2022國際特發性肺纖維化指南及進展性肺纖維化臨床診療指南

〔全文〕本版指南明確了肺纖維化的胸部高分辨率〔HR〕CT特征，建議將影像表現為可能尋常型間質性肺炎〔UIP〕型與UIP型等同對待，影像表現非UIP型患者假設病理為可能UIP型，則診斷為不確定的IPF〔過去診斷為非IPF〕；有操作和病理解讀經驗的機構開展的經支氣管冷凍肺活檢可能替代外科肺活檢來診斷病理UIP型；不推薦抑酸藥物、抗胃-食管反流的外科手術作為治療IPF的措施。此外，首次明確了進展性肺纖維化〔PPF〕的診斷標準、臨床疾病譜和治療藥物推薦，并展望了未來在PPF的臨床和科研中的研究內容、以推進對PPF的診療。自2011、2015、2018年特發性肺纖維化〔IPF〕的診斷和治療指南公布、實施以來，經臨床實踐后發現了一些需要重新評價、達成共識的地方：影像學UIP型特征、病理學UIP型的特征、IPF的診斷措施、IPF的診斷標準和治療推薦，以及尚無循證證據支持的診斷和治療措施，如抗酸藥物治療或外科手術、經支氣管鏡冷凍肺活檢〔TBLC〕以及基因分型等。故而，專家組［來自美國胸科協會〔ATS〕、歐洲呼吸病學會〔ERS〕、日本呼吸病學會〔JRS〕以及拉丁美洲胸科聯盟〔ALAT〕］更新了IPF的臨床診療指南［1］。另外，近年來，隨著抗纖維化藥物臨床試驗證實其在非IPF的間質性肺疾病〔ILD〕中的療效，呈現抗纖維化藥物在多種纖維化型ILD〔FILD〕中有效的局面。為了能更好地認識這些非IPF-FILD，專家組在本共識中，還就進展性肺纖維化〔progressivepulmonaryfibrosis,PPF〕的定義、抗纖維化藥物的使用策略等內容深入討論，達成共識后形成PPF臨床診療指南。一、更新版IPF診療指南〔一〕影像學UIP型的特點IPF的胸部高分辨率CT〔HRCT〕特征〔表1〕:在胸部HRCT中出現牽張性支氣管擴張/細支氣管擴張和〔或〕蜂窩影是影像學提示存在明確肺纖維化的特征。其中，蜂窩影一定要與旁間隔肺氣腫、氣腔擴張并肺纖維化〔airspaceenlargementwithfibrosis，AEF〕相鑒別。蜂窩影中的囊泡是由近胸膜的肺組織中的肺泡間隔纖維化后引起附近的肺泡擴張和〔或〕支氣管/細支氣管擴張形成。HRCT提示的典型UIP型和蜂窩影，在肺組織病理中表現為牽張性支氣管擴張。牽張性支氣管擴張可開展為蜂窩影，兩者密不可分。aI［PF比有詹分配粗EMUCT的撲51:粉狂HKC1的類圖UIP5!可蹌〞p型小?定單3顯CT地段枇市N也密斯病HJU加33的司般惟弼正［洌為H小可施tTOTT，Si可能口|及旬野》柜大可卷40冊，病直分養特征F腫近胸模什市為1\酬安常金■麓岸瑞柏正常腫之向學腫行開中化性何沖1口肺病變可能不對稱?卜帥巨虹Ri；相〞1.，，變常常常7MM?M之閭穿酒仃網精影.率張性支氣rtr霰喝?支*tirvan-病卸工漫性分拈,井Ef分靠為著，沿篇飛惇■血管第山右為七.一返離*JW分布551P映1,i鬧〞代陽小生司替成結瓶印?上Bflft申■所分布《有的衡tSHrfUML電結郵T■小,「…：.1\-ll-：-.暇煙相關世的高分布率CT中一郁明攀的■弊寓史，可［怦H-；信章張件上氣ffV索，埴支氣訐獷張可見*:用場的小葉同福增呼需甘可姐網楮髭.