人類腸道菌群與食物過敏反應

近年來，嬰兒食品過敏的發病率呈上升趨勢，這是全世界的牙科問題。由于引起過敏的食物大多為人體必需的營養物質,食物過敏不僅近期對身體造成不適,嬰幼兒患者還可能會因食物吸收不良而影響生長發育,并有可能合并其他過敏性疾病。人類腸道菌群是指定植在人體腸道內,正常情況下有益于人類,且是人體所必須的微生物群落,其構成了穩固的腸道黏膜屏障。嬰幼兒食物過敏發生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導致的。本文綜述了近年來嬰幼兒食物過敏的相關研究報道,發現嬰幼兒過敏性疾病的發生發展與腸道菌群的失衡有關。1食物機構應使用食物地方避免食物中國誤使用造成過錯性食物過敏(foodallergy,FA)現已成為一個全球關注的公眾性健康問題,近年來發病率有持續上升的趨勢,4%左右的成年人以及高達5%~8%的兒童及嬰幼兒對一種或多種食物過敏。根據歐洲和美國的資料,1歲以內嬰兒牛奶過敏發生率為2.0%~7.5%。重慶醫科大學兒童醫院在一年內3040名2歲以下兒童進行食物過敏流行病學調查,確診160名兒童產生食物過敏,發病率為5.2%,高于美國。據報道,90%以上的食物過敏是由牛奶、雞蛋、魚、貝殼海產品、花生、大豆、堅果類和小麥引起;60%以上的嬰兒濕疹與食物過敏有關。食物過敏除表現為胃腸道疾病、濕疹、皮炎等過敏癥狀外,還能夠導致過敏性濕疹、支氣管哮喘等呼吸道疾病。嚴格避免接觸食物過敏原是預防食物過敏最有效的手段,但引起過敏的食物大多為人體必需的營養物質,所以該種方法一是不現實,二是會影響嬰幼兒及青少年的健康成長。食物過敏多通過攝入致敏食物而發病,但是有些高度食物過敏的患兒,亦可通過吸入的途徑致病,故臨床表現根據致敏原、接觸途徑、活性介質因素、個體體質及環境因素等不同而多種多樣,食物過敏最常見會引起惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸功能紊亂等胃腸道過敏癥狀,重者可致哮喘發作、休克甚至死亡。食物過敏不光近期對身體造成不適,還存在遠期危害,患兒長時間食物過敏,特別是對多種食物過敏的患兒,可能會因食物吸收不良而影響生長發育,并有可能合并其他過敏性疾病。Kulig等報道長期患食物過敏的兒童(持續1年以上)以后出現過敏性鼻炎和哮喘的危險性比短期患食物過敏的兒童分別高出2.4和4.5倍,這可能與患兒過敏體質有關,亦可能與患兒體內Thl/Th2比例失調有關。2腸道菌群的危害隨著無菌動物和免疫相關研究的不斷發展與深入,人們逐漸發現腸道菌群與腸道免疫之間存在著密切聯系。通常情況下腸道菌群與腸道免疫通過精密的調控機制保持和平共處,互惠互利,處于動態平衡狀態,一旦這種平衡被打破,機體將會出現一系列疾病。人類腸道菌群是指定植在人體腸道內,正常情況下有益于人類,且是人體所必須的微生物群落。健康成人的腸道內棲息著1014個細菌,多達近500余種,數量為人體細胞總數的近10~20倍。腸道菌群大致可分3類,第1類是與宿主共生的生理性細菌,是腸道的優勢菌群,大約占腸道細菌總數的99%~99.9%,為專性厭氧菌,如雙歧桿菌等;第2類是與宿主共棲的條件致病菌,為腸道非優勢菌群,以兼性需氧菌為主,如大腸埃希菌、腸球菌等,該類細菌在腸道微生態平衡時是無害的,當微生態平衡紊亂時具有侵襲性,能夠對機體產生危害;第3類是致病菌,該類細菌長期定植的機會少,大多為過路菌,腸道微生態平衡時,該類細菌量少,不會致病,一旦腸道菌群紊亂,則可致人體發病,如金黃色葡萄球菌等。正常情況下,以雙歧桿菌、乳酸桿菌為主的益生菌與腸黏膜上皮表面特異性受體相結合,形成組分相當穩定的菌膜結構和生物屏障,組成腸道定植抗力,能夠有效抵御過路菌對機體的侵襲。腸道菌群具有許多重要的生理功能,如促進機體新陳代謝,為機體提供營養物質,調節腸道免疫,及影響全身性免疫,維持內環境穩定,通過競爭性拮抗機制防止致病菌等有害物質的入侵等。腸道是人體最大的免疫器官,它有2個功能,即清除病原微生物和對食物抗原和腸腔內正常菌群產生免疫耐受。這需幾個部分共同參與完成,包括腸道黏膜屏障、調節性T細胞的正常功能及免疫球蛋白的生成等。其中腸道黏膜屏障包括機械、生物、化學及免疫屏障。黏膜屏障一旦受到嚴重破壞,勢必導致腸道通透性的增加,最終導致腸腔內有害物質如致病微生物、抗原、促炎因子等進入血液循環,出現食物過敏等癥狀。生理狀態下機體的腸道內存在大量的共生菌群,組成生物屏障,保持菌群間的合適比例,對于保護腸黏膜屏障至關重要。