心律失常的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀與展望

推薦基因檢測的原則參照asa和acc指南標(biāo)準(zhǔn)：1.2.a是指發(fā)現(xiàn)家族性心律失常的突變，以及由基因檢測結(jié)果影響治療策略、預(yù)防措施和生活方式的。a的建議（可能有用）不影響遺傳因素的選擇，但應(yīng)了解出生咨詢所對(duì)遺傳因素的影響。b類推薦（可考慮）是，檢測基因檢測結(jié)果和治療預(yù)防措施是無關(guān)的，或者檢測基因范圍非常廣泛，因此很難獲得陽性結(jié)果。類推薦（不推薦）是指對(duì)可疑遺傳因素的診斷和評(píng)估無法提供任何幫助，也可能有害。所有推薦為C級(jí)證據(jù)。1kcnqts基因上的突變長QT綜合征(LQTS)患者心臟結(jié)構(gòu)正常,表現(xiàn)為QT間期延長和T波異常,心律失常發(fā)作時(shí)多呈典型的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP),易發(fā)暈厥和猝死。多數(shù)LQTS先證者靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖有QT間期延長,但也有10%~40%的患者靜息時(shí)QT間期正常,稱之為“QT間期正常”或“隱匿型”LQTS。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、兒茶酚胺激發(fā)試驗(yàn)以及動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)有助于提高診斷的敏感性。LQTS的患病率約為1/2500,來自于白種人嬰兒心電圖篩查的結(jié)果表明,以QTc異常為診斷標(biāo)準(zhǔn)的LQTS發(fā)病率約為1/2000,不包括相當(dāng)數(shù)量的“隱匿的陽性突變攜帶者”。不予治療的有癥狀患者10年病死率可達(dá)50%。目前已發(fā)現(xiàn)LQTS15種亞型和13個(gè)致病基因。其中KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)及SCN5A(LQT3)為常見的致病基因,約占遺傳性LQTS基因確診患者的92%。KCNQ1(KCNE1、LQT5)和KCNH2(KCNE2、LQT6)的輔助性β-亞基上的突變非常少見。Jervell-Lange-Nielsen綜合征是由來自父母雙方相同(純合子)或不同(復(fù)合雜合子)的KCNQ1基因上的突變導(dǎo)致的一種隱性方式遺傳的LQTS,臨床上伴有耳聾。KCNJ2(Kir2.1,LQT7)突變會(huì)導(dǎo)致累及神經(jīng)肌肉骨骼并伴隨QT延長的Andersen-Tawil綜合征。其他的LQTS基因型(LQT4和LQT8~15)僅在很少家庭或單個(gè)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)。所以,LQTS基因檢測只涉及LQT1~3型。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)了致病基因突變位點(diǎn),所有一級(jí)親屬(父母、兄弟姊妹、子女)應(yīng)進(jìn)行特定基因突變檢測,如果基因檢測、病史以及12導(dǎo)聯(lián)心電圖均為陰性,可排外LQTS。10%!20%藥物誘發(fā)的LQTS患者也存在基因突變,而這種突變?cè)?%的對(duì)照組中也存在,即所謂的“意義不明的變異”。目前認(rèn)為,藥物誘發(fā)TdP的先證者應(yīng)考慮LQTS基因檢測。LQTS基因檢測只有在專家高度懷疑時(shí)才進(jìn)行,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的多形性室性心動(dòng)過速或室性早搏還要與兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速(CPVT)或AndersenTawil綜合征相鑒別。