病因分類

原發性和繼發性原發性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發病和病情加劇常與感染有關；繼發性HPS常見病因為感染、實體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病。12020/11/30發病機制

HPS可以看作細胞因子病（cytokine

disease），或巨噬細胞激活綜合征。作為免疫應答的反應性T細胞（Th1和Tc）和單核吞噬細胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細胞增生的誘導因子（PIF）〕激活巨噬細胞。惡性細胞亦可直接刺激組織細胞，或由腫瘤細胞產生釋放細胞因子（如γ-干擾素），誘發臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplastic

syndrome）。高細胞因子血癥作為血細胞減少和器官衰竭的中間機制。CD＋4T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導致發熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過度增高結合IL-2可作為抑制正常免疫反應的“阻斷因子”導致繼發性免疫缺陷狀態。目前認為HPS患者血細胞減少有多種因素參與：①噬血細胞增多，加速血細胞的破壞；②血清中存在造血祖細胞增殖的抑制性物質，骨髓內粒系和紅系前體細胞和巨核細胞進行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產生。22020/11/30臨床表現

家族性噬血細胞綜合征

發病年齡一般早期發病，70％發生于1歲以內，甚至可在生前發病，出生時即有臨床表現。多數在嬰幼兒期發病，但也有遲至8歲發病者。成年發病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發病年齡相似。癥狀、體征多樣，早期多為發熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結腫大和神經癥狀。發熱持續，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出現皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結腫大，有的有巨大淋巴結。中樞神經系統的癥狀一般在病程晚期出現，但也可發生在早期，表現為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、肌張力增強或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經麻痹、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，但難與感染鑒別。繼發性噬血細胞綜合征感染相關性噬血細胞綜合征（IAHS）：嚴重感染引起的強烈免疫反應，淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現象，本病常發生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現除有HPS的共同表現（如前所述）外，還有感染的證據。骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小板和有核細胞現象。腫瘤相關性噬血細胞綜合征：本病分為兩大類：一類是急性淋巴細胞白血病（急淋）相關的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤也常發生繼發性HPS。第二類是淋巴瘤相關的HPS（lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome，LAHS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現，故往往誤診為感染相關性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關性淋巴瘤。32020/11/30實驗室和其他檢查

血象：多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓象：骨髓在疾病早期的表現為中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續多次檢查骨髓，以便發現吞噬現象。該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及有核細胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。病理：吞噬性組織細胞增多累及骨髓、淋巴結竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經系統、腎、子宮和胃。42020/11/30高細胞因子血癥：在家族性HPS及繼發性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。肝功能：轉氨酶、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現，其腦脊液亦可能正常。免疫學檢查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。影像檢查：部分病人胸片可見間質性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發現異常，其改變為陳舊性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發現腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。52020/11/30診斷

國內很多醫院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標準。1991年標準：發熱持續7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個細胞系的2個以上，排除骨髓發育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結內噬血細胞增多。無惡性疾病的證據。診斷HPS需要符合以上全部指標,FHL診斷需在診斷HPS的基礎上加上家族史。1997年對上述標準進行了修訂,診斷HPS的新標準如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進行性全血減少,影響至少2個外周血細胞系,排除骨髓發育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LDH血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LDH高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結內噬血細胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細胞增多。62020/11/3072020/11/30。HPS的分子診斷包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變、STX11、RAB27a基因突變。82020/11/30鑒別診斷

鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發病者多提示為家族性HPS，而8歲后發病者，則多考慮為繼發性HPS。在2-8歲之間發病者，則要根據臨床表現來判斷，如果還難一定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞病（惡組）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發經過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發現異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。92020/11/30并發癥

出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。102020/11/30治療

原發性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細胞移植。繼發性HPS應作病因探索，治療應以基礎病與HPS并重。

家族性噬血細胞綜合征

a.化學療法：常用的化療藥物有細胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質激素聯用，亦可應用反復的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質激素，鞘內注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應用上述藥物小劑量維持治療。

b.免疫治療：有人用環胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）亦可誘導緩解。

c.造血干細胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學術研討會上，日本學者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應用造血干細胞移植，隨后用環胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預后。

d．治療方案：國際組織細胞協會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經癥狀者，前8周每2周鞘內注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據病情停止治療。112020/11/30繼發性噬血細胞綜合征針對病因進行相應治療。對HPS或高細胞因子血癥的治療對策為：①類固醇療法或大劑量甲基強的松龍沖擊；②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）；③抑制T細胞活化的特異性抑制劑環孢菌素A或聯用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白；④直接拮抗細胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；⑤為抑制或減少淋巴因子的供應源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預后分析表明，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的；⑥骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干細胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優于常規化療和免疫抑制治療。腫瘤相關性噬血細胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發生于化療后，而腫瘤已緩解則應停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應針對細胞因子所致的損害進行治療，可用前述HLH94方案。122020/11/30Kaito等報道住院期間的危險因素為總膽紅質增加(P=0.0001)、血小板進行性減少(P=0.0015)、貧血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關的危險因素為年齡：30歲，存在彌散性血管內凝血(DIC)，鐵蛋白（500ng/ml）和β2微球蛋白(3.0μg/ml)增高，貧血(100g/L)伴血小板減少(100×109/L)和黃疸。此外，無淋巴結腫大與預后不良顯著相關(P=0.022)。作者指出具有HPS危險因素的患者應該積極化療和支持治療。Imushuku等認為高細胞因子血癥，如IFN-γ增高與HPS的嚴重度相關。Ishii等強調血清TNF濃度50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值為反映HPS病情發展的最敏銳的指標。Fujiwara等檢測小兒HPS32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值31