黏膜屏障的膜免疫系統由先天性和獲得性免疫系統組成,其功能的健全需要腸道菌群及時、持續的刺激,若是刺激缺乏或不充分則會導致腸道免疫應答降低,膜分泌型IgA(secretoryIgA,SIgA)生成下降或口服耐受不能正常建立等缺陷。口服耐受是指機體免疫系統對攝入的食物抗原維持不應答狀態,被認為是T細胞克隆刪除或活性抑制造成的。生命早期腸道菌群通過調節機體免疫功能而誘導免疫耐受的產生。成熟的膜免疫系統能夠誘導機體對食物抗原、腸道共生菌群的耐受和對致病菌的迅速應答。嬰兒期食物過敏發生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導致的。正常情況下,機體已獲得口服耐受,不會對食物抗原致敏。有遺傳傾向的人群產生食物過敏的原因之一可能是口服耐受不能正常建立或遭到破壞導致的。腸道菌群是腸道和腸道免疫發展的重要刺激因素。腸道菌群能夠增強腸黏膜屏障功能,它們通過不斷刺激局部或全身免疫應答來促進腸黏膜相關淋巴組織(gutassociatedlymphoidtissue,GALT)的發育。腸道菌群是腸黏膜屏障的重要組成部分,腸道菌群的構成和數量在具有過敏傾向兒童逐漸向過敏患兒發展的過程中起著重要作用。正常情況下,腸道菌群的組成、數量都比較穩定。腸道菌群在腸黏膜表面形成一道生物屏障,阻止致病菌、病毒和食物抗原的入侵,同時刺激腸道的免疫器官發揮更強的免疫調節功能。3新生兒腸道菌群變化較多的橫斷面研究表明,過敏性疾病的高發和低發區的兒童,或同一地區的過敏患兒和正常兒童之間,其腸道菌群存在明顯差異。與健康兒童相比,食物過敏患兒腸道內的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量低,而需氧菌如大腸埃希菌數量較多。Bottcher等研究發現,過敏患兒和正常嬰兒腸道菌群及其代謝存在差異;進一步的研究顯示,過敏患兒和正常兒童體內不同型別的雙歧桿菌及其功能也存在差異。He等發現過敏患兒糞便中雙歧桿菌以成人型為主,其中青春型雙歧桿菌含量較高,正常嬰兒則以兩歧雙歧桿菌含量高為特征,自過敏患兒體內分離出的雙歧桿菌菌株對腸黏液的黏附力明顯低于正常嬰兒;研究顯示過敏疾病發生率較低的愛沙尼亞的健康嬰兒與過敏疾病發生率較高的瑞典的健康嬰兒的腸道菌群不同,愛沙尼亞嬰兒腸道菌群以乳酸桿菌、真菌居多,瑞典健康嬰兒腸道菌群以梭菌為多,愛沙尼亞和瑞典的過敏嬰兒與正常嬰兒之間的腸道菌群也存在顯著差異,并持續至生后2年。與正常嬰幼兒相比,過敏嬰幼兒腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌定植較少,而腸桿菌、葡萄球菌定植較多;擬桿菌比例較低,腸桿菌比例較高;厭氧菌比例較低,需氧菌比例較高。Bjorksten等研究顯示,過敏兒童腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌的數量較少,而大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌數量較多;牛奶過敏患兒較健康兒童腸道內乳酸桿菌比例較低,腸桿菌、鏈球菌比例較高,過敏兒童和健康兒童間這種腸道菌群的差異可持續2年以上。試驗發現食物過敏患兒腸道的乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量較健康嬰兒的明顯減少,而大腸埃希菌的數量卻明顯增多,B/E比值下降,這為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌制劑調節嬰兒腸道免疫,防治食物過敏提供一定依據。王念蓉等發現4~6個月的食物過敏嬰兒的腸道菌群和健康嬰兒相比雙歧桿菌計數減少,腸桿菌計數增多,這與國外研究結果相同。在不同的研究中,過敏患兒和正常兒童腸道菌群組成的差異可能不盡相同,但過敏患兒糞便中雙歧桿菌的數量減少,或型別差異在所有的研究中是一致的,這些差異提示,腸道菌群的變化是引起食物過敏的重要因素,食物過敏與腸道菌群失調有密切關系。以上橫斷面研究無法證實過敏性疾病與腸道菌群之間的因果聯系。Kalliomaki等的前瞻性臨床研究結果表明新生兒腸道菌群的改變發生在飲食抗原的皮膚針刺反應形成之前,并發現出生后3周腸道有較少雙歧桿菌、較多梭菌的嬰兒在生后12個月易發生食物過敏。另一項前瞻性研究對24例愛沙尼亞和20例瑞典兒童進行了1年的菌群測定,發現日后出現過敏的兒童在新生兒期腸球菌數量減少,12個月內雙歧桿菌數量減少,而在3個月時梭菌數量增多,6個月時金黃色葡萄球菌數量增多。以上前瞻性研究表明,在過敏性疾病發生前,腸道菌群紊亂已經存在