因此,對(duì)那些排除了電解質(zhì)紊亂、藥物因素、心臟肥大、傳導(dǎo)阻滯、糖尿病等因素后,心電圖上明確診斷QT延長者(青春期前的孩子QTc≥0.48s或成人QTc≥0.50s),即使無癥狀,也建議進(jìn)行基因檢測。對(duì)那些12導(dǎo)聯(lián)心電圖上(不是24hQTc最大值)QTc≥0.46s的青少年或者QTc≥0.48s的成人可考慮進(jìn)行基因檢測。對(duì)2~4周嬰兒QTc≥0.47s者基因檢測的陽性率也可達(dá)50%。LQT1~3型中存在特定的基因型-表型關(guān)系,掌握基因型特異的心電圖特征、觸發(fā)因素、自然病史以及藥物治療反應(yīng)臨床意義很大。與LQT1~2相比,LQT3病人有更高的病死率。對(duì)LQT1和LQT2而言,突變發(fā)生在通道蛋白上的某些特定位置與QTc>0.50s一樣,也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。#受體阻滯劑是多數(shù)LQTS患者的一線治療,#受體阻滯劑對(duì)LQT1最有效,對(duì)LQT2中等有效,而對(duì)于LQT3,普萘洛爾加上美西律或氟卡胺或雷諾嗪可能是首選。只要患者無活動(dòng)性哮喘等禁忌證,應(yīng)使用β受體阻滯劑,包括對(duì)于基因診斷陽性但QTc間期正常的患者;對(duì)于哮喘患者應(yīng)優(yōu)先考慮心臟選擇性β受體阻滯劑。在進(jìn)行#受體阻滯劑治療時(shí),應(yīng)首選普萘洛爾,對(duì)于不能耐受或不能堅(jiān)持每日多次服藥者,可考慮長效制劑,如納多洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛、阿爾馬爾等,值得注意的是應(yīng)避免使用美托洛爾普通片劑。治療決策不能單純基于基因突變,尤其是給一個(gè)無癥狀的LQT3患者安裝植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的決定必須考慮包括基因型之外的危險(xiǎn)因素。LQT基因檢測建議:(1)以下情況推薦進(jìn)行LQT1~3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因檢測:基于病史、家族史及心電圖表型(靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖和/或運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激試驗(yàn))專家高度懷疑LQTS的患者;無癥狀的特發(fā)性QT間期延長者(其中青春前期QTc>0.48s或成人QTc>0.50s,排除繼發(fā)性QT間期延長因素,如電解質(zhì)異常、藥物因素、心肌肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等)(Ⅰ類推薦)。(2)以下情況可考慮進(jìn)行LQT1~3基因檢測:無癥狀特發(fā)性QT間期延長者,其中青春前期QTc>0.46s,成人QTc>0.48s(Ⅱb類推薦)。(3)已在先證者發(fā)現(xiàn)LQTS致病基因突變者,推薦其家族成員及相關(guān)親屬進(jìn)行該特定突變的檢測(Ⅰ類推薦)。(4)對(duì)藥物誘發(fā)TdP的先證者應(yīng)考慮行基因檢測(Ⅱb類推薦)。(5)如果LQT1~3突變檢測陰性,但有QTc間期延長,應(yīng)考慮基因再評(píng)價(jià),包括重復(fù)基因檢測或進(jìn)行其他更多致病基因檢測(Ⅱb類推薦)。2cpvt基因檢測CPVT常伴有暈厥、心跳驟停和心臟性猝死(SCD),好發(fā)于年輕人,是心臟結(jié)構(gòu)正常而對(duì)兒茶酚胺敏感的遺傳性疾病。運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室性心律失常為CPVT的最典型特征,通常患者靜息心電圖正常,運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)可誘發(fā)出典型雙向或多形性室性心動(dòng)過速。然而,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的單個(gè)室性期前收縮(PVCs)或PVCs二聯(lián)律也可以為CPVT的唯一表現(xiàn)。