PAGEPAGE17第一篇：總論主要內容：藥物化學的起源及發展、藥物化學與其他學科的關系、藥效及藥動學、新藥設計的基本方法、新藥開發的基本程序。需要掌握的基本概念：1藥物及藥物化學2先導化合物及來源，先導物優化的基本方法3經典及生物等排體4影響藥效的因素5藥物代謝：I相反應和II相反應6藥物作用的靶點7計算機輔助藥物設計第一章：藥物化學及發展過程第一節：藥物及其分類、藥物化學定義一藥物和藥物的分類：1藥物及藥物的分類藥物：對疾病具有預防、治療和診斷作用或能夠調節機體功能的物質。按藥物的用途可分為：預防藥、治療藥、診斷藥和保健藥。按藥物的組成可分為：草藥（天然藥物）、無機藥物、合成藥物、生物藥物。2合成藥物及分類方法合成藥物：由精細化學品出發，通過化學反應制備的藥物，或由天然產物出發，經化學修飾制備的藥物。合成藥物的分類方法：（1）依據藥效分類；如麻醉藥、鎮痛藥、抗炎藥、抗菌藥等。該種分類方法適合于醫學專業。（2）依據藥物作用的生化過程分類；如抗組胺藥（組胺是生物體內生化過程的產物之一，與過敏、胃酸分泌等有關）。該種方法適合于生化專業。（3）依據化學結構分類；如β-內酰胺類、四環類抗生素，三環類抗炎藥。具有類似的化學結構，但有時藥效不同，如磺胺類藥物：抗菌、抗糖尿病。該種方法適合于化學專業。（4）依據藥物作用靶點分類；如抗乙酰膽堿酯酶、作用于β1、β2等受體的藥物。該種方法適合于藥物化學專業。二藥物化學的定義、研究內容及與其他學科關系1藥物化學的定義Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicinalandpharmaceuticalsciences.Itconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandconstructionofstructure-activityrelationships.2藥物化學的研究內容藥物化學是一門綜合性學科，以化學為基礎，涉及到生物化學、醫學、藥學等學科。主要的研究內是設計和合成新藥。具體地說，基于生物科學所揭示的潛在藥物靶點，建立藥理活性篩選模型，參考內源性配體和已知活性物質的結構特征，利用計算機技術設計并合成新的有效物質。基礎藥物化學主要研究內容：藥物制備原理、合成路線選擇、反應條件優化及質量分析方法和控制。高等藥物化學的主要內容：設計并合成新藥的方法—目的是創制新藥、改進現有的藥物。3藥物化學與其他學科的關系藥物化學是藥學最重要的基礎學科。與有機化學（合成、質量控制）生物化學（靶點的選擇、藥理模型的建立），醫學（藥效及毒性的評價）、計算機科學（藥物的設計）密切相關。有機化學及合成是其基礎。第二節：藥物化學的發展過程一藥物化學的起源—19世紀-20世紀初1草藥及魔法階段—19世紀以前利用自然界的現有物質（主要是植物）治療疾病。如鴉片用于鎮靜和鎮痛；可可樹葉減少饑餓感，使人興奮；金雞鈉樹皮對瘧疾有效；吐根用于治療痢疾和發燒。大部分為安慰劑。伴隨宗教儀式進行，增強精神作用。2啟蒙階段—19世紀化學學科的出現—建立了實驗程序和理論。實驗方面：結晶、萃取、蒸餾技術—為提取有效成分奠定了基礎。理論方面：分析—建立了確定分子式和簡單分子結構的方法；合成—按預定方式改變化合物的結構。（1）提取活性成分—主要是從天然產物中提取生物堿：嗎啡、可卡因、喹寧、尼古丁、咖啡因、馬錢子堿、吐根堿、秋水酰堿、可待因和顛茄堿。發現活性成分比混合物有效；甄別出安慰劑。小規模家庭生產、出售。（2）結構確證：能夠確定物質分子量和分子式，通過化學反應確定結構式（酯化反應、酸堿反應）。確定可卡因結構近100年，嗎啡超過100年。（3）合成及半合成：全合成：簡單的麻藥--乙醚、氯仿（產婦麻醉、深度睡眠，氯仿具有致癌作用）。半合成：有嗎啡出發，通過酰化反應制備海洛因。（4）給藥方式的改變：發現由口服給藥可以改變為皮下注射。嗎啡的口服給藥的活性低，經皮下注射給藥，是強效活性鎮痛劑。（5）負面效應：活性成份的副作用大（實際上與劑量有關），對成癮性和耐藥性沒有進行充分評估。如海洛因（嗎啡的酰化物）的上市。