第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法一、新農(nóng)藥研究中先導(dǎo)化合物的概念及重要性二、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一般途徑三、隨機合成篩選四、類同合成五、天然產(chǎn)物模型六、生物合理設(shè)計本章內(nèi)容要點第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第一節(jié)新農(nóng)藥研究中先導(dǎo)化合物的概念及重要性

新農(nóng)藥的研制過程大體上可分為“研究”與“開發(fā)”兩個階段,如圖

2-1。

研究階段

先導(dǎo)化合物大量化合物篩選生物活性

先導(dǎo)優(yōu)化

開發(fā)階段

應(yīng)用開發(fā)安全性評價選定新品種工業(yè)化開發(fā)市場開發(fā)

最佳侯選化合物商品化淘汰淘汰淘汰登記注冊專利申請一、先導(dǎo)化合物的概念圖2-1

新農(nóng)藥研究開發(fā)過程示意圖第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

所謂先導(dǎo)化合物(Leadcompound)

，是指通過生物測定，從眾多的化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農(nóng)藥活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的發(fā)展?jié)摿Γ梢杂米髌鹗佳芯磕Ｐ停?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出新農(nóng)藥品種。申報注冊

先導(dǎo)化合物又稱為母體化合物（mothercompound）、原型化合物（prototype）、關(guān)鍵化合物（keycompound）或線索化合物（cluecompound）。

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法1.正確選定先導(dǎo)化合物能夠提高開發(fā)成功率；2.正確選定先導(dǎo)化合物能夠節(jié)省研究開發(fā)的成本。二、先導(dǎo)化合物在新藥研究開發(fā)中的重要性第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一般途徑一、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要四種途徑

非定向途徑

隨機篩選(合成)

先導(dǎo)化合物

定向途徑

天然活性物質(zhì)模型

農(nóng)藥品種代謝、作用機理研究類同合成

生物合理設(shè)計先導(dǎo)優(yōu)化

圖2-2

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑

RandomsynthesisNaturalbioactiveproductmodelanaloguesynthesisBiorationaldesign第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、選定和優(yōu)化程序隨機合成篩選

類同合成

天然活性物質(zhì)模型

生物合理設(shè)計

先導(dǎo)（母體）產(chǎn)生

一次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化

最佳候選物1

先導(dǎo)展開

二次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化

最佳候選物2

先導(dǎo)展開n次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化最佳候選物n

應(yīng)用開發(fā)安全性評價商品化新農(nóng)藥品種RandomsynthesisAnaloguesynthesisNaturalbioactiveproductmodelBiorationaldesign圖2-3

先導(dǎo)化合物產(chǎn)生、展開、優(yōu)化程序第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法最初發(fā)現(xiàn)具有生物活性的母體化合物稱為先導(dǎo)產(chǎn)生（leaddiscovery）,亦即第一次先導(dǎo)化合物。經(jīng)過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，衍生一系列類似化合物的過程稱為先導(dǎo)優(yōu)化（leadoptimization），由此可選出侯選化合物，從而開發(fā)出新的品種。

反復(fù)進行多次的結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生更高層次的先導(dǎo)化合物，這個過程稱為先導(dǎo)展開（leaddevelopment）。

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第三節(jié)隨機合成篩選

一、概述隨機合成(randomsythesis)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物經(jīng)常采用的經(jīng)典途徑,發(fā)現(xiàn)的活性化合物完全是依靠機遇,化合物活性和生化機制是不可預(yù)測,又稱隨機篩選(randomscreening)。如噻嗪酮(buprofezin)的開發(fā)第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-4

噻嗪酮的開發(fā)過程第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法咪唑啉酮ALS抑制劑的研究開發(fā)

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-5

鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-6第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖

2-7第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-8

咪唑啉酮模式結(jié)構(gòu)第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-9第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法二、隨機合成篩選的分子設(shè)計思路2.設(shè)計和合成各種新穎的雜環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu);3.立體化學(xué)結(jié)構(gòu)思路。

在隨機合成中，分子設(shè)計思路的重點應(yīng)當放在新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)即新的分子骨架方面。設(shè)計的思路應(yīng)著重考慮以下幾個領(lǐng)域：1.在分子結(jié)構(gòu)中引入過去農(nóng)藥分子中少見的元素，包括金屬和非金屬元素;第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法三、隨機合成篩選的特點1.總特征：非定向性和廣泛性2.優(yōu)點：思路廣闊，發(fā)現(xiàn)新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的機會多，一旦成功則發(fā)揮潛力的余地大，有利于開辟新的品種領(lǐng)域。3.缺點：工作量大、投資多，相對成功率較低，尤其是進入20世紀80年代以來，靠隨機合成篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物越來越困難。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法四、組合化學(xué)(combinationalchemistry)

采用組合化學(xué)方法進行新藥創(chuàng)制研究包括三個關(guān)鍵步驟：化合物庫的合成；生物活性篩選；活性化合物結(jié)構(gòu)鑒定。

與傳統(tǒng)的合成、篩選技術(shù)相比，組合化學(xué)技術(shù)具有下述特點：第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法1.組合化學(xué)技術(shù)打破了傳統(tǒng)的合成化學(xué)觀念，不再以單個化合物為目標逐個地進行合成，而是采用相似的條件，一次性同步合成千萬個化合物，即合成一個化合物庫(圖2-10);