少數(shù)個(gè)體還表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激下發(fā)作心室顫動(dòng)。Holter監(jiān)測對(duì)診斷兒茶酚胺相關(guān)心律失常有重要價(jià)值。CPVT也常存在運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室上性心律失常,表現(xiàn)為單個(gè)房性早搏,連發(fā)的室上性心動(dòng)過速以及心房顫動(dòng)。應(yīng)注意LQTS、Brugada綜合征(BrS)及肥厚型心肌病也常合并室上性心律失常。國外文獻(xiàn)報(bào)道CPVT發(fā)病率達(dá)1/10000,發(fā)病年齡平均為8歲,一部分人首次暈厥發(fā)作可以到成年出現(xiàn)。大約30%的CPVT患者10歲前發(fā)病,60%的患者40歲以前至少有1次暈厥事件發(fā)作。應(yīng)注意某些新生兒猝死綜合征(SIDS)也與RYR2突變有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)2個(gè)與CPVT有關(guān)的致病基因,分別為常染色體顯性遺傳、編碼心臟蘭尼堿受體2型的RYR2基因(稱為CPVT1型)和常染色體隱性遺傳,及編碼心臟肌貯鈣蛋白的CASQ2基因(稱為CPVT2型)。在檢測中只有60%的患者陽性,大多數(shù)為RYR2突變,CASQ2突變只占3%~5%。說明可能存在其他能引起CPVT的基因。近期發(fā)現(xiàn)攜帶KCNJ2基因突變的患者臨床可表現(xiàn)為兒茶酚胺介導(dǎo)的bVT;攜帶Ank2基因突變的患者也可以有bVT的臨床表現(xiàn);另有發(fā)現(xiàn)CPVT可能與TRDN基因突變有關(guān),它編碼triadin蛋白。目前尚無CPVT基因型相關(guān)的危險(xiǎn)分層。基因檢測陽性和陰性先證者的治療無差別,但對(duì)家族成員的處理具有重要價(jià)值。鑒于猝死可能是CPVT的首發(fā)癥狀,對(duì)CPVT先證者的其他所有家庭成員早期進(jìn)行CPVT相關(guān)基因檢測,有助于對(duì)他們?cè)诔霈F(xiàn)癥狀前進(jìn)行診斷、合理的遺傳咨詢以及開始β受體阻滯劑治療。另外,因?yàn)镃PVT發(fā)病年齡小而且與部分SIDS發(fā)生有關(guān),所以對(duì)先證者有CPVT突變的其他家族成員,出生時(shí)應(yīng)進(jìn)行特定突變位點(diǎn)基因檢測,以便對(duì)基因檢測陽性的個(gè)體盡早行β受體阻滯劑治療。CPVT基因檢測建議:(1)CPVT1(RYR2)和CPVT2(CASQ2)的基因檢測推薦:基于病史、家族史,以及運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激誘發(fā)的心電圖陽性表型,具有CPVT臨床證據(jù)的患者,都推薦進(jìn)行上述基因檢測(Ⅰ類推薦)。(2)家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變基因檢測(Ⅰ類推薦)。3brs臨床信息相關(guān)指標(biāo)臨床研究一般應(yīng)在臨床BrS特征性表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高,常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯,具有潛在惡性心律失常危險(xiǎn)和SCD家族史的遺傳性疾病。BrS好發(fā)于30~40歲男性,是年輕人猝死的主要原因。有臨床癥狀的BrS患病率在西方國家為1/10000~1/5000,在臺(tái)灣、菲律賓和日本可達(dá)0.5/1000!1/1000。此外,無癥狀Brugada心電圖發(fā)生率在正常漢族人群為0.075%!1.82%。兒童時(shí)期很少出現(xiàn)BrS表型。BrS危險(xiǎn)分層基于相關(guān)臨床參數(shù),尤其是癥狀指標(biāo)。有心跳驟停和暈厥史是惡性心臟事件再發(fā)的危險(xiǎn)因素。其他指標(biāo)如有創(chuàng)電生理檢查對(duì)危險(xiǎn)分層的價(jià)值,目前仍有爭議。