內分泌及代謝性疾病的臨床用藥糖尿病的臨床用藥第一節糖尿病（diabetesmellitus)是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷導致的以慢性血糖水平增高為特征的代謝異常綜合征。糖尿病糖尿病患病率顯著提高，在發展中國家表現更為突出。據WHO估計，全球目前糖尿病患者已超過1.9億，到2025年將增加到3億，中國現有糖尿病患者已超過5000萬。1型糖尿病（IDDM）2型糖尿病（NIDDM）特異型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的分型患者胰島B細胞破壞引起胰島素分泌絕對不足引起的代謝紊亂，約占10%。年齡主要是兒童及青少年，較瘦小。該型病情重、發病急、有酮癥傾向。1型糖尿病二、2型糖尿病

主要原因是外周組織對胰島素的抵抗和胰島素分泌相對不足引起的代謝紊亂，約占90%左右。多發生于中老年人，起病緩慢，病情較輕且不典型，肥胖者較多，常因出現并發癥而就診。本型較少發生酮癥酸中毒。三、特異型糖尿病1.B細胞功能遺傳性缺陷2.胰島素作用遺傳性缺陷胰島素敏感性降低與受體缺陷有關。3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖狀態。4.內分泌疾病如肢端肥大癥、柯興綜合癥、甲亢等，可引起繼發性糖尿病。一、1型糖尿病1型糖尿病的發生應具備:易感基因和環境因素在易感基因和環境因素的共同作用下誘發胰島B細胞自身免疫引起胰島B細胞損傷。在環境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接損傷胰島組織引起糖尿病，也誘發自身免疫反應導致糖尿病。病因和發病機制環境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學制劑胰島B細胞免疫性損害1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失1型糖尿病二、2型糖尿病1、遺傳因素2型糖尿病具有更強的遺傳傾向(較1型更明顯)有糖尿病家族史的比無家族史的發病率明顯增高，為后者的3~40倍。糖尿病患者遺傳給下一代的不是病的本身，而是遺傳易發生糖尿病的體質。單卵雙生共顯率(90～100％)2、環境因素（1）肥胖肥胖常常是糖尿病的早期狀態，是重要的誘發因素，特別是中心型肥胖，是決定糖尿病危險因素的一個重要原因。（2）飲食飲食結構的改變，高脂、高熱量、食物攝入的增加、營養過剩，成為糖尿病的發生因素。3.體力活動減少西方化的生活方式，上班路上缺乏體力活動，上班期間有自動化設施，業余時間看電視，家務勞動半自動化。4.應激狀態隨著社會發展人們承受的應激機會增多，易使人情緒緊張、波動，造成心理壓力。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：兩個緊密相關的機制慢性高血糖癥高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素不足遺傳環境2型糖尿病2型糖尿病的發病機制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關基因肥胖飲食活動年齡(歲)2030405060糖尿病可以表現為“三多一少”。即多尿、多飲、多食和體重減輕。1型糖尿病患者三多一少癥狀明顯。2型糖尿病患者起病緩慢，癥狀相對較輕甚至缺少癥狀。有的僅表現為乏力，有的出現并發癥后促使其就診，如視物模糊、牙周炎、皮膚感染等。臨床表現糖尿病并發癥的分類

急性慢性

大血管微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網膜病變神經病變糖尿病并發癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病腎病足損害神經病變壞疽MAU蛋白尿心梗/腦卒中1、2型糖尿病的鑒別1型糖尿病2型糖尿病起病年齡青少年發病<30歲成人發病，>40歲起病方式多急劇，少數緩起緩慢而隱襲癥狀常典型，消瘦不典型或無癥狀，肥胖急性并發癥自發性酮癥傾向酮癥傾向小，可有高滲性昏迷慢性并發癥微血管病變為主大血管病變為主治療依賴外源性胰島素一般不依賴胰島素對胰島素反應敏感抵抗1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標準與成人一致糖尿病診斷新標準（1999WHO）

