第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子2023/12/28第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子概念介紹1、組織相容性：是指組織器官移植時，授體對供體組織的接受程度2、組織相容性抗原：授體對供體組織的接受程度是由存在于組織細胞表面的一些特殊的蛋白質成分來決定的，這些蛋白質叫組織相容性抗原，其中一部分在組織器官移植種中起主要的作用，叫主要組織相容性抗原（MHA），在眾多的組織相容性抗原系統中，能引起強烈而迅速排斥反應的抗原系統，稱為～，也叫主要組織相容性系統（majorhistocompatibilitysystem,MHS)另一些起次要作用叫次要組織相容性抗原（mHA）第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子3、主要組織相容性復合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）存在于組織細胞表面的主要組織相容性抗原是由存在于各種動物某染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼產生的，這個基因群叫主要組織相容性復合體（MHC）。各種脊椎類動物都有MHC，如；小鼠的MHCH--2復合體大鼠的MHC：H--1復合體黑猩猩的MHC：chLA復合體人類MHC：HLA復合體MHC并非專主宰組織移植排斥，其主要的功能是以其產物與抗原肽結合，提呈抗原肽而激活T淋巴細胞,在啟動特異性免疫應答中起重要作用。雞的MHC：B復合體第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子第一節MHC結構及其多基因特性MHC結構十分復雜，顯示多基因型和多態性。多基因型是指復合體是由多個緊密連鎖的基因座位所組成，編碼產物具有相同或相似的功能。1、經典的Ⅰ、Ⅱ類基因，其產物具有抗原提呈功能，此類基因具有極高的多態性，參與T細胞的激活和分化，參與調控適應性免疫應答；2、免疫功能相關基因，多態性差，主要參與固有性免疫應答。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子一、經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因βαβαAECKDL17號染色體編碼Ⅰ類抗原Ⅱ類基因編碼Aβ、Aα、Eβ、Eα四條肽鏈I-A分子I-E分子1、H--2復合體第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子2、HLA復合體六號染色體HLA復合體即人類的MHC，位于人類第六對染色體的短臂上，6p21.31，全長3600kb，有224個基因座位，其中128個真基因，96個假基因。是編碼人類組織相容性抗原和控制細胞間相互識別、調節免疫應答的一組緊密鏈鎖的基因群。包括經典的基因（Ⅰ類基因和Ⅱ類基因）、免疫相關功能基因（）和免疫無關功能基因Ⅰ類基因Ⅱ類基因BABABBAABBFC2BCADPDQDRC4第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子（1）Ⅰ類基因區：在著絲點的遠端，包含A、B、C三個位點，編碼化學結構相似但抗原特異性不同的HLA-Ⅰ類分子的異二聚體重鏈，與15號染色體上的β2微球蛋白基因編碼β2微球蛋白，通過共價鍵結合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子（2）Ⅱ類基因區：在著絲點的近端，包含HLA-DP、DQ、DR等亞區，每個亞區中又包含多個基因位點。每個亞區中的每個位點可以編碼不同的產物（α鏈與β鏈），這些產物兩兩之間呈非共價鍵結合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。

（3）Ⅲ類基因區內含眾多編碼血清補體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應答的不同階段第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子人HLA復合體基因在染色體上的分布第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子二

Ⅰ類和Ⅱ類基因表達產物—HLA分子Ⅰ類分子：由重鏈（α鏈）和β2m組成分布于所有有核細胞表面

Ⅱ類分子：由α鏈和β鏈組成僅表達于淋巴樣組織中的各種細胞表面，如APC（B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞）細胞、胸腺上皮細胞和人的活化T細胞。

兩類等位基因產物的表達具有共顯性特點：同源染色體對應座位上的兩個等位基因皆能得到表達。因而一個免疫細胞的表面通常可以檢測到分別來自父母雙方的六對共12種HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因分子即HLA抗原。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子兩類抗原分子的結構可分為：1、肽結合區（抗原結合溝槽）：

結合抗原多肽2、免疫球蛋白樣區：CD4與β2區結合；CD8與α3區結合3、跨膜區：錨定在細胞膜上4、胞內區：信號傳遞第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子HLA-Ⅰ類基因的編碼產物（HLA-Ⅰ類分子）ACBα2α3α1β2m細胞膜胞內區跨膜區免疫求蛋白超家族結構域----------------------------------------抗原肽結合槽CD8識別部位HLAⅠ分布于所有有核細胞表面，識別和提呈內原性抗原肽，α3區與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子HLA-Ⅱ類基因的編碼產物（HLA-Ⅱ類分子）BABABBADPDQDRSSSSSSSSα鏈β鏈α1β1α2β2膜內區細胞膜跨膜區……Igsf結構區抗原結合槽HAL分子分布于APC，活化的T細胞表面，識別和提呈外原性抗原肽，β2與輔助受體CD4結合，對Th細胞起限制作用第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子I類抗原分子II類抗原分子肽結合區：結合多肽免疫球蛋白樣區：結合CD4或CD8跨膜區：錨定在細胞膜上胞內區：信號傳遞第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子MHCI類分子的結構結合多肽結合CD8第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子MHCII類分子的結構結合多肽結合CD4第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子組織MHCI類分子MHCII類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+++++++++++++++++++-+/-活化T細胞+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子二、免疫功能相關基因EAGFBFC2BCC4BC4AⅡ類基因Ⅲ類基因Ⅰ類基因LMP7LMP2TAP2TAP1DMBDMADOADOB第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子（一）血清補體成分編碼基因

