從ADC到XDC，靶向化療邁入新時代中國銀河證券股份有限公司CHINAGALAXYSECURITIESCO.,LTD.從ADC到XDC，靶向化療邁入新時代?市場規(guī)模快速增長，萬物偶聯(lián)、聯(lián)合用藥成為未來風向。2023年全球ADC藥物銷售總額有望突破百億美元?全球積極開發(fā)布局，國內緊隨行業(yè)熱潮。ADC領域的研發(fā)熱潮主要由Seagen、第一三共等Biotech實現(xiàn)技術突破后掀起，吉利德、羅氏等BigPharma亦通過收購合作等方式積極布局其后，邁威生物的Nectin-4ADC、科倫博泰的TROP-2ADC等在海外上市產品?投資建議：ADC是創(chuàng)新藥領域優(yōu)質賽道，其技術壁壘高且平臺擴展性強，1.1五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘1.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大2.1ADC市場規(guī)模巨大，授權交易熱點頻現(xiàn)2.2數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域2.3整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊I3.全球藥企積極開發(fā)布局，國內公司緊隨行業(yè)熱潮3.1海外Biotech率先突圍3.2海外BigPharma積極布局3.3國內公司快速跟進I4.投資建議與風險提示五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-DrugConjugates，ADC）是指將單克隆抗體（Antibody）與有效載荷（Payload）通過鏈接體（Linker）共價偶聯(lián)而形成的靶向化療藥。ADC同時結合了單抗?ADC進入血液循環(huán)，其抗體部分識別并結合腫瘤細胞表面特異性抗原，被腫瘤細胞內吞形成早55五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘6五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?ADC的抗腫瘤活性還包括介導抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用圖4–ADC誘導旁觀者效應圖5–ADC介導ADCC、ADCP和CDC效應圖6–ADC抑制下游信號傳導通路資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?靶抗原為ADC與腫瘤細胞特異性識別并結合的靶抗原為非分泌型，以避免ADC在腫瘤靶點圖7–腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境的重要靶抗原88五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?在腫瘤免疫領域基礎研究的推動下，靶抗原的選擇已從傳統(tǒng)的腫瘤細胞抗原發(fā)展為腫瘤微環(huán)境抗原，通過降低基質細胞產生的生長因子濃度來抑制腫瘤；同時基質細胞表1–ADC靶抗原類型與疾病分布實體瘤血液瘤過表達于腫瘤細胞表面腫瘤基質抗原腫瘤脈管系統(tǒng)抗原基因突變抗原9五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?抗體承擔ADC靶向定位和毒素運載功能，需具備高特異性、低免疫原性、促進有效內化和長半衰期等特征。ADC開發(fā)的早期階段多采五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?抗體與腫瘤表面抗原的親和力越高，形成復合物后的內化效率越快；但高親和力抗體可能減少對實體瘤的滲透，因實體瘤存在“結合位點屏障（BSB）”,抗體與抗原過強的結合毛細血管和腫瘤基質構成挑戰(zhàn)，因此早期ADC主要針圖9五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?連接體將抗體與有效載荷共價偶聯(lián)，是決定ADC臨床療效和毒副作用的關鍵結構。連接體在腫瘤細胞內釋放毒素，在血液循環(huán)和靶外組織中保持穩(wěn)定，根據(jù)性質可分為可裂解連接體和不可裂解連接體。a.可裂解連接體利用血液循環(huán)與腫瘤細胞間環(huán)境差異分解并釋放毒素，可進一步分為化學裂解連接體（如：腙鍵、二硫鍵）和酶裂解連接體（如：肽鍵、糖苷鍵）。I.可裂解——腙鍵是典型的酸敏感連接體，在PH=7的生理條件下保持循環(huán)穩(wěn)定，其內化至腫瘤細胞后，在溶酶體（PH=4.5-5.0）和內體（PH=5.5-6.2）中水解并釋放載荷。Mylotarg?與Besponsa?