2.與組合化學(xué)合成相配合的是高度集合、高效率的庫群方式生物活性篩選，而不是對每一個化合物進行生物測定(圖2-11);3.組合化學(xué)在分析鑒定產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)方面也與傳統(tǒng)入法不同，其特點是：a.后分析b.少分析c.無分析(圖2-11)。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-10

經(jīng)典合成與組合化學(xué)比較第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-11

組合庫的合成、篩選和結(jié)構(gòu)識別第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第四節(jié)類同合成一、概述

類同合成亦稱衍生物合成，可分為兩個層次。其中低層次的類同合成就是“模仿分子”（metoo），高層次的類同合成在分子設(shè)計上有兩條主要途徑，一是亞結(jié)構(gòu)連接法(Substructurelinkway)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)來改變結(jié)構(gòu)。

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-12磺酰脲類除草劑的類同合成

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-13三唑類殺菌劑的類同合成第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-14

氨基甲酸酯類殺蟲劑第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法二、亞結(jié)構(gòu)拼接法（Substructurelinkway

）圖2-15

苯甲酰基脲類殺蟲劑第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

亞結(jié)構(gòu)拼接法是將兩種或更多的已知活性結(jié)構(gòu)片斷進行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，目的是將作用方式相同或不同的兩種分子的活性部分連接在一起，以增強或產(chǎn)生新的藥效，或者提高其選擇性作用。拼接合成的新的生物活性分子也稱為攣藥（twinpesticide）。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-16

芳氧苯氧丙酸類除草劑第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法三、生物（電子）等排體

1.概念的提出（演化發(fā)展過程）：

“生物電子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“電子等排性”（Isosterism）發(fā)展和延伸而來。

1919年，Langmuir提出“電子等排體”（Isostere）的概念，即凡是具有相同數(shù)目的原子和相同數(shù)目電子，并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團（離子）稱為電子等排體。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。

第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

Hinsberg于1916年提出“環(huán)等價部分”（Ringequivalents）概念，即當芳香環(huán)的等價部分相互替代，不會顯著地改變理化性質(zhì)，如-S-與-CH=CH-，-N=與-CH=為兩對環(huán)等價部分。此后，Hückel將Hinsberg的等價概念推廣到其他有機和無機物，認為CH3-、CH2=和CH≡分別與F、O、N相當而可以相互替代。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法表2-1

Grimm的氫化物取代規(guī)律（Hydridedisplacementlaw）

CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2+CH3NH3OH3+CH4NH4+氫化物取代規(guī)律（Hydridedisplacementlaw）具有相同價電子數(shù)但不同原子數(shù)的基團的理化相似性。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

1932年Erlenmeyer將電子等排體的概念進一步擴大：凡原子、離子和分子的外圍電子數(shù)目相等者均為電子等排體（表2-2）；并首次將電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來，用其解釋電子等排體生物活性的相似性。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

表2-2基于外圍電子數(shù)目的電子等排體外圍電子數(shù)目45678N+P+S+As+Sb+PAsSbSSeTePHClBrISHPH2ClHBrHIHSH2PH3第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

1951年Friedman將“生物等排體”定義為：符合最廣大的電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物。

1974年Hansch提出了新的生物等排定義：在同一標準的實驗系統(tǒng)中能引起相似的生化或藥理作用的基團（立體性、電性、疏水性等一些重要性質(zhì)也相似）均是生物等排體。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

1979年Thornber將“生物電子等排體”(bioisostere)定義為：具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團。

2.生物電子等排體的分類生物電子等排體可分為經(jīng)典等排體和非經(jīng)典等排體。Grimm的氫化物取代規(guī)律和Erlenmeyer所定義的電子等排體被認為是經(jīng)典的電子等排體，分為一價、二價、三價、四價和環(huán)內(nèi)等價五大類（表2-3）。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法表2-3經(jīng)典的電子等排體類型等排體一價二價三價四價環(huán)內(nèi)等價物-X（X為鹵素），-OH，-NH2，-CH3，-SH，-PH2-O-，-S-，-Se-，-CH2-，-NH-，-CO2R，-COSR，-CONHR，-COCH2R-CH=，-N=，-P=，-As=C，Si，N+，P+-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH-，-N=第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

非經(jīng)典等排體主要為Hansch所定義的等疏水性、等電性或等立體性并具有相似生物活性的生物等排體，因此，非經(jīng)典的電子等排體包括的范圍非常廣泛（表2-4）。第二章新農(nóng)藥研究開發(fā)的基本思路、途徑和方法

表2-4

非經(jīng)典的電子等排體鹵素

FClBrICF3CNSCNN（CN）2C（CN）3

羥基

OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH（CN）2

醚

-O--S（O）n-=N-CN=N-COR=N（CN）2

硫脲亞胺-N=-C（CN）=

共軛雙鍵

-（CH=CH）n-羧酸基團

CO2HSO2NHRSO3HPO（OH）OEtPO（OH）NH2CONHCN

第二章