抗菌藥物的合理應用金正明蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所NEJM2021，Jan29抗菌藥的合理應用包括 最正確選擇適當劑量合理療程

DavidM.Shlaes,ClinicalInfectiousDiseases1997;25:584–99抗菌藥的合理應用目的最大限度地發揮臨床治療作用降低藥物相關不良反響降低耐藥性的發生符合本錢-效益原那么CDC對合理應用抗菌藥的推薦僅于抗菌藥治療對患者很可能有益時使用應用對最可能病原菌具針對性的抗菌藥物應用恰當的劑量、療程感染流行病學預防性使用抗生素的問題臨床常見感染的治療－醫院獲得性肺炎－腹腔內感染－粒缺感染－耐藥菌感染的抗菌素治療如何優化抗菌治療

最新感染流行病學及抗菌藥物耐藥現狀

腸桿菌科細菌

非發酵類G-桿菌

●銅綠假單胞菌●不動桿菌●嗜麥芽窄食單胞菌

G+菌

G+菌感染的重要來源：患者自身菌群●

皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌●

口腔：草綠色鏈球菌●上呼吸道：肺炎球菌●腸道：腸球菌衛生部全國細菌耐藥監測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報告革蘭陰性菌中別離量前4位分別是大腸埃希菌〔28.0%〕、銅綠假單胞菌〔18.3%〕、肺炎克雷伯菌〔14.1%〕和鮑曼不動桿菌〔10.2%〕74859株革蘭陰性菌分布6072株大腸埃希菌的耐藥率(%)

耐藥率(%)3138株ESBL(+)大腸埃希菌的耐藥率(%)耐藥率(%)3452株克雷伯菌屬的耐藥率(%)

耐藥率(%)1480株ESBL(+)克雷伯菌屬的耐藥率(%)耐藥率(%)CHINETESBLs百分率CHINET2006

12197株腸桿菌科細菌的耐藥率(%)耐藥率(%)4752株銅綠假單胞菌的耐藥率(%)耐藥率(%)2968株不動桿菌屬的耐藥率(%)