二藥物化學的初步發展階段—20世紀初—20世紀30年代（1）化學治療概念的建立1907年，Ehrlich合成了砷化合物Salvansan,用于治療寄生蟲和梅毒。1908年獲諾貝爾獎。以此為基礎，提出化學治療概念，即一些化合物可選擇性地作用于寄生蟲或細菌，但對人體無害。選擇性作用是藥物設計的基礎。事實上藥物的毒性取決于藥物的使用和用量。（2）合成藥物：合成了巴比妥類催眠劑和局麻藥。如苯巴比妥和戊巴比妥；由可卡因進行簡化，制備了普魯卡因。初步形成了簡化復雜的天然產物，可以獲得有活性物質的理念。(3)提取分離內源性物質分離純化出體內天然性物質，并進行了藥理活性測試。分離出神經遞質去甲腎上腺素、組胺；激素甲狀腺素、胰島素；維生素B1和Vc。這些化合物的提取分離揭示了體內的生化反應過程，同時促進了化學反應的發展，為代謝拮抗藥物的設計與合成奠定了基礎。(4)初步管理法規的建立由于海洛因上市5年后，出現了嚴重的副作用，1906年，以法律的形式規定食品和藥品必須進行正確標記。但沒有要求有效性和安全性試驗。三抗生素的出現—1930-1945年1抗菌藥磺胺的發現1930年，發現百浪多息可治療細菌感染，其活性成分為體內代謝物對氨基苯磺酰胺。作用機制是阻斷細菌細胞生長所必需葉酸的生化合成過程，抑制了細菌細胞的生長，屬于抑菌劑。人和哺乳動物可從食物攝取葉酸，不需自身合成，故具有選擇性毒性。證實了有效的藥物必須具有選擇性作用和利用體內代謝物可以設計出藥物的理念。目前還在應用磺胺嘧啶，在二戰時期曾挽救了丘吉爾的生命。2青霉素的發現1920s，在真菌的分泌物中，分離出青霉素G（苯青霉素）、V（苯氧青霉素）。40s，開始上市供應。作用機制是抑制細菌細胞壁的形成，屬于殺菌劑，在細菌繁殖期使用效果最好。由于人體細胞沒有細胞壁，對人體細胞的生長繁殖無作用。對細菌具有選擇性作用。3提取分離內源性物質在此階段，從生物體內提取分離化合物的工作仍在繼續。分離出甾體激素，如雌二醇、睪丸激素、孕激素和皮質激素；維生素如核黃素B2、煙酰胺、B6(吡多醇)、生物素和A1。4X-射線衍射技術的出現該技術出現，為確定物質結構發揮重要的作用。為后來從分子水平上理解藥物與靶點的相互作用及計算機輔助藥物設計奠定了基礎。在此期間，確定了麥角甾醇和青霉素的結構。5管理法規的完善二戰之前，藥物上市前不要求安全性和有效性試驗，但需要正確標記。1937年，出現了磺胺悲劇，用乙烯基乙二醇作為磺胺藥物的溶劑，治療咽喉腫痛。107名兒童喪失生命。此后，要求新藥上市時必須進行安全性試驗，詳細描述用途，進行新藥申請，但不需臨床試驗。四藥物化學的快速發展期—1945-1970s1治療細菌感染的藥物（1）從微生物的代謝產物中分離得到四大素：1944年，分離出氨基糖苷抗生素—鏈霉素。1948年，分離出四環素—金霉素（氯四環素）；同年分離出頭孢菌素。1952年，分離出大環內酯類抗生素—紅霉素。Becchem，1960年分離出6-APA；1976年分離出β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸。（2）全合成抗菌藥開發出系列喹諾類抗菌藥，由耐啶酸發展到吡哌酸及諾氟沙星。2抗精神病(精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥)類藥物作用于中樞神經系統類藥物（1）強效安定藥—治療精神分裂癥吩噻嗪類氯丙嗪和丁酰苯類氟哌啶醇，作用機制是通過抑制中樞神經系統多巴胺活性，發揮鎮靜作用。（2）弱效安定藥—治療焦慮癥苯二氮卓類安定藥：利眠寧、地西冸。（3）情緒安定藥—治療抑郁癥三環類藥物:神經末梢細胞膜的穩定劑,抑制5-HT的重吸收。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）異丙煙肼。無機藥物碳酸鋰。3心血管類藥物（1）鈣離子通道拮抗劑--二氫吡啶類化合物，用于治療心絞痛。（2）β-受體阻滯劑—普萘洛爾。4抗哮喘藥β2-受體激動劑，不作用于β1受體，沙丁醇胺。5抗潰瘍藥以體內的內源性物質組胺出發，進行藥物設計并合成。作用于H2受體，1976年開發成功西咪替丁，1988年雷尼替丁上市。