編碼C4B、C4A、BF和C2（二）抗原加工提呈相關基因1、低分子量多肽基因（LMP2和LMP7）編碼蛋白酶體，蛋白酶體在提呈抗原細胞中參與對內原性抗原的酶解。2、抗原加工相關轉運體基因，編碼（TAP）TAP參與內原性抗原肽的轉運，使其從胞質溶膠進入內質網中，與MHCⅠ類分子結合。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子3、HLA-DM基因（DMA和DMB），編碼的產物與APC對外源性抗原的加工提呈，使容酶體中的抗原片段進入MHC-Ⅱ類分子的抗原結合槽。

4、TAP相關蛋白基因，編碼TAP相關蛋白，參與內原性抗原的加工和提呈。這些基因都存在Ⅱ類基因區（三）非經典Ⅰ類基因1、HLA-E其產物抑制NK等殺傷細胞的活性，提呈自身抗原2、HLA—G其產物可與NK細胞抑制受體結合，其抑制作用（四）炎癥相關基因1這些基因都存在Ⅲ類基因區，參與炎癥與抗原提呈的作用第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

第二節、MHC的多態性一、多態性的基本概念1、多態性（Polymorphism）指一個基因座位上存在多個等位基因的特性。對于一個個體來說，一個基因座位只能有兩個等位基因，一個來自父親，一個來自母親，一個細胞可表達的經典ⅠⅡ類基因及其產物最多只有12種,所以多態性是一個群體概念，是指群體中不同個體在等位基因擁有狀態上的差別。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子2、多基因性是指在一個個體內其MHC是由多個緊密連鎖的基因座位組成的，是一個個體概念。多態性是由多基因性來決定的，在一個個體內MHC由多個基因座位組成，在不同的個體之間MHC就更不相同，從而形成MHC的多態性。3、HLA的基因數與命名從2006年的統計，整個HLA復合體的等位基因總數已達2641個，基因數最多的座位是HLA-B（805個）和HLA-DRB1（527個）第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子基因數HLAⅠ、Ⅱ類基因的等位基因數及抗原特異性數ⅠⅡABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1合計478805256352723347323125（291）2641命名原則：星號（*）前為基因座位，星號后為等位基因。如HLA-A*0103，代表HLAⅠ類基因A座位的第103號等位基因，但數字并不表明一個實數，而是根據等位基因的結構，通常分成若干主型，HLA-A*0103是指A座位第1主型第3號等位基因。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子二、連鎖不平衡和單體型1、連鎖不平衡：是指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在一條染色體的幾率高于隨機出現的頻率。即處于連鎖不平衡的等位基因經常地連在一起，形成一個單體。（HLA不同基因座位的各種等位基因在人群中以一定的頻率出現，如HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的兩個等位基因DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢人中的頻率分別是15.6%和21.9%，隨機的頻率=0.156×0.219=0.034，3.4%，實際測得是11.3%，是理論值的3.3倍，此現象為連鎖不平衡）2、單體型：是指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。（連鎖不平衡的等位基因經常地連在一起）第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子ABCDacbcad

bd

父母與子女之間只有一條單元型相同同胞兄弟姐妹之間可能存在三種情況有一條單元型相同的幾率為50%兩條單元型完全相同的幾率為25%兩條單元型完全相不同的幾率為25%第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子三、多態性的意義：多態性主要為HLA-Ⅰ基因和HLAⅡ基因所有，其根本在于抗原肽的提呈，不同的MHC的等位基因的產物可以提呈不同的抗原肽，并誘發出特異性和強度不同的免疫應答，這就從基因的儲備上，造就了對抗原的入侵的反應性不同的個體，人群對病原體入侵的反應性和易感性并不相同。這一現象的群體效應，是賦予物種極大的應變能力，使之能應付多變的環境條件及各種病原體的侵襲。應該說，這是MHC多態性具有強大生命力的體現，是長期自然選擇的結果。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子第三節HLA和抗原肽的相互作用一、HLA和抗原肽分子相互作用的分子基礎1、HLAⅠ類分子與抗原肽結合的情況p2p3p6p9p8p4p5p1HLAⅠ類分子