均采用腙鍵連接體，但由于體內嚴格區(qū)分PH=5和PH=7.4的環(huán)境較為困難，為確保有效載荷精準釋放，目前大多數(shù)ADC已不采用酸敏感連接體，轉而探索更高腫瘤選擇性的方式。表2–采用酸敏感連接體的ADC產品五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘II.可裂解——二硫鍵是化學敏感連接體，對還原型谷胱甘肽（GSH）敏感。GSH對細胞存活、增殖和分化的氧化還原平衡起到關鍵作用，在血液中的濃度遠低于腫瘤細胞內的濃度，因此二硫鍵連接體可在血液循環(huán)中維持穩(wěn)定，而在GSH水平升高的腫瘤細胞內可水解并釋放載荷。III.可裂解——肽鍵對溶酶體蛋白酶敏感，該蛋白酶在腫瘤細胞過度表達，使肽鍵在其內部水解并釋放載荷，而血液循環(huán)中存在蛋白酶抑制劑，可維持連接體穩(wěn)定。目前上市的15款產品中有8款采用可被組織蛋白酶B水解的肽鍵連接體，主要包括mc-VC-PABC二肽、Val-Ala二肽和Gly-Gly-Phe-Gly四肽，其中VC二肽是最常用的可裂解連接體，VA二肽在連接親脂性載荷PBD方面表現(xiàn)優(yōu)異，GGFG四肽的穩(wěn)定性和有效性最為顯著。圖12–可裂解連接體（二硫鍵、肽鍵）表3–采用化學敏感連接體和酶敏感連接體的ADC產品五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘IV.可裂解——糖苷鍵可被β-葡萄糖醛b.不可裂解連接體經蛋白酶降解為氨基酸-細胞毒素復合物發(fā)揮效用，連接體呈現(xiàn)化學惰性，脫靶裂解連接體中，酸敏感連接體最初展示出一定臨床前景，但由于高圖13–可裂解連接體（糖苷鍵）和不可裂解連接體表4–采用酶敏感連接體和不可裂解連接體的ADC產品/五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘?有效載荷為ADC遞送至腫瘤細胞內發(fā)揮細胞毒性的化學分子，通常靜脈注射給藥后僅2%的藥物可到達腫瘤部位，因此有效載荷應具備較高的抗腫瘤活性，單藥IC50需達到0.01-0.1nM。常見的有效載荷包括微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑及免疫調節(jié)劑。a.微管蛋白抑制劑：可阻止微管蛋白二聚體聚合形成成熟的微管結構，IC50為0.05-0.1nM，其中奧瑞他汀衍生物MMAE和MMAF最常見，全球上市的15款產品中有6款使用MMAE/MMAF作為有效載荷；另外還包括美登素衍生物DM1和DM4，上市產品Kadcyla?和Elahere?均通過偶聯(lián)DM1/DM4發(fā)揮效用。圖14–奧瑞他汀衍生物和美登素衍生物的分子結構表5–微管蛋白抑制劑的類別資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘50可達到pM水平，抗腫瘤活性更強且I.DNA斷裂——卡奇霉素是一類天然烯二炔抗生素，與DNA結合后產生自由基引起雙鏈斷裂，誘圖15–卡奇霉素和倍癌霉素的分子結構/資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘IV.DNA嵌入——喜樹堿類衍生物SN38圖16–PBD和喜樹堿類衍生物的分子結構資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘c.免疫調節(jié)劑：除傳統(tǒng)的細胞毒素之外，小分子免疫調節(jié)劑開始應用于新型ADC的開發(fā)，此類藥物也被稱為免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）。目前免疫調節(jié)劑載荷可分為Toll樣受體（TLR）激動劑和干擾素刺激因子（STING）激動劑。I.TLR激動劑——TLR是先天免疫中的一組模式識別受體，在腫瘤免疫領域發(fā)揮重要作用。比如TLR7/8可誘導激活MyD88依賴性信號通路，進一步激活NF-κB分泌細胞因子和趨化因子，引起抗腫瘤淋巴細胞的浸潤作用。II.STING激動劑——cGAS-STING信號通路近年來在腫瘤免疫領域的關注度逐步提升，STING激動劑與第二信使cGAMP結合后激活TBK1激酶和IKK激酶抑制劑，進一步激活轉錄因子IRF3和NF-κB，誘導分泌Ⅰ型干擾素和其他炎癥細胞因子，實現(xiàn)殺傷腫瘤的效果。圖17–TLR激動劑與STING激動劑的分子結構五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘I.