BrS高危患者建議植入心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。有研究證實(shí)奎尼丁具有治療作用,尤其適用于低中?；颊?。目前已發(fā)現(xiàn)12個(gè)致病基因(SCN5A、GPD1L、CACNA1C、CACNB2b、SCN1b、KCNE3、SCN3B、KCNJ8、CACNA2D1、KCND3、MOG1、ABCC9)[12,13,14,15,16,17]。基因型陽性BrS多為SCN5A突變所致(>75%)。在確診的BrS中,SCN5A基因檢測陽性率約25%?；驒z測本身不能診斷BrS,有SCN5A基因突變也不能作為危險(xiǎn)分層的標(biāo)志,但對(duì)可疑病例可以協(xié)助臨床診斷。家族成員特定基因突變檢測,對(duì)發(fā)現(xiàn)基因突變相關(guān)個(gè)體,進(jìn)行防治和隨訪管理起決定作用?；蚝Y查結(jié)果不影響B(tài)rS的治療。然而,攜帶SCN5A突變的無癥狀個(gè)體應(yīng)預(yù)防或避免發(fā)熱,及時(shí)使用解熱藥物降溫,避免使用鈉通道阻滯劑。臨床診斷為BrS的患者,無論基因檢測結(jié)果如何,均應(yīng)給予預(yù)防性治療。BrS預(yù)后的判斷一般不參考遺傳檢測結(jié)果。BrS基因檢測建議:(1)推薦家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變檢測(Ⅰ類推薦)。(2)基于病史、家族史以及心電圖表現(xiàn)(靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖和/或藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)),臨床懷疑BrS的患者行SCN5A基因檢測(Ⅱa類推薦)。(3)不推薦孤立的2型或3型Brugada心電圖個(gè)體進(jìn)行基因檢測(Ⅲ類推薦)。4cd基因檢測孤立性進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病(CCD)不存在心臟以外的表型而且心臟結(jié)構(gòu)正常。心電圖表型包括房室傳導(dǎo)阻滯、心房靜止、竇房結(jié)功能不全、竇房阻滯以及BrS特征,在單個(gè)患者或家族(包括有明確基因異常的家族)成員,上述特征可以單獨(dú)或合并存在。非孤立性CCD常合并先天性心臟病(比如房間隔缺損、先天性房室傳導(dǎo)阻滯),心肌病或心臟以外的其他表型。目前無系統(tǒng)的有關(guān)CCD發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展的研究資料。CCD早期通常無心電圖改變,隨年齡增長,外顯率增加。遺傳相關(guān)的CCD呈家族常染色體顯性遺傳,隱性遺傳及散發(fā)病例少見。目前報(bào)道的與孤立性CCD相關(guān)的SCN5A突變有30余個(gè),其中僅與CCD相關(guān)的突變有11個(gè),與BrS重疊的突變有19個(gè),而SCN1B上有兩個(gè)突變與CCD有關(guān)。有報(bào)道瞬時(shí)感受器陽離子通道、M亞家族成員4Ca2+激活陽離子通道基因突變與進(jìn)行性CCD有關(guān)。此外,25%遺傳性右束支傳導(dǎo)阻滯及10%遺傳性房室傳導(dǎo)阻滯與這些基因有關(guān)。因此,孤立性CCD患者分層基因檢測應(yīng)包括SCN5A、SCN1B和TRPM4基因。另外發(fā)現(xiàn)心臟起搏通道基因HCN4及鈉通道基因突變與特發(fā)性竇房結(jié)功能不良有關(guān)。由于非遺傳因素所致特發(fā)性竇房結(jié)功能不良更常見,因此,特發(fā)性竇房結(jié)功能不良基因檢測對(duì)散發(fā)病例需慎重考慮。合并先天性心臟病如房間隔缺損的CCD,通常存在心臟轉(zhuǎn)錄因子(NKX2.5或GATA4)基因突變。合并左室收縮功能不全和擴(kuò)張型心肌病的CCD(CCD發(fā)生在前)與核纖層蛋白基因LMNA突變(LaminA和LaminC基因)、合并結(jié)蛋白相關(guān)肌病與DES基因突變、合并肌營養(yǎng)不良與EMD基因突變、骨骼肌及其他異常有關(guān)?