〔其中90.3%為鮑曼不動桿菌〕耐藥率(%)不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率〔%〕葡萄球菌中的甲氧西林耐藥菌株仍在繼續上升MRSA和MRCNS對各種抗菌藥的耐藥率較MSSA和MSCNS高MRCNS對抗菌藥的耐藥率較MRSA低未發現VISA和VRSA1799株MRSA的耐藥率(%)耐藥率(%)1298株糞腸球菌屬的耐藥率(%)1135株屎腸球菌屬的耐藥率(%)感染流行病學●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趨勢●侵襲性真菌感染率及死亡率上升〔念珠菌、曲霉菌及其它真菌〕●病毒感染〔如皰疹病毒、巨細胞病毒等〕，合并免疫缺陷者常見●其它病原微生物感染〔如結核等〕在免疫缺陷患者發生率高于普通人群預防性使用抗生素的問題預防性使用抗生素的問題何種患者需要預防性使用抗生素？預防用藥目的？應該如何使用？手術種類感染危險度(%)手術特點預防用藥清潔1.5-4.2無損傷，無炎癥，手術無破壞性不涉及呼吸、消化、泌尿生殖道一般不用，僅用于高危病人清潔-污染<10經胃腸道或呼吸道但無明顯溢出蘭尾切除進入口咽或陰道尿路膽道無感染，微小操作失誤一般需要，尤其有危險因素者污染10-20重大操作失誤，自胃腸道較大溢出新鮮創傷，感染入侵途徑為尿路或膽道需要感染20-40急性細菌性炎癥無膿，橫切清潔組織排膿，創傷有壞死組織殘留；異物；糞便污染，延誤治療抗感染治療結腸切除術胃/食管手術膽囊切除術脾切除術闌尾切除術矯形手術疝修補術經腹子宮切除術剖腹產術甲狀腺切除術乳腺切除術(%)外科預防用抗菌藥的選擇手術感染預防指南工作組的共識意見總結原則共識意見一般給藥方法抗生素給藥時機必須在手術切開前60分鐘內開始滴注第一劑抗生素預防性治療持續時間必須在手術結束后24小時內停止抗生素的預防使用β內酰胺類過敏的篩查在最適合采用頭孢菌素作為預防抗生素的手術中，必須充分了解病史，確定病人是否有過敏反應或抗生素嚴重不良反應史。對于報告有過敏反應的病人，其他試驗方法（如皮膚過敏試驗）可能有幫助抗菌藥給藥方法首劑抗生素的劑量必須根據病人的體重、校正后用藥量或體質指數的情況足量使用。如果手術持續到首次給藥后的２個半衰期，則必須在術中增加一劑抗生素根據手術類型選擇抗生素經腹部或陰道子宮切除術首選頭孢替坦；備選頭孢唑林或頭孢西丁。也可單用甲硝唑。如果病人對β內酰胺類過敏，則使用克林霉素聯合慶大霉素或環丙沙星或氨曲南；甲硝唑與慶大霉素或環丙沙星；或單用克林霉素髖或膝關節成形術使用頭孢唑林或頭孢呋辛。如果病人對β內酰胺類過敏，則使用萬古霉素或克林霉素心胸和血管手術使用頭孢唑林或頭孢呋辛。如果病人對β內酰胺類過敏，則使用萬古霉素或克林霉素結腸手術在使用口服抗生素進行預防時，使用新霉素加紅霉素堿或新霉素加甲硝唑。在使用胃腸外抗生素進行預防時，使用頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢唑林加甲硝唑。如果病人對β內酰胺類過敏，則使用克林霉素聯合慶大霉素、環丙沙星或氨曲南，或使用甲硝唑聯合慶大霉素或環丙沙星粒細胞缺乏患者預防用藥目的：減少發熱率及感染率目標人群：具有高感染風險者藥物選擇：新一代氟喹諾酮類〔左旋氧氟沙星、加替沙星等〕，可兼顧G－及G＋菌，保留腸道厭氧菌群，胃腸道副作用小、耐受性好結果：未減少感染相關死亡率及生存率，并有可能誘使耐藥菌的感染增加

臨床常見感染的治療

肺炎分類社區獲得性肺炎〔院外獲得性肺炎〕community-acquiredpneumonia,CAP醫院獲得性肺炎hospital-acquiredpneumonia,HAP入院>48h發生，排除入院時處潛伏期感染呼吸機相關性肺炎ventilator-associatedpneumonia,VAP氣管插管48-72小時后發生的肺炎肺炎分類衛生保健相關性肺炎healthcare-associatedpneumonia,HCAP包括以下肺炎病人：最近90天內在急診觀察室留置2-3天；在療養院或長期護理機構中生活；最近30天內有接受過經靜脈抗生素治療、化學治療或外傷后處理；在醫院或門診接受血液透析治療。CURB-65評分系統Confusion(對人、地點、時間的認知障礙)Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)Respiratoryrate(>30次/分)Bloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)Age(>65歲)該評分系統直接與肺炎嚴重程度相關，2分以上需要住院治療3分以上需要入住ICU醫院獲得性肺炎

HospitalAcquiredPneumonia醫院獲得性肺炎的病原體早期中期晚期135101520肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSAMRSA腸桿菌屬克雷伯菌，大腸銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌入院天數病原體Meta分析全國流調(n=12794)n%n%金葡菌3585.9127010.0肺炎鏈球菌611.02492.0克雷伯菌屬60810.1143311.2大腸埃希菌3565.96815.3腸桿菌屬2784.67966.2沙雷菌屬