隨機——賴氨酸偶聯(lián)：利用連接體中的活性羧酸酯將有效載荷連接到抗體的賴氨酸殘基上，每個抗體約含80-90個賴氨酸殘基，其中40個賴氨酸殘基可被修飾，毒素附著在抗體上，導致較寬的DAR值分布；同時由于賴氨酸殘基圖19–賴氨酸隨機偶聯(lián)表8–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘合形成偶聯(lián)物；因半胱氨酸結合位點數(shù)量有限且硫醇基圖20–半胱氨酸隨機偶聯(lián)（上）、二硫鍵重橋定點偶聯(lián)（下）表9–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點分析五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘在曲妥珠單抗的特定位置插入半胱氨酸殘基，將MMAE偶聯(lián)至半胱圖21–工程化反應性半胱氨酸偶聯(lián)（上）、非天然氨基酸偶聯(lián)（下）表10–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點分析五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘）；圖22–酶輔助偶聯(lián)（上）、糖基化偶聯(lián)（下）資料來源：Nature,中國銀河證券研究院五要素核心技術，構建ADC研發(fā)壁壘表12–ADC上市產品五要素拆解///Adcetris。Adcetris。研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大圖23–全球新增ADC臨床試驗登記數(shù)量研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大圖24–全球臨床階段ADC靶點分布圖25–全球臨床前階段ADC靶點分布研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大生HER2基因擴增/過表達。針對HER2開發(fā)的ADC相較于小分子、單抗治療后進展或治療無效?根據(jù)沙利文預測，國內HER2ADC市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，預計從2022年的6億元增長至研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大年12月，第一三共DS-8201橫空出世，在乳腺癌Ⅲ期頭對vs34.2%,mPFS25.1vs7.2)，開啟HER2靶向治療新時代；榮昌RC48是國內獲批首表14–HER2ADC藥物設計及臨床進展6//////////4研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大表14–HER2ADC藥物設計及臨床進展（續(xù)）4////////////4////////////////6//////////研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大表14–HER2ADC藥物設計及臨床進展（續(xù)）ARX7882//2//////////////2////////////84//研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大?TROP-2在多種高發(fā)和難治性腫瘤中過表達，針對三陰乳腺癌具備較大的治療潛力。根據(jù)Globocan統(tǒng)計乳腺癌全球每年新發(fā)患者226萬，我國每年新發(fā)患者41萬TROP-2表不同類別腫瘤的TROP-2圖27–中國TROP-2ADC市場規(guī)模（單位：十億元）研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大獲批上市，第一三共的DS-1062針對乳腺癌和非小表16–TROP-2ADC藥物設計及臨床進展IMMU-132Immunomedics/吉利德可降解+SN387-8HER2陰性HR陽性乳腺癌三線及以上2020.11上市2023.2HER2陰性乳腺癌新輔助治療后高風險//2020.10三陰乳腺癌三線及以上上市2022.6上市2020.4新輔助治療后高風險//2022.12一線//2022.5晚期轉移性尿路上皮癌二線及以上2021.8上市2021.4一線//2021.4新輔助治療//2022.10PDL1高表達非小細胞肺癌一線2022.112022.11轉移性非小細胞肺癌一線//2022.1二線及以上//2020.9研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大表16–TROP-2ADC藥物設計及臨床進展（續(xù)）DS1062第一三共/AZ肽鏈+Dxd4HER2陰性HR陽性乳腺癌三線及以上2021.102021.10三陰乳腺癌新輔助治療后高風險2023.32022.11一線2022.62022.6PDL1高表達非小細胞肺癌一線2022.12022.1無基因突變非小細胞肺癌一線2023.12022.9基因突變非小細胞肺癌二線及以上//2020.7早期可手術的非小細胞肺癌輔助/新輔助//2021.9轉移性非小細胞肺癌二線及以上2020.122020.12SKB264科倫博泰/默沙東甲磺酰基嘧啶+貝洛替康衍生物8實體瘤標準療法難治性2022.122020.2HER2陰性HR陽性乳腺癌三線及以上期///三陰乳腺癌三線及以上2022.8//一線2022.7//晚期轉移性尿路上皮癌二線及以上2022.12//無基因突變非小細胞肺癌一線2022.4//二線及以上2022.4//基因突變非小細胞肺癌一線2022.4//二線及以上2023.5//轉移性非小細胞肺癌一線//2020.2二線及以上//2020.