6局麻藥在1948年開發的普魯卡因的基礎上，開發出利多卡因，用于牙科手術。7口服避孕藥對內源性物質孕激素（黃體酮）進行結構改造，引入炔基，得到口服的炔諾酮，1960年上市。8藥物設計理念的改變由試錯法，藥效導向的藥物設計過渡到藥效和選擇性并重。在藥物設計過程中，充分考慮化合物與靶點的相互作用，可以說是由結構為導向的藥物設計。9現代管理規則1950s，反應停事件的出現，促進了管理規則的完善。要求新藥必須進行安全性試驗（三致試驗）。10社會影響大量藥物的上市，延長了人類的壽命，對環境、就業、糧食供應產生了巨大影響。藥物的成癮性帶來嚴重的社會問題。為效益而不是為了人類健康提高生活質量，銷售藥物。五合理藥物設計（1970s-迄今）在新藥開發中，從只注重藥效，隨機發現、改造藥物，發展到藥動、藥效并重，目前藥物設計已變成多門學科交叉，綜合運用，進行合理的藥物設計--以靶點結構為導向的藥物分子設計，藥效與藥代并重的設計新藥的方法。具體的研究內容如下：生物學尤其是分子生物學的進展、基因工程、蛋白質化學為發現新的藥物靶點奠定了研究基礎。計算機技術的發展，可以進行分子模擬，使藥物分子與靶點的相互作用變得直觀和量化，虛擬篩選加快了藥效評價速度。化學的進展，不對稱合成、純化技術、組合化學技術，2D-NMR為先導化合物的發現及優化提供了新的來源及手段。草藥組方的優化。跨國制藥公司的組建，加快了新藥的研發速度。面臨的挑戰：癌癥、細菌病毒感染、老年性疾病的藥物開發。BasicConceptsMedicinalchemistryMedicinalchemistryisthedesignandsynthesisofnoveldrugs,basedonanunderstandingofhowtheyworkatthemolecularlevel.Ausefuldrugmustinteractwithamoleculartargetinthebody（pharmacodynamics)andalsobecapableofreachingthattarget(pharmacokinetics).Drugs：Drugsarenormallylowmolecularweightchemicalsthatinteractwithmacromoleculartargetsinthebodytoproduceaphamacologicaleffect.Thateffectmaybebeneficialorharmfuldependingonthedrugusedandthedoseadministered.Classificationsofdrugs:Drugscanbeclassifiedaccordingtotheirpharmacologicaleffect,theparticularbiochemicalprocesstheyaffect,thetypeofstructurestheyare,orthemoleculartargetwithwhichtheyinteract.Thelastclassificationisthemostusefuloneinthemedicinalchemistry.Ingenenal,therearethreemainphasesingettingadrugtothemarket–drugdiscovery,drugdesign,anddrugtesting/developmemt.Drugdiscovery:Mostmedicinalchemistryprojectsstartbyidentifyingadrugtarget.Atestingprocedureisthendevelopedandasearchismadeforacompoundhavingthedesiredactivity—aleadcompound.Drugdesign:Analogsoftheleadcompoundaresynthesizedandtested,allowingidentificationofstructuralfeatureswhichareimportantforactivity.Thesefeaturesareretainedduringthedesignofanalogswithimprovedpharmacodynimicandpharmacokineticproperties.Drugtestinganddevelopment:Drugsarepatentedasquicklyaspossible.Pre-clinicaltrialsarecarriedouttoassessthepropertiesandsafetyofthenewdrug.Iftheseprovesatisfactory,clinicaltrialsarecarriedout.Thedevelopmentofalarge-scalesynthesisproceedsinparalleltothebiologicaltesting.Regulatoryauthoritiesareresponsibleforapprovingdrugsforclinicaltrialsandthemarketplace.Thechemist’scontribution:Agraduatewithachemistryormedicinalchemistrydegreehasskillswhichareapplicabletovariousfieldswithinthepharmaceuticalindustry,suchasdrugdiscovery,drugdesign,qualitycontrol,radiosynthesisandmanufature.第二章:藥效及藥代第一節：藥效學簡介藥效學是研究藥物分子進入生物體內，與體內的特定部位或靶點相互作用，通過系列的生化反應，從而呈現出生物活性；是藥物對機體的作用。一藥物產生生物活性的本質藥物分子進入體內后，經過吸收、轉運到達作用部位，與特定的組織或靶點相互作用，影響其功能，通過系列的生化作用，產生生物活性。產生活性的本質是藥物分子與體內的特定組織活靶點的相互作用。根據作用方式，可將藥物分為結構非特異性藥物和結構特異性藥物。結構非特異性藥物的活性主要取決于分子的各種理化性質，與分子的化學結構關系不大，當結構有所變化時，活性變化不大。結構特異性藥物的活性與分子的理化性質有關外，主要受分子的化學結構影響，這與靶點的相互作用有關，分子結構微小改變，直接影響活性。影響藥物活性的因素是藥物的理化性質和與靶點的相互作用。作用于同一靶點呈現相同生物活性的藥物，化學結構中通常具有相同的結構片段，稱之為藥效團，與活性密切相關，其余的部分對活性影響不大。廣義的藥效團的定義是，具有相同的疏水、電性、立體性質及相似的構象，能與靶點的特定部位匹配，發生作用的三位空間結構部分。藥效團在藥物分子設計中至關重要。二影響藥效的因素1藥物的理化性質對活性的影響無論何種給藥方式，藥物要進入血液循環，通過各種生物膜，到達作用部位，并達到有效濃度，與靶點相互作用，才能呈現活性。由于生物膜的固有結構，藥物分子必須具有一定的疏水性，才能穿越生物膜。有些化合物在體外具有良好的活性，但進入體內后，活性消失，這與藥物分子的理化性質有關。藥物的理化性質直接影響藥物的動力學性質（吸收、分布、代謝、排泄）。對藥效影響較大的因素是溶解度、脂水分配系數和解離度。2藥物與靶點的相互作用對活性的影響到達作用部位的藥物分子，只有與靶點相互作用，才能發揮生理作用，表現出生物活性。藥物分子與靶點的相互作用，與藥物的分子結構密切相關，尤其是結構特異性藥物。相互作用方式可分為2種類型:a)可逆作用，包括靜電作用、氫鍵、疏水、范德華力、電荷轉移絡合物。b)不可逆作用，通過形成共價鍵相互作用，藥物分子與靶點相連，使其失去作用；如抗癌藥烷基化劑、β-內酰類抗生素和抗炎藥阿司匹林。臨床上應用的大部分藥物是通過可逆性相互作用呈現活性。電荷轉移絡合物舉例：二甲苯+硝基苯。3藥物分子中各基團對藥效的影響藥物分子的整體結構決定藥效，但分子中的特定基團或片段對藥效影響巨大。烴基或芳烴基可增加脂溶性和范德華力，尤其是作用于中樞神經系統的藥物，脂溶性較大。鹵素主要是氟和氯，可改變脂水分配系數，引起整體分子的電荷密度變化。