少量GIR可嶂律方肺符ft，同機HL可停或不停率京性￡氣甘獷張麗1支氣借十會，對聲少冷?，病?史一嬖不近南前膜分市?cr所示的ir外堆他困呼無特舁性,帖歸陰累膜胞和UPADll噫>馬賽克把或f性度才式等HHIP〕尊為為主［卻可H機吸煙棚提性殘病.用韌性肝病、肺打第化急件Ml宣〕明瓜的小產中心乜小華Vr胞4號晦HII.吸爆相關性.和小轉專烤小影f專虐靖節期］或宜勒F虐隗化杜腓如帆度看慮寧播wn代理T曲身緊OW注：「T*濘*機陽/I以:匚口立培坤111颯忖亦IF力互周性㈣胞性其小：CCO方■理我穿：UP立過蛇性肺也：IfHCT力身牛口為旬［附舊段隔IF為利氏性修羯LAW為害巴件肌?新山P為群巴博立性加殂崢亮;NFJT為非特異性何盅性背羯PLCU辦事削博罕斯41怨聿艇巾"1■kilUir-Jj-FW儀間坨祥鞘說需要強調的是，UIP型HRCT表現可以出現在IPF中，也可以出現其他非IPF的FILD中，其中以纖維化型過敏性肺炎〔FHP〕、某些結締組織疾病相關性間質性肺疾病〔CTD-ILD〕和職業暴露相關性ILD多見。不過不同病因的UIP型ILD與IPF之間存在細微差異比方FHP以上肺分布為著，常伴有馬賽克征；但IPF的纖維化則以下肺近胸膜分布為著，且病灶分布不均一。此外，6%?10%左右的IPF患者可以伴有胸膜肺彈力纖維增生癥樣的胸膜病變，此時需要與職業暴露相關性ILD鑒別。雖然不少研究認為，UIP型和可能UIP型ILD的疾病行為學和預后特征類似，且假設有某些IPF的臨床特征〔比方老年男性，有吸煙史，無其他疾病的證據等〕時，可能UIP型的患者也可以不借助肺活檢來診斷IPF。但鑒于如下因素，更新版的指南仍建議把胸部HRCT的類型分為UIP型、可能UIP型、不確定UIP型和其他類型4種：可能UIP型的患者預后可能稍優于UIP型患者；HRCT的可能UIP型與肺組織病理UIP型的相關性遜于HRCT的UIP型與病理UIP型的相關性，可能UIP型還可見于FHP等其他FILD。不過，更新版指南仍建議在IPF的診斷流程中，將胸部HRCT的可能UIP型與UIP型等同對待。此外，本版指南中，刪去“早期UIP〞，以防止與“肺間質異常〞混淆；保留“不確定UIP型〞來描述那些不符合UIP型、可能UIP型且也沒有特征性的其他非UIP型的表現。〔二〕病理學UIP型的特點病理學UIP型的特點包括以下4點：〔1〕肺結構的扭曲變形〔瘢痕、蜂窩〕伴有片狀分布的致密性纖維化；〔2〕病變以胸膜下和間隔旁的肺實質分布為主；〔3〕成纖維母細胞灶；〔4〕無提示其他疾病的病變。而可能UIP型則指缺少前3項特征中的至少1項。近胸膜分布為主的病變很難經TBLC獲得；故而，相比SLB，經TBLC獲取的肺組織更易于診斷可能UIP型。〔三〕基于循證證據的診斷IPF的專家推薦意見.由有經驗的專家操作TBLC獲取肺組織、并請有經驗的病理專家解讀時，TBLC可替代SLB用于形態學表型未明的ILD是否為UIP的鑒別診斷中〔有條件的推薦，證據級別非常低〕。.尚無足夠的證據來支持或反對通過基因組學檢測協助經支氣管鏡鉗取活檢后、形態學表型仍未明的ILD是否為UIP的鑒別診斷。〔四〕IPF的診斷策略更新版的指南中〔圖1、2〕，診斷IPF有兩處比擬大的變動：第一，在IPF診斷流程中：將HRCT的可能UIP型等同于UIP型對待，即可能UIP型的也未必要安排肺活檢，綜合臨床特征、化驗等資料經MDD后診斷IPF。第二，綜合HRCT表型和肺組織活檢病理表型時：非UIP型的HRCT患者，假設經肺組織活檢，病理提示可能UIP型則診斷不確定的IPF；但在2018年版的指南中則認為是非IPF〔表2〕。