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大表16–TROP-2ADC藥物設計及臨床進展（續(xù)）BL-M02D1Systimmune/百利天恒肽鏈+Ed-048實體瘤標準療法難治性2022.6//三陰乳腺癌三線及以上2022.5//轉移性尿路上皮癌二線及以上2022.5//轉移性非小細胞肺癌二線及以上2022.5//ESG-401/STI-3258詩健生物/聯(lián)寧生物可降解+SN38/實體瘤標準療法難治性2021.10//FDA018/F0024復旦張江肽鏈+SN38/實體瘤標準療法難治性2021.11//DAC-002/JS108多禧生物/君實生物Tub196偶聯(lián)劑+TubulysinB類似物/實體瘤標準療法難治性2020.11//SHR-A1921恒瑞醫(yī)藥肽鏈+依喜替康優(yōu)化得到SHR92656實體瘤標準療法難治性2021.122021.12轉移性非小細胞肺癌二線及以上2023.3//映恩生物馬來酰亞胺四肽+P10214實體瘤標準療法難治性2022.92022.11BAT8008百奧泰肽鏈+依喜替康衍生物8實體瘤標準療法難治性2023.2//研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大?Claudin18.2在胃癌的陽性率為42-86%，胰腺癌的陽性率為且處于早期階段，其中康諾亞CMG901胃癌適應癥Ⅰ期臨床2.2mg/kg劑量組的表17–Claudin18.2ADC藥物設計及臨床進展CMG901康諾亞/美雅珂/AZVC+MMAE4Claudin18.2陽性胃癌2020.12//Claudin18.2陽性胰腺癌2020.12//LM-302/TPX-4589禮新醫(yī)藥/TurningPointTherapeutixs可降解+MMAE/Claudin18.2陽性胃癌2021.122022.2Claudin18.2陽性胰腺癌2021.122022.2Claudin18.2陽性膽道癌2021.122022.2Claudin18.2陽性食管腺癌//2022.2Claudin18.2陽性結直腸癌//2022.2Claudin18.2陽性卵巢癌//2022.2Claudin18.2陽性實體瘤2021.122022.1SYSA1801/CPO102/EO-3021石藥集團/ElevationOncologyVC-MMAE2Claudin18.2陽性胃癌2021.10//Claudin18.2陽性胰腺癌2021.10//Claudin18.2陽性非小細胞肺癌2021.10//Claudin18.2陽性實體瘤2021.102022.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大表17–Claudin18.2ADC藥物設計及臨床進展（續(xù)）SKB315/A315/科倫博泰/默沙東可裂解+新型TOPO1抑制劑7-8Claudin18.2陽性胃癌2022.6//Claudin18.2陽性胰腺癌2021.6//Claudin18.2陽性實體瘤2021.6//RC118榮昌生物VC+MMAE3-4Claudin18.2陽性胃癌2022.3//Claudin18.2陽性胰腺癌2022.3//Claudin18.2陽性膽道癌2022.3//Claudin18.2陽性卵巢癌2022.3//Claudin18.2陽性實體瘤2022.32021.11JS107君實生物MMAE/Claudin18.2陽性胃癌2022.8//Claudin18.2陽性胰腺癌2022.8//IBI343信達生物酶重塑定點偶聯(lián)技術4Claudin18.2陽性實體瘤2023.22022.10ATG022德琪醫(yī)藥VC-MMAE4Claudin18.2陽性實體瘤2023.42023.4PR301/BA1301博安生物C-Lock定點偶聯(lián)技術/Claudin18.2陽性實體瘤2023.4//XNW27011信諾維//Claudin18.2陽性實體瘤2023.1//SO-N102/SOT102Sotio不可切割酰胺/肽接頭+蒽環(huán)類2Claudin18.2陽性胃癌//2022.9Claudin18.2陽性胰腺癌//2022.9研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大有望成為繼DS-8201后第二款重磅ADC產品；邁威生物9MW2821研發(fā)進宮頸癌適應癥中展示出優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)；石藥集團以750萬美元首付款和6.