-OH、-SH、-SO3H、-COOH、-CONH-可以增加水溶性，提供氫鍵的受體或供體，對分子的活性具有重要影響。氨基對分子的活性影響亦較明顯。一級胺的活性最大，但往往毒性亦較大。4分子的電荷分布對活性的影響對氨基苯甲酸二乙氨基乙酯具有麻醉作用，而對硝基苯甲酸二乙氨基乙酯則沒有麻醉作用。5立體因素對活性的影響（1）Z、E異構體對活性的影響不同的異構體中各基團的相對位置不同，故對活性具有較大的影響。如乙烯雌酚，反式體有效而順式體無效。抗精神病藥氯普噻噸的順式體的作用比反式體強5-10倍。（2）手性對活性的影響構成人體蛋白質的氨基酸具有手性，故手性對藥物活性有影響。a一種異構體有活性，另一異構體無活性。b不同的光學異構體活性大小不同。c不同的光學異構體呈現不同類型的活性。d光學異構體呈現相等的生物活性。（3）構象異構體對活性的影響同一化合物不同構象的各基團在空間排列次序相同，但伸展方向不同。只有與靶點作用部位互相匹配的構象才呈現活性。藥物分子與受體相互作用，與受體互補匹配的構象為藥效構象。藥效構象不一定是分子的優勢構象。a藥物分子的不同構象，作用于同一受體，但產生的活性強弱不等。b構象不同，作用于不同的受體，產生不同的生物活性。如組胺c優勢構象為藥效構象，呈現生物活性。如多巴胺。d等效構象。藥物分子結構不同，但具有相同藥效團，構象相似，產生相同或相近的生物活性，也稱之為等效構象。如維甲酸、芳維甲和丁羥胺酸，具有相近的構象，均具有誘導細胞分化的活性。第二節：藥物代謝藥物代謝是指藥物分子被機體吸收后，在有機體內酶的作用下發生一系列化學反應，排除體外。是機體對藥物的處置。藥物代謝反應的類型：官能團反應（PhaseI）和結合反應（PhaseII）。PhaseI反應是指藥物分子在體內進行的官能團轉化，在酶催化下進行氧化、還原、水解等反應，引入極性較大的基團，如羥基、羧基、氨基和巰基等，增大藥物分子的極性。PhaseII是指在PhaseI反應的基礎上，與內源性的極性小分子結合，增加水溶性，有利于排除體外。藥物的代謝與藥物的作用、副作用、給藥劑量、方式、藥物作用時間和藥物之間的相互作用密切相關。是藥物化學研究的重要領域之一。一官能團反應（FunctionalizationReactions）官能團反應類型：氧化反應、還原反應和水解反應。催化劑：肝微粒體中的混合功能氧化酶。主要存在于肝臟的內質網，少部分存在于消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中。此外，參與藥物代謝的酶還有存在于肝細胞的醇脫氫酶、肝細胞中的單胺氧化酶及存在于肝和其他細胞中的羧酸酯酶、酰胺酶等。混合功能氧化酶的組成：黃素蛋白類的NADPH、細胞色素P450還原酶、血紅蛋白類的細胞色素P450及脂質。最重要的是細胞色素P450酶。1氧化反應--藥物分子中引入羥基，增大分子極性氧化反應是藥物代謝的主要反應類型之一，通過氧化反應，在藥物分子中環系或脂肪鏈片斷引入羥基、羧基；在N、O、S原子上脫烴基或形成N、S的氧化物。（1）芳環的氧化β-受體的阻滯劑（降壓藥）普萘洛爾、降血糖藥苯乙雙胍經代謝后，轉化成對位羥基化合物。電子云密度愈高，愈易被氧化。含羧基的丙磺舒不被氧化，安定分子中的2個苯環，1個易被氧化。氧化機制是形成環氧化物。但該中間體的活性高，易引發癌癥。（2）烯烴和炔烴的氧化藥物分子中含有烯烴片斷，通過環氧化合物，進一步反應形成反式乙二醇結構。如抗驚厥藥卡馬西平，卡馬西平屬于生物前體。藥物分子中含有炔基更易被氧化，如進攻端基炔的末端，通過烯醇式重排，形成醛，最終產物是羧酸。如進攻非端基碳原子，則與催化劑中的卟啉環中的N發生烴基化反應，得到α-氨取代的羰基化合物。（3）烴基的氧化飽和烴基難于氧化代謝，但與芳環相連時，作為側鏈易于氧化。氧化的部位通常發生在末端、末端減一位或α位，形成羥基化合物，進一步氧化，形成醛酮或羧酸，或直接發生結合反應，排除體外。（4）脂環的氧化含有脂肪環藥物易在環上發生氧化，形成羥基化合物。如降糖藥醋磺己脲的主要代謝產物是反式羥基化物。(5)胺的氧化藥物分子中通常含有脂肪胺、芳胺或酰胺片斷。