診斷IPF注J糊都＜7T喪班為呵能EP診斷IPF注J糊都＜7T喪班為呵能EP里的患春?.假設耳有某些IPF的用原鑄悵1如60歲■.川性，吸制5.即便來進行開胸此猛躲，也可能〞.多學科tttfctHMJ后速斷IW;M妣某些“I能I［P吧的出苫安那EAL檢式『有經驗的醫疔中心可以在MDDuilSffiEAIY在有鼻瞪的口療11r心,史家旭作嗔針用某些疾病t詳4L文中描述J,豌氣管謙治成脾科喊「ml￡J唯能優J:牛用肺相檢狀LB外假設TBLCjd未能叫硼讒斷庫些患幫時能而要安排SLB圖1多學科bt飽橫式設斷IPF的流程圖治疔措施'萌物治界尼達尼布、毗非尼第*非西物的疔氧療肺康復-外發病小合并癥的處理肺功昧高壓H食肝反流阻您性睡眠呼唯哲呼肺癌?對癥治療.站息滑療修斷］PF時假設病情已心重,建說評價肺移植-V而圈疾病進糜■呻功能檢隹、&Mn心行弒味租4Y個月或病情能要時■胸部疝分辨；微丁年度我梅進嬲讒拱棉進展或者井腳瑜等時■師血管m籍施祥肺栓塞,IIT急性加雨加用糖皮質做素■「PF逑展到呼吸.衰詞一艦不常規安排機械通氣.除非相庭等待肺移植評估、等待

師移植姑息恰療建筑所41PF患者在病程全程奉和診斷，治行相關的臨床試除圖2 患者隨時間的治疔策略林于胤建奇小解甲CT和特加出憫聞學蛆金憐新1ETHttipr肺？1保妙用wUIPM 可康UIF4! 用啕定U呼邛或文行馳即蟾 耳也話斷Hit仁「譽下 UIF利BlftLUPfl茶1；￡U咿阜用地視不！[PK IFF 1PF 非H'F[PF ]Pba IPfW能11 非1『，[PK IFKnftl1 不:翰定? 非IFF」PFn「能1 小Bl宅*' JHPF ：lhirF許11"的日斯小jIn沈高上雕書11間〞阻黑話俄的內現T弋案討走后伸出；聯降段遂］PP擰涮期的。卉，出現尿期庫岡的U.W好蚌化(Wfflrtt4dicr：i魂沖底膽音時tfl有中午思青t30步)出現受ftt也?一篇其他丁麻猊性鼻好雎比帛J史「柳北T"科帆活也優皿前府阻星!拈埋出二垃支七用小冷茂"活檢時術供職的*他印,晌&的松斯nftj此等更低,這與共支'，：怙裝冷原幢清仁史取的比以"卡較小何總并未聯到枸■?!.-■7；等*JtJ磬出碑HlK忸亂叫號」島冷斷|：J儺UIP『IM刑H/b⑴50h的陽性龍6□歲11H的女性以卦厘現f-lM的奉歸ti?時Tir把你Mt計"?優外巾；mI十加葉州現幫量性支4忖丁劑細土BJ宣旗；制牛睥U出讓常走性iJtWJL眼前支，胃獷維r再葉也。LI|)Ji(UTOJyVII心者的腳部高分群率E乳現廣用的用格北占3M八口itALJiSBj分更國術'I?心裁細胞比陽司而.件“；件行淋巴捐出H：閘用右MT!Q.寸：t-}■■件討論腌tUPITH；鼎定IPF："I未u枇星幽何押濟陽11皿112，陰介煙機貨艙期界帕多華科3到手?