2281.8變形桿菌屬

850.7檸檬酸桿菌

1311.0銅綠假單胞124120.6182414.3其他假單胞

3462.7不動桿菌2754.6133610.5嗜麥芽窄食1001.72842.2嗜血桿菌屬500.81050.8其他GNB

6164.8厭氧菌

530.4真菌

293323.0醫院內肺炎常見病原體HAP的經驗治療懷疑HAP、VAP、HACP是否晚發（>5天）,或有MDR病原體的危險因素是否窄譜抗生素治療針對MDR的廣譜抗生素治療MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素90天內用過抗生素治療本次住院時間≥5天所在社區或病區的抗生素耐藥率較高出現HCAP的危險因素先前90天內住院時間≥2天居住在養老院或護理院家庭輸液治療〔包括抗生素治療〕先前30天內進行慢性透析家庭外傷處理家庭成員中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和/或治療腹腔內感染

Intra-AbdominalInfectionsIAI病原學繼發性IAI通常為混合感染絕大局部患者的病原菌源于胃腸道需氧菌有大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬厭氧菌有脆弱擬桿菌、產黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭桿菌屬、緩慢真桿菌和梭菌屬金葡菌、銅綠假單胞菌和念珠菌屬等不常見治療原那么抗菌藥物不能代替外科處理當留取恰當標本后，立即予以抗菌藥物治療經驗治療必須覆蓋最可能的厭氧菌和兼性需氧菌，選用最可靠的、毒性最低的抗菌藥物根據培養及藥敏結果后調整治療方案粒缺感染及其處理病原菌變遷GPCCNS、草鏈和腸球菌增多金葡菌的主導地位已被上述病原菌取代出現了PRSP、MRS及VRE、VISAGNBE.coli、銅綠假單胞菌有所減少克雷伯菌屬、腸桿菌屬及其他假單胞菌屬增多出現了產ESBLs的E.coli和克雷伯菌屬，多重耐藥銅綠假單胞菌，以及對FQs耐藥的E.coli

國內血液系統腫瘤合并感染的病原菌血液腫瘤合并感染的病原菌分布n=536中華血液學雜志2004,25:328粒缺感染初始治療方案中性粒細胞減少患者發熱的處理發熱（體溫≥38.3℃）+中性粒細胞減少（<500中性粒細胞/mm3）低危險性高危險性靜脈口服需要萬古霉素不需要萬古霉素環丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（僅用于成人）單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類兩藥聯合氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類萬古霉素+萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類±氨基糖苷類3-5天后再評價IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002是繼續使用好轉經驗性治療3-5天否培養+檢測+病原學依據有

再分析更廣譜的聯合或針對之前方案未涉及的可疑病原菌針對性治療無停用抗生素指征1.中性粒細胞高于0.5×109/L-優點：減少感染復發-缺點：增加治療費用、誘導耐藥菌產生

2.退熱5天以上、一般情況良好、未發現明確感染灶〔中性粒細胞仍低于0.5×109/L〕-停藥后密切觀察，如有感染復發征象重新治療持續發熱／退熱后再次發熱的治療-調整抗生素后再治療48～72小時發熱仍持續未退-退熱后尚未停用抗生素又再次發熱者

以上情況高度疑心真菌感染，應即進行相關檢查并經驗性抗真菌治療初始治療是否聯合糖肽類抗生素？-臨床高度疑心G＋菌感染導管源性感染病情危重者嚴重粘膜炎有MRSA定植者MRSA感染率較高的單位以上情況初始治療即聯合萬古霉素，其他患者初始治療3-5天無效后或培養結果陽性時再加用糖肽類抗生素耐藥菌感染的抗菌藥治療耐藥菌感染的抗菌藥治療細菌選用藥物備注MRSA萬古霉素可選藥物：替考拉寧、達托霉素、利奈唑胺、SMZ-TMP（依據藥敏）、多西環素及米諾環素（部分菌株）、替加環素或Q/D。夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必須聯合用藥以防耐藥性發生VRSAQ/D、利奈唑胺、達托霉素體外有效多數菌株對SMZ-TMP、米諾環素、多西環素、利福平和AG類敏感。臨床已發現4株VRSA，對SMZ-TMP、氯霉素、利奈唑胺、米諾環素、Q/D仍然敏感MRSE萬古霉素（＋利福平和慶大霉素）用于PVEVRSE利奈唑烷、達托霉素、Q/D體外有效萬古霉素較替考拉寧更為有效。新FQ（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）體外有效，但可能產生耐藥耐藥菌感染的抗菌藥治療細菌選用藥物備注糞腸球菌耐萬古霉素及低耐慶大霉素(MIC>500μg/ml)