WHO推薦的血糖控制良好的標準空腹血糖（FPG）≤6.1mmol?L-1

餐后血糖（PPG）≤8.0mmol?L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol?L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol?L-1糖尿病的治療糖尿病教育飲食治療運動治療藥物治療自我監測血糖原則：早期、長期、綜合治療和個體化原則綜合性的治療：飲食控制、運動、血糖監測、糖尿病教育和藥物治療。目標：使血糖正常化，糾正代謝紊亂，防止或減少并發癥，提高生活質量。糖尿病的治療一、飲食治療基礎治療措施，長期嚴格堅持1.總熱量：理想體重×25-40kcal理想體重（kg）＝身高（cm）－1052.碳水化合物：占50-60%。產熱4kcal/g.蛋白質：占15%，0.8-1.2g/kg，動物蛋白1/3以上。產熱4kcal/g。脂肪：占30%，9kcal/g。3.合理分配：分3餐或4餐，按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配二、運動治療不宜參加比賽和劇烈的運動，應循序慚進。選擇自已愛好的、合適運動，如打網球、羽毛球、籃球、游泳、慢跑等、散步等。運動時間的安排，每天30~60分鐘。運動強度以中等有氧運動為宜。三.藥物治療胰島素口服降糖藥主要有5類：磺酰脲類雙胍類α葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類餐時血糖調節劑胰島素胰島素在糖尿病治療中所發揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。酸性蛋白質，56KD，由A、B兩條鏈組成。目前臨床上有動物胰島素及人胰島素系列。藥理作用（1）對代謝的影響①糖代謝：胰島素是機體內唯一的降血糖的激素：加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原合成，抑制糖原分解和異生。②脂肪代謝促進脂肪合成，抑制脂肪的分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成；同時增加脂肪酸的轉運，使其利用增加。③蛋白質代謝：促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解。血糖的來源與去路

來源

去路食物糖類肝糖原非糖類物質血糖mmol?L-1吸收分解糖異生合成分解轉化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖（2）促細胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結合，發揮促細胞生長作用。（3）作用機制胰島素＋胰島素受體α亞單位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系統）→細胞效應胰島素作用機制胰島素的來源動物（豬或牛）胰島素半合成人胰島素：與人胰島素結構完全一樣。生物合成人胰島素人胰島素類似物：速效和超長效胰島素人胰島素較動物胰島素的優點免疫原性小過敏反應少生物效價較高副作用少胰島素的劑型1、正規胰島素（RI）：皮下注射30分起效，高峰2～4h，持續5～8h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰時間14～20h小時，持續24～36h。胰島素的給藥途徑皮下注射最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續皮下輸注方式。注意與進餐相配合一致。靜脈給藥只能用短效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。肌肉肌肉注射吸收較皮下快，尤易發生運動后低血糖，臨床很少使用。胰島素臨床應用及評價1型糖尿病最大程度模擬胰島素內源性分泌模式2型糖尿病2型糖尿病經飲食治療和口服降糖藥未能控制者2型糖尿病在應激時可暫用胰島素2型糖尿病出現急性并發癥口服降糖藥雖有效，但出現體重明顯減輕、營養不良、生長發育遲緩等情況，應加用或改用胰島素晚期尤其患有慢性并發癥患者，需要胰島素聯合藥物聯合治療控制血糖。繼發性糖尿病不良反應低血糖反應：胰島素過量導致，出現饑餓感、頭暈、出汗、心慌、煩躁、驚厥甚至昏迷。血糖<致死隨時準備含糖食物，嚴重者立即注射50%葡萄糖過敏反應：異體蛋白進入人體所致，表現為蕁麻疹、血管神經性水腫、紫癜等，偶見休克。胰島素耐受性胰島素耐受性

(insulinresistance,INR)

定義：糖尿病患者應用胰島素劑量超過了100-200U，持續48-72小時者，即發生胰島素耐受。有急性耐受和慢性耐受兩種。

分類急性型：血中拮抗物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降誘因：并發感染、創傷、手術、情緒激動等應激狀態措施：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素用量慢性型：抗胰島素受體抗體受體水平變化，數目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等)靶細胞膜上葡萄糖轉運系統失常（受體后異常）胰島素用法與注意事項個體化，從小劑量開始（皮下）胰島素常用量：0.6～0.7IU/kg每天根據血糖超過正常標準調整胰島素用量，若每超過2～4g糖給予注射1個單位輕型：<20IU中型：20～40IU重型：>40IU糖尿病昏迷:100IU與葡萄糖（50～100g）一起靜注。1型患者：計算基礎與餐前用量2型患者：聯合治療和替代治療霧化吸入式胰島素口腔、鼻腔粘膜給藥直腸給藥筆式胰島素或胰島素泵口服胰島素？胰島素給藥進展