代謝途徑比較復雜。主要是通過α位氧化、N氧化或水解途徑代謝。含有氨基的藥物，經α-氧化代謝后，得到低一級的胺，通常具有活性，但對中樞神經系統毒性也增強。(6)醚及硫醚氧化含有芳醚結構片斷的藥物，通常發生α位氧化脫烴基反應。最易脫除的烷基是烴基。硫醚的氧化物有3種：α位氧化脫烴基反應、脫硫和S氧化。2還原反應藥物分子在體內酶作用下，可以發生還原反應，轉化成羥基、氨基，增大分子極性。主要是含有羰基和硝基及亞硝基藥物可發生還原反應。(1)羰基的還原醛酮在酶催化下還原成相應的醇。(2)硝基和偶氮化合物的還原硝基或偶氮化合物經多步還原反應，最終轉化成氨基化合物。3水解反應水解酶在體內分布廣泛，水解反應是酯類藥物代謝重要和普遍途徑。當藥物分子中含有酯或酰胺健時，可水解成相應的酸、醇和胺。位阻對水解反應影響較大。如阿托品50%以原型的形式從尿中排出,其余部分的代謝也沒有水解。如抗心律失常藥普魯卡因胺的水解代謝速率比普魯卡因慢。二結合反應藥物分子經PhaseI代謝反應，轉化成羥基、氨基、羧基等化合物，在酶的催化下，與內源性的強極性物質結合，進一步增大極性，形成水溶性的物質，排除體外；這一過程稱之為PhaseII反應或結合反應。內源性的強極性物質包括：葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等。1與葡萄糖醛酸結合（GlucuronicAcidConjugation）藥物的一級代謝產物與葡萄糖醛酸結合是藥物代謝中常見的反應。含有羥基、羧基、氨基、巰基的藥物或其代謝物均可與葡萄糖醛酸反應，形成O-、N-和S-葡萄糖醛酸苷衍生物。反應具體分兩步進行：首先葡萄糖醛酸與尿苷二磷酸反應，形成活化物尿苷-5-二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）；其次在肝微粒體中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶催化下，與羥基等反應，形成葡萄糖醛酸化合物嗎啡、氯霉素和吲哚美辛通過醚鍵和酯鍵形成葡萄糖醛酸苷磺胺和丙硫氧嘧啶可形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷；但穩定性差，含N的藥物或其代謝物可通過氧化或乙酰化途徑代謝。藥物代謝物分子量小于300，一般通過尿排泄；大于300，通過膽汁排泄。在經膽汁排泄過程中，葡萄糖醛酸化合物可以發生水解，重新游離出PhaseI代謝物，可被腸道吸收，形成肝腸循環，使藥物在體內的保留時間延長。當體內葡萄糖醛酸結合代謝失調時，可導致藥物蓄積中毒。2與硫酸結合含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳胺的藥物或PhaseI代謝物可以與硫酸結合，排除體外，但不是藥物代謝的主要形式。內源性的化合物如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素可通過此途徑代謝，與其結構類似的化合物通過該途徑代謝。如抗哮喘藥沙丁醇胺和降壓藥異丙腎上腺素的代謝。3與內源性氨基酸結合含有羧基的藥物或PhaseI代謝物可與甘氨酸、谷氨酰胺結合形成代謝產物。羧基在乙酰合成酶的催化下，與三磷酸腺苷（ATP）和輔酶A（CoA）反應，形成酰基輔酶A，再經N-酰基轉移酶催化，將酰基轉移到氨基酸上，形成氨基酸的結合物。如抗過敏藥溴苯那敏和抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝。4與谷胱甘肽或巰基尿酸結合谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，在體內含量較高。谷胱甘肽的分子中含有巰基，具有較強的親核性，可與具有親電性的藥物或代謝物反應。形成的產物可直接排除體外，也可進一步轉化，脫出甘氨酸和谷氨酸，最終以巰基尿酸的形式排出體外。催化谷胱甘肽巰基轉移酶具有特異性。谷胱甘肽對正常的細胞具有一定的保護作用。