青霉素或氨芐西林(全身感染)利奈唑烷對60％～70％的病例有效。達托霉素，替加環素體外有效屎腸球菌耐萬古霉素和高耐慶大霉素(MIC>500mg/L)

青霉素或氨芐西林（全身感染）;磷霉素對青霉素或氨芐西林MIC＞8≤64μg/ml的菌株，氨芐西林(300mg/kg/d）可能有效。達托霉素，替加環素體外有效耐青霉素、氨芐西林、萬古霉素及高度耐鏈霉素和慶大霉素

利奈唑胺600mgq12h、Q/D7.5mg/kgIVq8h對絕大部分屎腸球菌具抑菌作用,宜與FQ、氯霉素、RFP或多西環素等聯合應用。部分BSI病例單用氯霉素有效。磷霉素？VanB菌株，如非高耐AG，替考拉寧＋慶大霉素或鏈霉素可能有效。臨床試驗Q/D有效率70％，利奈唑胺相仿。達托霉素體外有效耐藥菌感染的抗菌藥治療細菌選用藥物備注鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯類、APPen或AP頭孢、AG、FQ含舒巴坦復合劑（舒巴坦單用對部分鮑曼不動桿菌有效）FQ+AG、泰能+AG或RFP、或APPen或APCef+AG對部分FDR具有活性。多粘菌素有效。體外活性：多粘菌素+泰能+RFP,替加環素肺炎克雷伯菌產ESBL,耐3rd頭孢或氨曲南

碳青霉烯類酶抑制劑合劑頭霉素類注意部分產ESBLs菌株體外可對2、3頭孢菌素敏感，但對頭孢他啶耐藥；此類菌株所致感染用2、3頭孢菌素治療無效。如對FQ敏感，可能有效。注意KPC菌株。少數菌株僅對多粘菌素敏感銅綠假單胞菌耐碳青霉烯類環丙沙星及AG（根據藥敏）許多菌株依然對氨曲南和頭孢他啶或APPen敏感。PIP/TAZ或頭孢他啶+AG可能有效。粘菌素可能有用如何優化抗菌治療

體外抗菌活性并不等同于體內抗菌作用Mydoctorsentmeheretoreturnthemedicinethatdidnotworkasit’sdemointhelab!在實際使用抗生素的時候，需要同時考慮PK和PD兩個因素什么是

PK和

PD?藥代動力學Pharmacokinetics(PK)是指機體對藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學Pharmacodynamics(PD)描述藥物對機體的生化和生理作用及其作用機制.即藥物對機體的作用〔或抗生素對細菌〕PK與

PD間的關系FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:1–12.)抗生素劑量血漿有效濃度和持續時間吸收分佈排泄Pharmacokinetics藥代動力學Phamacodynamics藥效學組織和體液中有效濃度和持續時間感染部位有效濃度和持續時間藥理、毒理學作用抗菌效果及抗菌時間PK/PD與抗生素效果Craig,4thISAAR,Seoul2003病理生理學或醫源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎水腫術后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動力學的藥物燒傷孟憲民綜合征

白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細胞外液改變腎臟清除率選擇適宜抗生素的要點微生物學資料(體外藥敏)單藥vs.聯合治療劑量和給藥頻率組織穿透能力給藥時間毒性對細菌耐藥的影響抗生素的