl/s/ppb)50-300<105-30支氣管炎癥肺泡炎癥彌散功能內容發展背景技術標準臨床指南常檢應用發展前景分段測定技術及應用eNO臨床研究應用熱點呼氣一氧化氮檢測技術疾病eNOJawNOCavNO哮喘，穩定期↗↗→哮喘，加重或急性發作↗↗↗↗慢阻肺，穩定期→→↗↗慢阻肺，加重或急性發作↗↗↗↗肺泡炎，肺炎→→↘↗心肺動脈高壓↘↘→↗囊性纖維化（CF)→↘→↘↘↗職業肺病，塵肺→↘→↘↘↗阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）→↗→↗↘

ExhaledNitricOxideinPulmonaryDiseas