5乙酰化結合含有芳香伯胺的藥物或含酰胺鍵和硝基的藥物的代謝物的主要代謝途徑；在乙酰基轉移酶作用和乙酰輔酶A的參與下，形成乙酰胺化合物，無活性或毒性低；是有效的解毒途徑。與以上代謝途徑不同，代謝產物的分子極性沒有增加，反而降低；排出體外減慢。但活性、毒性降低。6甲基化結合甲基化結合反應對一些內源性的活性物質如腎上腺素得失活發揮重要的作用。藥物分子中的N、O、S原子在甲基化酶的作用下可發生甲基化結合。第三節藥物代謝的影響因素及在新藥研發中的應用藥物代謝是藥物研究的重要內容之一，直接影響藥物應用和新藥開發。藥物在體內代謝過程與藥物本身的化學結構密切相關，同時也受到其他因素的影響。藥物代謝的影響因素：種屬差異性、個體差異性、年齡的差異、藥物之間的相互影響一藥物代謝的影響因素1種屬差異性不同種屬的哺乳動物，通常對同一藥物的代謝途徑不同；即使代謝途徑相同，代謝速率也會不同。在新藥研發過程中，動物體內的代謝過程研究結果不能直接應用到人體中。如抗凝血藥雙香豆乙酯在兔子和人體內的代謝途徑不同。2個體差異性藥物代謝在同一種屬中個體差異也會有所不同。如抗抑郁藥地西帕名，有時不同人之間的血藥濃度會相差30倍；而抗精神藥氯丙嗪個體性差異比較小。藥物代謝的個體差異性的重要原因之一是遺傳因素不同使代謝酶的水平不同。N-乙酰轉移酶的個體差異，會造成經乙酰化途徑代謝藥物的代謝速率不同，使用時需要調節用藥量，如抗結核藥異煙肼。3年齡的差異幼兒和老年人的藥物代謝能力的低于成年人，這與幼兒的酶系統發育不全和老年人的酶系統的活性低有關，所以用藥時，應適當減量。4藥物之間的相互影響2種或2種以上藥物同時服用或短時間內先后服用，有些藥物在代謝過程中會發生干擾，可能使療效增強甚至出現毒性反應，也可能使療效減弱甚至導致治療失敗。其原因在于一些藥物對藥物代謝酶具有抑制或誘導作用，使其活性降低或提高，影響到其他藥物的代謝。如H2受體拮抗劑西咪替丁對細胞色素P450酶的亞型具有抑制作用，當與其他藥物合用時，如華法林、苯巴比妥等，會影響其代謝，需要適當地降低劑量，或改用其他的藥物如雷尼替丁或法莫替丁。有些藥物對細胞色素P450酶具有激動作用，提高其活性，如苯巴比妥是P450酶幾個亞型的誘導劑。服用苯巴比妥后，加速強心藥洋地黃，抗精神病藥氯丙嗪消炎鎮痛藥保泰松等藥物的代謝，縮短其半衰期；因此，合用時，應適當增加劑量和服用次數。對代謝酶具有誘導作用的藥物同時會加速自身的代謝速度，易產生藥物的耐受性。二藥物代謝與新藥研發1藥物的活性代謝物成為新藥鎮靜安眠藥地西泮——奧沙西泮；抗抑郁藥丙咪嗪——地西帕名，阿米替林——去甲替林等。2利用藥物的代謝過程設計前藥、軟藥、硬藥三構—代關系研究與新藥研發20世紀90年代開始藥物的構—代關系研究，探索藥物分子的理化性質（親水性、親脂性）、結構（立體構型）、電性與藥物分子的代謝規律。可進行定性或定量研究，已建立了計算機專家系統，預測一些化合物的代謝物及代謝過程。由注重構—效研究，發展到構—效、構—代并重，加速新藥開發速度，減少成本投資，降低風險。PharmacokineticsPharmacokeneticsisthestudyofwhathappenstoadrugwhenitisadministeredtoapatient.Therearefourmainfactorstobeconsidrered—absorption,distribution,metabolismandexcretion.Absorption:Mostdrugshavetopassthroughthecellsliningthegutwalltoreachthebloodsupply.Thismeansthehavetocrossacellmembraneontwooccasions.Drugsolubility:Drugmusthaveabalanceofhydrophilicandhydrophobiccharacteriftheyaretobesolubleinthegutandthebloodsupply,andalsocrosscellmembranes.Drugusuallyobeytheruleoffivetobeorallyactive.Somehighlypolardrugscanbesmuggledthroughcellmembranesbycarrierproteinsorbypinocytosis,but,fallingthattheyhavetobeinjiected.Drugtadgetedagainstgutinfectionsaremadehighlypolarsothattheyarenotabsorbed.Ingeneral,mostorallyactivedrugshaveamolecularweightlessthan500,alogpvaluelessthen5,nomorethan5hydrogenbonddonorgroupsandnomorethen10hydrogenbondacceptorgroups.Distribution:Drugsarefirstdistributedtotheblood,thenintotissuesandorgans.Somedrugsmayfinallybedistributedintothecellsoftissuesandorgans.Distributionaroundthebloodsupply:Drugsareevenlydistributedthroughtthebloodsupplywithinoneminuteofbeingabsorbed.However,thisdoesnotmeanevendistributionaroundthebodyassomepartsofthebodyhavearicherbloodsupplythanothers.Distributiontothetissues:Drugsarerapidlydistributedtotissuesandorganssincetheycanfreelypassthroughporesincapillarywallstoreachtheaqueousfluidsurroundingthosetissuesandorgans.Distributiontocells:Drugsthatactontargetswithinthecellmustbesufficientlyhydrophobictocrossthecellmembranesintothatcell.Somepolardrugsmaybesmuggledacrossthecellmembranebycarrierproteins.Otherdistributionfactors:Theconcentrationofadruginthebloodsupplyrapidlydropsafteraministrationduetodistribution,absopttionandmacromolecularbinding.Blood-brainbarrier:Inordertoreachthebrain,adrughastopassthroughthecellmembranesofthecapillarywall,thenpassthroughfatcellswhichcoatthecapillaries.Polardrugsareunabletocrossthisbarrierunlesstheymakeuseofacarrierprotein.Drugsintendedtoactatothersitesinthebodycanbemadesufficientlypolarthattheydonotenterthebrain,thusminimizingthechancesofCNSsideeffects.Placentalbarrier:Theplacentalbarrierseparatesamother’sbloodfromthatoffetus.Drugscancrosstheplacentalbarrierintothefetusandhaveunpredictableeffectsondevelopment.Whenfetusisborn,he/shelackstheabilitytodet