筆式胰島素或胰島素泵的相對優點劑量準確使用和攜帶方便注射無痛可克服患者對注射器的恐懼患者的依從性好口服降血糖藥常用口服抗糖尿病藥物的分類促胰胰島素分泌劑磺酰脲類（SU）餐時血糖調節劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物雙胍類（二甲雙胍）延緩葡萄糖吸收的藥物α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）噻唑烷二酮類，雙胍類促胰島素分泌劑通過作用于胰島B細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產生降糖效果SU臨床使用已有數十年的歷史，種類較多，是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時血糖調節劑那格列奈、瑞格列奈一、磺酰脲類（SU）

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide，P607)格列本脲(glibenclamide，優降糖)格列吡嗪(glipizide，美吡達)格列齊特(gliclazipe，達美康)格列美脲(glimepride)

第一代第二代第三代磺脲類藥物的降糖機制

胰腺內作用機制：促使B細胞ATP敏感的鉀離子（Ｋ＋－ATP）通道關閉，開放電壓依賴性鈣通道，胞內鈣濃度增加，使細胞內含胰島素的囊泡向細胞表面運動，并向細胞外釋放胰島素。胰腺外作用機制（格列美脲）：

增強靶細胞上胰島素受體的數目和親和力，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用。磺脲類藥物的降糖機制

磺脲類藥物臨床應用與評價2型糖尿病非肥胖者（胰島素分泌而減少）。以胰島素抵抗為主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用雙胍類、噻唑烷二酮類仍不能控制血糖時。格列美脲能增加胰島素分泌和敏感性，適用于肥胖和非肥胖的2型糖尿病的治療。磺脲類藥物使用方法適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步（防止低血糖）餐前服用（餐前半小時）劑量隨血糖變化調整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用不良反應低血糖：最常見的不良反應。常因藥物過量導致，以氯磺丙脲和格列本脲多見，增加藥物低血糖事件的主要因素有：高齡、飲酒、肝／腎疾病、多種藥物相互作用等。胃腸反應：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常過敏反應：皮疹、紅斑等其他：嗜睡、眩暈、粒細胞減少等。二、餐時血糖調節劑（格列奈類）Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈)與SU類似，作用位點也是胰島β細胞膜的K+－ATP，促進胰島素的分泌。模擬胰島素生理性分泌：恢復餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發生低血糖的機會更低。臨床應用與評價主要適用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高為主者；亦可用于老年糖尿病及糖尿病腎病患者。對磺酰脲類過敏者仍可應用。用法及用量“進餐服藥，不進餐不服藥”，采用靈活的給藥方式。它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。瑞格列奈初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。不良反應耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。低血糖發生率較SU低，且多在白天發生，而SU則趨于晚上發生。三、促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物雙胍類藥物苯乙福明（苯乙雙胍、降糖靈，已淘汰）甲福明（二甲雙胍）作用機制

改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對葡萄糖的攝取和利用；抑制肝糖原異生、抑制胃腸道吸收葡萄糖，增加胰島素與受體的結合能力，降低胰高血糖素。減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果。其他：改善血脂異常（降低游離脂肪酸和甘油三酯），抑制血小板聚集。二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產生低血糖●無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性