；蛲蛔兿嚓P(guān)表型的多樣性存在個(gè)體和年齡差別。由于存在心臟異常和非心臟的表型,因此對(duì)合并先天性心臟病或心肌病的CCD進(jìn)行分層基因檢測意義不大。遺傳相關(guān)CCD呈常染色體顯性遺傳,隱性遺傳及散發(fā)病例少見。致病基因包括SCN5A、SCN1B、TRPM4和HCN4。對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)正常的早發(fā)孤立性CCD,尤其是具有心臟傳導(dǎo)異常和起搏器植入家族史的個(gè)體,應(yīng)考慮上述4個(gè)基因檢測。但無論是孤立性還是合并先天性心臟病的CCD,應(yīng)對(duì)一級(jí)親屬進(jìn)行仔細(xì)的臨床檢測與篩查。對(duì)于無癥狀突變攜帶者的家族成員,應(yīng)定期隨訪,記錄合并其他的臨床表型。避免使用減慢心臟傳導(dǎo)的藥物,對(duì)鈉通道突變個(gè)體應(yīng)及時(shí)治療和預(yù)防合并存在的危險(xiǎn)因素(如發(fā)熱)。由于基因檢測結(jié)果對(duì)預(yù)后無直接影響,CCD患者起搏器植入應(yīng)遵循有關(guān)指南,而不能依賴于基因檢測結(jié)果。CCD基因檢測建議:(1)Ⅰ類推薦:在先證者發(fā)現(xiàn)CCD致病基因突變后,推薦在家族成員及其他相關(guān)親屬中檢測該突變。(2)Ⅱb類推薦:對(duì)于孤立性CCD或伴有先天性心臟病的CCD患者,尤其CCD患者存在陽性家族史時(shí),可考慮基因檢測作為診斷性評(píng)價(jià)的一部分。5sqts基因檢測短QT綜合征(SQTS)表現(xiàn)為心電圖上非常短的QT間期(男:QTc<0.36s;女:QTc<0.365s),可伴有尖峰樣T波(尤其在胸前導(dǎo)聯(lián)),易發(fā)心房顫動(dòng)和SCD且心臟結(jié)構(gòu)正常。SQTS與SIDS的發(fā)生有關(guān)。SQTS臨床表現(xiàn)可從無癥狀到心房顫動(dòng)、反復(fù)暈厥及SCD。SQTS呈常染色體顯性遺傳。目前已發(fā)現(xiàn)7個(gè)致病基因(KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1、SCN5A)。20%的SQTS先證者由3個(gè)“功能獲得”鉀通道基因突變所致,包括KCNH2(SQT1)、KCNQ1(SQT2)及KCNJ2(SQT3)。短QT間期可與Ⅰ型Brugada心電圖并存,是CACNA1C或CACNB2b基因突變所致。同一基因突變導(dǎo)致的SQTS表型差別較大,提示SQTS治療要個(gè)體化。對(duì)高度懷疑SQTS患者的治療,不能受基因檢測結(jié)果影響。SQTS基因檢測建議:(1)基于病史、家族史以及心電圖表型,臨床高度懷疑SQTS的患者,可考慮檢測KCNH2、KCNQ1及KCNJ2基因(Ⅱb類推薦)。(2)推薦家族成員及其他相關(guān)親屬進(jìn)行特定突變位點(diǎn)檢測(Ⅰ類推薦)。6早復(fù)極心電圖改變的臨床應(yīng)用早復(fù)極綜合征的診斷目前認(rèn)為是不明原因心室顫動(dòng)/多形性室性心動(dòng)過速患者或SCD尸檢陰性的患者,心電圖連續(xù)2個(gè)或以上下壁和/或側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)J點(diǎn)抬高≥1mm;或者標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖存在連續(xù)的2個(gè)或2個(gè)以上下壁和/或側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)J點(diǎn)抬高≥2mm的人群。目前認(rèn)為下壁或側(cè)壁有早復(fù)極的患者發(fā)生特發(fā)性心室顫動(dòng)的可能性大。超過70%有早復(fù)極心電圖改變者是男性。早復(fù)極心電圖改變多見于年輕有體力運(yùn)動(dòng)的人、運(yùn)動(dòng)員和非裔美國人。東南地區(qū)的亞洲人早復(fù)極發(fā)生率較高。早復(fù)極心電圖改