表18–Nectin-4ADC藥物設計及臨床進展PadcevSeagen/安斯泰來MMAE尿路上皮癌（1L/2L/3L）上市肌層浸潤性膀胱癌新輔助去勢抵抗性前列腺癌9MW2821邁威生物/上藥所MMAE尿路上皮癌、乳腺癌SYS6002石藥集團MMAE實體瘤BAT8007百奧泰拓撲異構酶Ⅰ抑制劑實體瘤SKB410科倫藥業(yè)/實體瘤研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大圖28–無浸潤性生存期率圖29–無遠處復發(fā)生存期率研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點潛力巨大?通過對羅氏的兩款同靶點藥物（T-DM1&曲妥珠單抗）進行分析比較，觀察到在HE圖30–總生存期率圖31–無浸潤性疾病生存期的亞組分析ADC市場規(guī)模巨大，授權交易熱點頻現(xiàn)?全球ADC市場規(guī)模持續(xù)快速發(fā)展，根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球市場規(guī)模30.0%；ADC在生物制劑市場中的占比也預計由2022年的2.2%增長至0ADC市場規(guī)模巨大，授權交易熱點頻現(xiàn)全球共有63項ADC授權交易，總交易金額達274億美元，較前一年同比增長238%，主要系2022圖34–全球ADC授權交易金額及數(shù)量050ADC市場規(guī)模巨大，授權交易熱點頻現(xiàn)?輝瑞強強合并Seagen，艾伯維溢價收購ImmunoGen：2023年3月輝瑞以每股229美元的價格收購Seagen，總價值為430億美元，預計2030年將為輝瑞帶來100億美元的風險調整后收入；同表19–Seagen和ImmunoGenADC上市產品AdcetrisFR“表20–近年ADC出海合作項目ADC市場規(guī)模巨大，授權交易熱點頻現(xiàn)表21–近年ADC項目交易匯總ADC項目2023.12和鉑醫(yī)藥輝瑞HBM9033MSLN0.532023.12百利天恒BMSBL-B01D1HER3/EGFR8+5712023.5百力司康衛(wèi)材HER2/202023.5禮新醫(yī)藥阿斯利康LM-305GPRC5D0.555.452023.4映恩生物BioNTechDB-1303,HER2+TOP1,TOP12023.4啟德醫(yī)藥PyramidBiosciencesGQ1010TROP-20.202023.2石藥集團CorbusPharmaceuticalsSYS6002Nectin-40.0756.852023.2樂普生物/康諾亞阿斯利康CMG901Claudin18.20.6311.252023.1AmMaxBio信諾維創(chuàng)新性ADC/8.712022.12科倫博泰默沙東臨床前ADC/932022.8云頂新耀ImmunomedicsTrodelvyTROP-22.802022.8賽諾菲信達生物SAR408701CEACAM50.872022.7石藥集團ElevationOncologySYSA1801Claudin18.20.2711.682022.7科倫博泰默沙東SKB315Claudin18.20.359.012022.6多禧生物楊森制藥5個靶點開發(fā)ADC//2.702022.6普眾發(fā)現(xiàn)OnCuspTherapeuticsAMT-707CDH6//2022.6和鉑醫(yī)藥LegoChemADC抗體///2022.5科倫博泰默沙東SKB264TROP-20.4713.632022.5禮新醫(yī)藥TurningPointTPX-4589Claudin18.20.25榮昌生物Seagen維迪西妥單抗HER2224數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域表22–全球已上市ADC藥物Adcetris/////Akalux////////數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域圖36–2012-2023全球ADC藥物銷售總額（單位：億美元）201220132014201520162圖37–2023H1銷售額TOP5的ADC藥物近三年銷售情況BC3L數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域2023上半年Enhertu?銷售額達到11.65億美元，與目前第一位的Kadcyla?僅相球銷售額將突破20億美元，打破原有格局并超越Kadcyla?