●肝臟：降低空腹血糖

●肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素

●脂質異常

●

血凝異常

●

直接血管作用臨床應用與評價單用飲食控制無效的輕中度2型糖尿病患者，尤其適用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者。在非肥胖型2型糖尿病患者的初始治療。與磺脲類藥聯用。1型糖尿病患者與胰島素聯用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量。不良反應一般反應:厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉嚴重反應：乳酸血癥，苯乙福明的此一反應發生率高達50%，發生后死亡率也較高，70年后棄用。α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖（只有單糖才能吸收），從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續約4-6小時。對葡萄糖本身的吸收過程沒有影響。但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。四、延緩葡萄糖吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程。伏格列波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）。米格列醇：同上臨床應用與評價單用或合用適用于肥胖，以餐后血糖升高為主的早期2型糖尿病患者，可延緩糖耐量減低向糖尿病發展進程。對其他降糖藥效果不佳的患者，可加用AGI，從而增強降糖效果，減少藥物用量，降低不良反應。不良反應腸道功能紊亂：主要不良反應，由于小腸中未被吸收的碳水化合物在腸道滯留和酵解產氣，臨床上表現胃脹、腹脹、排氣增多、腹瀉等，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現可逆性肝功能異常單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。TZDs是80年代初研制曲格列酮(Troglitazone，TRG，已淘汰)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)統稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)。五、胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs)降糖作用：競爭性激活肌肉、脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終增加胰島素的作用，提高骨骼肌、脂肪組織胰島素敏感性。改善脂質代謝紊亂：顯著降低血漿游離脂肪酸(FFA)和TG水平，增加HDL水平，降低VLDL和LDL的含量，增強LDL對氧化修飾的抵抗能力。作用機制噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細胞-胰島素敏感性=-葡萄糖轉化 -脂肪合成ˉ抑制脂肪分解和FFA排出ˉ血漿FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉?-葡萄糖攝取ˉ肝糖產生-胰島素分泌?臨床應用與評價主要用于其他降血糖藥療效不佳的2型DM，尤其胰島素抵抗患者。TZD單獨使用，亦可合用。加用TZD，可顯著改善SU、雙胍類療效欠佳患者的血糖。與胰島素聯用治療肥胖的2型DM患者時，TZD在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。適宜治療伴有血脂異常的2型DM患者。雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加：與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關。TZD導致體內脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。TZD的早期產品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應定期檢查肝功能。羅格列酮可增加心血管不良事件，目前美國FDA已要求其產品說明書加“黑框警告”。不良反應慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環血漿容量的增加有可能誘發心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴重貧血。禁忌癥第二節甲狀腺功能亢進癥的臨床用藥概念：甲狀腺合成和分泌的激素，是維持機體正常代謝，促進生長發育和控制基礎代謝率所必須的激素，包括T4和T3兩種。分泌過少，甲狀腺功能減退癥。分泌過多，甲狀腺功能亢進癥。甲狀腺激素血液中碘化物碘泵甲狀腺細胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質

蛋白水解酶腺垂體下丘腦TRHTSH甲狀腺激素合成、分泌調節血液T3、T4藥理作用1、調控生長發育：

促進蛋白質合成及骨骼、中樞神經系統的生長發育。幼兒：呆小病（克汀病）身材矮小、智力低下成人：粘液性水腫中樞神經系統興奮性降低、記憶力減退

2.促進代謝促進糖、脂肪、蛋白質及水鹽代謝增加機體耗氧量，提高基礎代謝率，產熱量增多。3.提高交感－腎上腺系統的反應性可提高機體對兒茶酚胺的敏感性因而甲亢病人出現神經過敏、易激動、心率加快、心排血量增加等神經和心血管系統的癥狀。1、呆小病：盡早治療2、粘液性水腫：從小量開始3、單純性甲狀腺腫：抑制促甲狀腺激素過多分泌，緩解甲狀腺組織代償性肥大。臨床應用過量：心悸，手震顫，多汗，體重減輕，失眠嚴重時：腹瀉，嘔吐，脈搏快不規則，甚至出現心絞痛，心力衰竭，肌肉震顫，一旦發生，立即停藥，用β受體阻斷劑對抗。老年人和心臟病人慎用。糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用。不良反應分類：硫脲類：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑碘與碘化物：KI放射性碘：131Iβ受體阻斷劑：普奈洛爾抗甲狀腺藥硫脲類(thioureas)硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑（他巴唑）卡比馬唑（甲亢平）抑制甲狀腺激素的合成（掌握）抑制甲狀腺過氧化物酶介導的碘化物氧化，酪氨酸碘化及T3、T4的耦聯過程。主要是妨礙甲狀腺素的合成，不能阻礙攝取碘，不能對抗甲狀腺激素，亦不影響其釋放。對已合成的T3、T4無作用，只有等已經合成的激素消耗后方能生效，故起效慢（3～4周后起效，1—3個月BMR才恢復正常）。作用與作用機制丙硫氧嘧啶阻礙外周組織中T4→T3

血中T3↓，重癥甲亢及甲亢危象時首選。

免疫抑制作用抑制甲狀腺刺激性免疫球蛋白。對病因有一定的治療作用。臨床應用及評價

甲狀腺功