察更慘后呼廛耳他普計件熔斷山I此守甘用聞愚作事史〔五〕基于循證證據的IPF治療推薦.不推薦將抑酸藥物作為改善IPF預后的治療措施〔有條件推薦,證據級別非常低〕。.不推薦將抗胃-食管反流的外科手術作為改善IPF預后的治療措施〔有條件推薦，證據級別非常低〕。〔六〕IPF的治療策略IPF的治療策略包括藥物〔吡非尼酮、尼達尼布〕和非藥物治療〔詳見圖2〕，兼顧患者的合并癥、并發癥的治療。推薦處于不同病程階段和不同嚴重程度的IPF患者參加可能的臨床試驗。IPF患者出現呼吸衰竭時，一般不推薦機械通氣，除非即將接受肺移植。在IPF急性加重期時可加用糖皮質激素。〔七〕展望未來，在IPF的診療流程中，可在MDD時整合家族史、基因分析結果，以期減少有創操作。進一步評價聯合治療的療效；關注患者的生活質量，包括治療合并癥、提升體能、改善情緒和減輕病癥。二、非IPF-FILD中PPF的診斷和治療指南〔一〕非IPF-PPF的定義PPF是指一大類病因或未知的、胸CT上有明確的肺纖維化，在近1年內出現＞2項如下表現的非IPF-FILD患者：〔1〕咳嗽、氣短等呼吸系統病癥惡化；〔2〕肺功能下降：1年內FVC占預計值％下降＞5%，和〔或〕1年內DLCO〔經血色素校正后〕占預計值％下降＞10%;〔3〕胸部影像學進展〔之1項〕：牽張性支氣管擴張/細支氣管擴張范圍增大或程度加劇；新發磨玻璃影伴有牽張性細支氣管擴張；新發細網格影；粗網格影范圍增大或程度加劇；新發蜂窩影或原有蜂窩影加劇；肺容積進一步縮小。PPF可以出現在一系列FILD中：〔1〕特發性間質性肺炎〔IIP〕：幾乎所有的非IPF-IIP都可能出現PPF，包括纖維化型非特異性間質性肺炎〔FNSIP〕、特發性肺胸膜彈力纖維增生癥、纖維化性機化性肺炎〔FOP〕、脫屑性間質性肺炎、急性間質性肺炎、未能分類的間質性肺炎等；〔2〕CTD-ILD:尤其是類風濕關節炎相關性ILD〔RA-ILD〕、系統性硬化癥相關性ILD〔SSc-ILD〕、混合結締組織病相關性ILD〔MCTD-ILD〕、血管炎相關性ILD等；〔3〕職業-環境暴露相關性ILD：包括FHP、各種纖維化性職業性肺病、藥物性肺病等；〔4〕彌漫性囊性病變和肺泡充填性病變：包括PLCH、LAM、肺泡蛋白沉積癥等；〔5〕纖維化性肺結節病。本指南特別強調：PPF中不包括IPF，PPF不是一種特定的疾病，其中包括了一大類具有類似的臨床表現和胸部影像學、呼吸生理變化的疾病。更為重要的是，PPF與疾病預后相關，而并非強調到達PPF標準就需要抗纖維化藥物治療。至于本指南用PPF代替之前臨床研究中的具有進展性表型的纖維化型間質性肺疾病〔PF-ILD〕，專家們解釋如下：FILD疾病進展導致PPF而非單純是肺間質病變的加劇，且疾病進展后的臨床過程類似于IPF，PPF的稱謂〔進展性肺纖維化〕更順口。〔二〕基于循證證據的非IPF-PPF的治療推薦.吡非尼酮：推薦開展臨床試驗來進一步評價吡非尼酮治療所有的非IPF-PPF、特定疾病相關的非IPF-PPF的有效性、平安性。.尼達尼布：〔1〕在非IPF-FILD患者經標準治療失敗、呈現為PPF時，推薦使用尼達尼布〔有條件的推薦，低證據級別〕；〔2〕推薦開展臨床試驗來進一步評價尼達尼布治療特定疾