奪得桂冠；同時隨圖38–全球ADC藥物未來銷售預測GC3LBC3LGC2L數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域和Adcetris?的全球銷售額將分別達到23億美元和18億美元。201720182019202020212017201820192020數(shù)款產品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領域是目前全球唯一上市的Nectin-4ADC，其與K藥聯(lián)合治療不適合順獲批將Padcev?治療提升至前線，進一步拓展尿路上皮癌市場。隨著Pa圖42–不適合順鉑的mUC一線治療的緩解持續(xù)時間分析圖43–Padcev。上市以來銷售統(tǒng)計（單位：億美元）資料來源：JournalofClinicalOnco2019202020212整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊?第一代ADC處于藥物探索階段，由于免疫原性高，代謝不穩(wěn)定且系統(tǒng)毒性大，導致治療窗口較窄。?第二代ADC采用人源化抗體降低免疫原性，同時優(yōu)化連接體增加藥物穩(wěn)定性，治療指數(shù)有所提高；但隨機偶聯(lián)仍導致均一性較差，存在優(yōu)化空間。?第三代ADC升級為定點偶聯(lián)技術，得到DAR值均一穩(wěn)定的藥物；有效載荷也實現(xiàn)了擴展優(yōu)化，可發(fā)揮一代ADC二代ADC三代ADC抗體鼠源抗體/嵌合人源化抗體人源化抗體全人源抗體/Fabs片段連接體不穩(wěn)定，隨機釋放毒素可裂解/不可裂解，特定部位釋放毒素循環(huán)內維持穩(wěn)定，精準釋放毒素細胞毒素低效力：利切霉素、阿霉素偶聯(lián)方式定點偶聯(lián)DAR值0-84-82-4代表性藥物Mylotarg?、Besponsa?Adcetris?、Kadcyla?Polivy?、Padcev?、Enhertu?整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊?藥物設計優(yōu)化之“XDC萬物偶聯(lián)”或有效載荷替換為放射性核素、免疫調節(jié)劑等；目前關注度較高的是多肽-藥物偶聯(lián)物和抗體-放）：藥物分子的組織穿透力，使PDC有效滲透至毛細血管和腫瘤基質等目前全球共有兩款PDC獲批上市，其中諾華的多肽-放射性同位素偶聯(lián)物Lutathera?于2018年獲圖44–ADC抗體部分的替換形式圖45–多肽-藥物偶聯(lián)物PDC整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊?藥物設計優(yōu)化之“XDC萬物偶聯(lián)”b.抗體-放射性核素偶聯(lián)物（RDC/ARC）：RDC利用放射性核素替代傳統(tǒng)的作用于靶細胞的同時可輻射至周圍抗原低表達或不表達的腫瘤細胞效。目前全球共有兩款上市的RDC產品，除前文所述的Lutathera?之外，同屬諾華的Pl于2022年3月獲FDA批準用于去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），該藥物2023年前三季度的全球圖46–ADC有效載荷部分的替換形式圖47–抗體-放射性核素偶聯(lián)物PDC整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊?臨床應用探索之“IO+ADC聯(lián)合用藥”mPFS分別為31.5m和12.5m，較吉西他濱聯(lián)合順鉑/圖49–Padcev。聯(lián)合K藥治療la/mUC整合創(chuàng)新驅動升級，未來發(fā)展前景廣闊?臨床應用探索之“非腫瘤藍海”抗感染、眼科疾病等非腫瘤適應癥仍有待拓展，是AD?ABBV-3373是Abbvie開發(fā)的一款針96%表24–ADC非腫瘤適應癥研發(fā)進展自身免疫疾病類固醇難治性急性移植物抗宿主病Xenikos/HenogenT-Guard類風濕性關節(jié)炎AbbvieABBV-3373類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、風濕性多肌痛AbbvieABBV-154抗感染金葡菌感染GenentechDSTA4637s慢性乙肝病毒SilverbackSBT8230臨床前造血干細胞移植預處理造血干細胞移植預處理MagentaMGTA-117系統(tǒng)性疾病AL型淀粉樣變性Sorrento/浙江艾森STI-6129肝纖維化肝纖維化SilverbackASGR1-TGFβR1臨床前資料來源：ClinicalTrials,全球積極開發(fā)布局ADC，國內藥企緊隨行業(yè)熱潮海外Biotech率先突圍?Seagen是一家成立于1997年的美國生物技術公司，專注于ADC藥物研發(fā)，目前共有3款ADC獲批上市，包括針對血液瘤CD30的Adcetris?,針對尿路上皮癌Nectin-4的Padcev?