膽堿酯酶抑制劑在阿爾茨海默病中的應用

目前，盡管學術界對阿爾茨海默病的病因和發病機制尚不清楚，但對該病的治療研究并不影響。發病機制與治療手段的探索往往是齊頭并進,并且有些疾病的發病原因恰恰是通過發現有效治療手段,進而反推發現致病根源。但阿爾茨海默病治療領域的研究卻起步較晚,而且發展十分緩慢,目前尚無藥物可有效治療該病,可以說目前臨床所用的治療藥品也對這一疾病無可奈何。膽堿酯酶抑制劑研究顯示,阿爾茨海默病發病患者腦內的膽堿能神經元減少,導致乙酰膽堿合成、儲存和釋放減少,以及患者腦內谷氨酸功能亢進,造成神經元損傷。根據此兩項目前所認為的發病原因,現階段國內外臨床治療阿爾茨海默病,普遍使用膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩類藥物。膽堿酯酶抑制劑顧名思義,主要作用是抑制膽堿酯酶,以此抑制乙酰膽堿降解并提高其活性,達到改善神經遞質傳遞功能的目的。這也是目前唯一得到驗證的能夠延緩阿爾茨海默病患者癥狀發展的藥物。1986年出現的藥品“他克林”(加蘭他敏)于1993年被首次應用于臨床。作為第一代可逆性抗膽堿酯酶抑制藥,“他克林”通過抑制膽堿酯酶而增加乙酰膽堿的含量,既可抑制血漿中的膽堿酯酶,又可抑制腦組織中的膽堿酯酶,但由于該藥品引起的不良反應包括肝毒性及消化道反應等癥狀十分常見,于是又出現了“多奈哌齊”即現在常用的“安理申”。作為第二代膽堿酯酶抑制劑,“多奈哌齊”能明顯抑制腦組織中的膽堿酯酶,且不會對患者心肌和小腸造成負擔,對中樞神經毒性比“他克林”要小很多。但仍然會產生腹瀉、惡心和失眠等癥狀,甚至出現患者用藥后產生易激怒和攻擊行為的精神紊亂的案例。此外,膽堿酯酶抑制劑類藥品還有“重酒石酸卡巴拉汀”(艾斯能)等。采用抗精神病藥物治療阿爾茨海默病性癡呆的精神行為癥狀,易同時誘發癲癇,而癲癇也可能是阿爾茨海默病顳葉萎縮的表現之一,有的藥品甚至會影響癡呆病人的認知功能,由此產生了該藥物治療與加重病情的兩難局面。而且,這類藥品暫時僅是有選擇地適用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療,對于那些嚴重的阿爾茨海默型癡呆病人,其效果如何還需進一步觀察總結。谷氨酸是除乙酰膽堿之外的又一種腦神經遞質,它參與大腦的高級功能,和GABA(r-氨基丁酸)一起調節其它遞質的功能。在至今為止的研究中,越來越多的證據顯示阿爾茨海默病性癡呆患者出現谷氨酸能神經遞質功能障礙,尤其是N-甲基-天冬氨酸受體功能損害時。“鹽酸美金剛”是N-甲基-天冬氨酸受體拮抗劑,目前也已批準用于阿爾茨海默病的治療。其藥物機制尚未完全清楚,可能與其非競爭性地拮抗N-甲基-天冬氨酸受體,從而保護膽堿能神經元免受興奮性氨基酸毒性破壞有關。“美金剛”用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆,用藥后少數患者也會出現幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦等不良反應。由于“美金剛”作用機制與膽堿酯酶抑制劑不同,因此臨床治療阿爾茨海默病通常以這兩類藥物聯合使用,且收到較好效果。回龍觀醫院老年病區主任張興理醫生向記者介紹了這樣一個案例:一位八十多歲的患者得病后語言功能喪失,一句話都說不了。使用“美金剛”配合其他藥物治療兩個星期后,語言功能漸漸恢復,“現在偶爾還能和老伴兒吵吵架。”乙酚地震藥物我國對阿爾茨海默病的研究起步較晚,但實際也取得了一定成績。現在臨床用藥“哈伯因”(石杉堿甲),就是國內開發出的一種藥品。石杉堿甲是從草藥千層塔中分離得到的一種石松類生物堿,作為乙酰膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病、血管性癡呆、良性記憶障礙等已有超過16年的臨床應用經驗。臨床試驗證實,石杉堿甲能防止腦組織中乙酚膽堿的分解,提高腦力活動效率,直接改善記憶力。但服用后也會出現惡心、頭暈、出汗、腹痛、視力模糊等反應。相對于其他阿爾茨海默病治療藥品,這是目前唯一一個我國自行開發的藥品,也只有在我國范圍內被頻繁使用。雖然尚未得到國際專業相關領域的認可,但一些國外研究人員認為,石杉堿甲是迄今發現的最好的健腦藥物,優于現存其他植物健腦藥。另外,有銀杏葉治療早期輕度阿爾茨海默病的說法。銀杏葉提取物注射液促進腦部的血液循環,能夠改善患者的腦部組織血液的流速。少數醫生會建議患者在出現健忘等輕度病癥時服用銀杏葉外加維生素E,該治療措施對人體十分安全,但實際治療效果尚有待考證。中醫將腦稱為“元神之府”,它是否能夠發揮正常功能與身體其他器官有密切關系。目前的中醫研究中,根據阿爾茨海默病臨床表現,將其分為心氣不足、腎精虛衰兩大類。表情淡漠、反應遲鈍、懶語健忘等癥狀應注意調補心氣;語失流暢、動作遲鈍等癥狀則采用補益腎氣的方法。在中藥選擇上則側重于人參、枸杞、刺五加、丹參、茯苓等具有抗氧化、抗衰老作用的藥物。焦慮抑郁的抗抑郁藥物應注意使用的藥物治療在綜合醫院,阿爾茨海默病患者被收治在神經科,而精神病專科醫院的老年科也同樣收治該病患者。因為阿爾茨海默病中后期患者大多伴有精神行為癥狀,患者多出現行為失常的狀況。張興理醫生提出,患者出現精神行為癥狀時,首選的并非藥物控制,而是鍛煉、芳香治療、感覺刺激等非藥物管理。若癥狀在一定時期內沒有自然消失,此時再考慮使用藥物治療,并注意針對患者不同癥狀有區別地使用藥物。阿爾茨海默病患者出現焦慮抑郁情況時,應注意使用“5-羥色胺”等抗抑郁藥物改善相關的精神癥狀;而一些患者患病之后情緒變得易怒暴躁,甚至有攻擊性行為,對此情況苯二氮卓類藥物、“卡馬西平”情感穩定劑則對患者有一定幫助。也有說法認為對阿爾茨海默病患者使用鎮靜類藥物會對其病情產生負面影響,對此,張興理醫生指出:此類病人在十分興奮的情況下,對他的心、肝、肺等器官都會有不好的影響,需要抑制;患者也可能出現癲狂大發作和譫妄,這種情況若不及時處理,很容易致人死亡。在尚無完備治療措施的情況下,現階段醫治病人的主要目的是改善其生活質量。新的藥物治療阿爾茨海默病的展望對阿爾茨海默病的病因以及發病機制的研究起步較晚,也是目前醫學界最困難并且最受關注一個課題項目。張興理醫生說,對這一疾病的治療發展我們不必太過悲觀。目前正在進行的研究課題中,有許多前景十分理想的項目,有許多藥物已經進入了臨床二期試驗。近年來研究發現姜黃素和免疫治療類的藥品對預防阿爾茨海默病有良好效果。除了藥物控制和治療阿爾茨海默病的方法之外,醫學工作者還在探尋其他方式來治療該病。比如電