P2與P9為錨定位，其組成的氨基酸殘基為錨定殘基第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子HLA等位基因產物以特定的共同基序選擇性地結合抗原肽

共同基序等位基因產物123456789Ⅰ類分子A*0201XLXXXXXXLMvXRXXXXXXLFB*2705P2為亮氨酸（L）或甲硫氨酸（R)P9為亮氨酸（L)或頡氨酸（V）能夠與HLAⅠ類分子結合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基具有相同和相似性，其組成簡單。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子2、HLAⅡ類分子與抗原肽結合的情況P1P7P6P4P9P3P2P8P5HLAⅡ類分子HLAⅡ類分子結合的抗原肽為13~17個氨基酸殘基，其錨定位較多（P1、P4、P6和P9），錨定殘基也較復雜，也就是HLAⅡ類分子所接納的抗原肽，其共同基序遠比Ⅰ類分子復雜第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子HLAⅡ類等位基因產物以特定的共同基序選擇地結合抗原肽

共同基序123456789IXXIXNXXEFYVLEVYSTQYD等位基因產物Ⅱ類分子DRB1*0405從表中可見除P9的氨基酸組成（E和D）相對單一外，其他位置的氨基酸變化都很大，包括了多種氨基酸殘基，顯然適于DRB1*0405分子所接納的抗原肽區共同基序遠比Ⅰ類分子復雜的多F（苯丙氨酸）R（精氨酸）第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點

1、專一性：是指HLA分子憑借所需的共用基序選擇性與抗原肽相結合，在這個意義上兩者的結合是專一的，不同的HLA分子可以提呈同一抗原物質表面的不同表位，造成不同個體，對同一抗原應答的差異。外源性的抗原肽與HLA-Ⅱ類分子的結合是在容酶體樣結構中完成的;內源性的抗原肽與HLA-Ⅰ分子的結合是在內質網腔內完成的。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子2、包容性

是指HLA分子對抗原肽的識別又并非完全是一對一的關系,而是一類HLA分子識別一群帶有特定共同基序的肽鏈。包容性表現在：①結合的抗原肽的共同基序中的任意氨基酸的結構和順序可以改變；②HLA分子結合的錨定氨基酸殘基，往往不止一種氨基酸，結果一種HLA分子可結合多種抗原肽，并可活化多種抗原特異性T細胞克隆。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子第四節MHC的生物學功能一、參與適應性免疫應答1、T細胞的雙識別：T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區。CD4分子結合MHCII類分子的β2區；CD8分子結合MHCI類分子的α3區2、抗原呈遞作用：抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結合區結合形成抗原肽－MHC分子復合體，該復合體經轉運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應答反應。提呈的成分可以是異己抗原，自身抗原，也可是MHC本身，所以可引起多種應答。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

3、誘導胸腺內前T細胞的分化

在T細胞的發育過程中，胸腺深皮質區的CD4+CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質上皮細胞表達的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細胞，這種細胞又同胸腺內巨噬細胞和樹突狀細胞表達的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復合物結合形成自身耐受細胞。其中只有形成自身耐受的T細胞才能分化成熟為對非己抗原產生應答的免疫T細胞。

4、決定個體對疾病的易感性帶有某種基因對某些疾病就易感，而另一些基因對某些疾病就不易感。5、推動生命的進化不同的MHC分子提呈加工不同的抗原肽,賦予了不同個體抗病能力的差異,這在群體水平有助于增強物種的適應能力,推動生命的進化。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

第四節HLA與臨床醫學

一、HLA與器官移植供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。

二、HLA分子的異常表達和臨床疾病HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發生有關；HLA-Ⅱ類分子表達異常與自身免疫病的發生有關。

三、HLA與輸血反應的關系：多次接收輸血者會發生非溶血性輸血反應，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關，因此需多次接收輸血者應選擇成分輸血。四、HLA與疾病的關聯第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

（一）HLA是機體對疾病易感的主要遺傳成分HLA與疾病的關聯：是指帶有某些HLA型別的個體與某些疾病的關系。如果帶有某些HLA的型別就易患某種疾病，叫陽性關聯；如果帶有HLA的某些型別就可以抵抗某種疾病（或對某種有較強的抵抗力），叫陰性關聯。（二）與疾病關聯的原發成分除了AS已確定其中的關聯成分是B27外，其他的疾病并非如此，現在的研究包括兩方面：一是尋找關聯的原發成分；二是分析闡明關聯機制。第八章主要組織相溶性復合體及其編碼分子

與HLA呈現強關聯的一些自身免疫病

疾病HLA抗原相對風險（%）強直性脊柱炎B2789.8急性前葡萄膜炎B2710.0

腎小球腎炎咯血綜合征DR2