及針對宮頸癌TF的Tivdak?,三款產品2022年全年營收13.5億美元，較去年同期增長28.6%。?2023年3月輝瑞以430億美元對價收購Seagen，較市值溢價33%；輝瑞與Seagen均為各自領域的表25–SeagenADC上市產品444海外Biotech率先突圍?第一三共是全球公認的ADC行業(yè)龍頭，其基于DxdADC技術開發(fā)的Enhertu?（DS-8201）在行Dxd的高效力確保其作為ADC有效載荷的強效性；同時Dx圖51–T-Dxd的藥代動力學曲線圖52–T-Dxd的抗腫瘤活性表26–第一三共ADC上市產品DAR8海外Biotech率先突圍?2019年12月基于Ⅱ期臨床試驗DESTINY-善了PFS，該數(shù)據(jù)支持DS-8201成為HmBC的二線標準治療。表27–DS-8201臨床試驗數(shù)據(jù)//海外Biotech率先突圍immurgen海外Biotech率先突圍一款采用PBD作為有效載荷的ADC，主表29–ADCTherapeuticsADC上市產品資料來源：公司官網(wǎng),ClinicalT海外BigPharma積極布局?吉利德2020年9月以210億美元對價收購ImmunomedicsFDA批準其用于不可切除的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌新適應癥表30–吉利德ADC上市產品2海外BigPharma積極布局腫瘤細胞內吞后水解為賴氨酸-MCC-DM1復合物，生理PH下攜帶電荷?第二款藥物Polivy?是子公司基因FDA批準聯(lián)用苯達莫司汀加利妥昔單抗治療r/rDLBCL海外BigPharma積極布局國內藥企快速跟進?邁威生物的9MW2821是目前國內進展點偶聯(lián)技術，DAR值為4的主成分占比高達97.3%，相較于Padcev?DAR值在0-8間波動的隨機偶國內藥企快速跟進的18例受試者ORR=55.6%，10月份公布的37例受試者圖54–9MW28212023ESMO數(shù)據(jù)披露國內藥企快速跟進?科倫博泰擁有全球為數(shù)不多的ADC一體化研發(fā)平臺OptiDC，基于該平臺開發(fā)的TROP-2ADC水性更強，可提高循環(huán)內穩(wěn)定性；同時SKB264圖55–Trodelvy。分子結構圖56–SKB264分子結構國內藥企快速跟進時具備更高的安全性。國內藥企快速跟進2月獲CDE突破性療法認定；該產品系恒瑞借助其醫(yī)藥龍頭的技術與資金實力，采取fa連接體和有效載荷，差異化設計僅在于SHR-A1811在其載荷喜樹堿類衍生物Dxd的酰胺“位引入圖58–DS-8201有效載荷的分子結構圖59–SHR-A1811有效載荷的分子結構國內藥企快速跟進現(xiàn)出一致性甚至優(yōu)于DS-8201的臨床療效。同時恒瑞為減輕間質性肺病（ILD）的副作用，將表35–SHR-A1811與DS-8201臨床數(shù)據(jù)對比AE-ILDAE-ILDAE-ILD/國內藥企快速跟進EGFR-TKI面臨三代耐藥的問題，而BL-B01D1的雙靶點機制為打破此類耐藥瓶頸提供了新思路。?2023年ASCO會議上，百利天恒公布了BL-B01D1的Ⅰ期臨床研究結果：針對NSCLC適應癥，在圖60–BL-B01D1分子結構表36–BL-B01D1與U3-1402同適應癥數(shù)據(jù)對比x國內藥企快速跟進（RC48）是我國首款自主研發(fā)的ADC藥物，主要用于HER2陽性胃癌三線治療國內藥企快速跟進品具備療效優(yōu)勢，該產品的鼻咽癌適應癥于2022年9月獲得FDA孤兒藥認定及CDE突破性療法認表38–MRG003與BL-B01D1臨床數(shù)據(jù)對比/國內藥企快速跟進表39–A股上市公司ADC管線進展688331.SH/9995.HK榮昌生物榮昌生物/Seagen維迪西妥單抗HER2胃癌/胃食管交界處癌批準上市尿路上皮癌批準上市HER2低表達乳腺癌臨床Ⅲ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ/Ⅲ期膽道癌臨床Ⅱ期黑素瘤臨床Ⅱ期肌層浸潤性膀胱癌臨床Ⅱ期非肌層浸潤性膀胱癌臨床Ⅱ期非小細胞肺癌臨床Ⅰ期榮昌生物RC108c-Met消化系統(tǒng)腫瘤臨床Ⅱ期RC118CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期RC88CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期000963.SZ華東醫(yī)藥華東醫(yī)藥/ImmunoGenMirvetuximabsoravtansineFR“卵巢癌臨床Ⅲ期腹膜癌臨床Ⅲ期輸卵管癌臨床Ⅲ期子宮內膜癌臨床Ⅰ期600196.SH復星醫(yī)藥復星醫(yī)藥/IksudaTherapeutics/LegoChemBiosciencesLCB14-0110HER2HER2+乳腺癌臨床Ⅲ期非小細胞肺癌臨床Ⅱ期結直腸癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅱ期600216.SH浙江醫(yī)藥(新碼生物)新碼生物/AmbrxARX788HER2HER2+乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期臨床胃癌或胃食管交界處癌Ⅱ/Ⅲ期臨床HER2+實體瘤Ⅱ/Ⅲ期臨床ARX305CD70腫瘤臨床Ⅰ期國內藥企快速跟進表39–A股上市公司ADC管線進展（續(xù)）600276.SH恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811HER2HER2+乳腺癌臨床Ⅲ期非小細胞肺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅰ/Ⅱ期HER2低表達乳腺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期結直腸癌臨床Ⅰ期SHR-A1921TROP-2實體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期SHR-A1912CD79βB細胞淋巴瘤臨床Ⅰ期SHR-A1403c-Met實體瘤臨床Ⅰ期SHR-A1904未披露實體瘤臨床Ⅰ期SHR-A2009未披露實體瘤臨床Ⅰ期SHR-A2102未披露實體瘤臨床Ⅰ期688062.SH邁威生物邁威生物/上海藥物研究所9MW2821Nectin-4實體瘤臨床Ⅲ期688506.SH百利天恒百利天恒BL-B01D1EGFR+HER3實體瘤臨床Ⅱ期688177.SH/H01419.HK百奧泰百奧泰BAT8006FRα實體瘤臨床Ⅰ期BAT8007Nectin-4實體瘤臨床Ⅰ期BAT8008TROP-2實體瘤臨床Ⅰ期BAT8009B7-H3實體瘤臨床Ⅰ期BAT8010HER2實體瘤臨床Ⅰ期688505.SH/1349.HK復旦張江復旦張江FDA022HER2實體瘤臨床Ⅰ期FDA018TROP-2實體瘤臨床Ⅰ期復旦張江/上海醫(yī)藥F0002-ADCCD30外周T細胞淋巴瘤臨床Ⅰ期688180.SH君實生物君實生物/多禧生物DAC-002TROP-2實體瘤臨床Ⅰ期君實生物JS107CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期國內藥企快速跟進表40–港股上市公司ADC管線進展1801.HK信達生物信達生物/ImmunoGen/SanofiTusamitamabravtansineCEA非小細胞肺癌臨床Ⅲ期信達生物IBI343CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期6990.HK科倫博泰科倫博泰/MerckSKB264TROP-2三陰性乳腺癌臨床Ⅲ期非小細胞肺癌臨床Ⅱ期SKB315CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期科倫博泰TrastuzumabbotidotinHER2HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅰ期非小細胞肺癌臨床Ⅰ期尿路上皮癌臨床Ⅰ期2157.HK樂普生物美雅珂MRG002HER2尿路上皮癌臨床Ⅲ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅱ期膽道癌臨床Ⅱ期非小細胞肺癌臨床Ⅱ期HER2低表達乳腺癌臨床Ⅱ期MRG003EGFR頭頸部鱗狀細胞癌臨床Ⅲ期非小細胞肺癌臨床Ⅱ期膽道癌臨床Ⅱ期鼻咽癌臨床Ⅱ期臨床Ⅱ期MRG001CD20非霍奇金淋巴瘤臨床Ⅰ期美雅珂/SynaffixMRG004ATissueFactor實體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期美雅珂/阿斯利康/康諾亞CMG901CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期國內藥企快速跟進表40–港股上市公司ADC管線進展（續(xù)）9688.HK再鼎醫(yī)藥再鼎醫(yī)藥/Seagen/GenmabTisotumabvedotinTissueFactor宮頸癌臨床Ⅲ期3692.HK翰森制藥翰森制藥HS-20093B7-H3軟組織腫瘤臨床Ⅱ期HS-20089B7-H4實體瘤臨床Ⅰ期1093.HK石藥集團石藥集團DP303cHER2臨床Ⅱ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期卵巢癌臨床Ⅱ期石藥集團/CorbusPharmaceuticalsSYS6002Nectin-4實體瘤臨床Ⅰ期石藥集團/ElevationOncologySYSA1801CLDN18.2實體瘤臨床Ⅰ期1177.HK中國生物制藥