第第頁臨床試驗項目標準操作規程(SOP)第一部分總則第一條:為了保證新藥臨床試驗過程中遵循科學和倫理道德的原則，使數據的采集、錄入和報告做到及時、完整、準確和一致，使受試者的權益和健康得到保護，并保障其安全，保證臨床試驗遵循己批準的方案、藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）和有關法規，使試驗結論科學、可靠，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥品注冊管理辦法》、《赫爾辛基宣言》及ICH《人體生物醫學研究國際道德指南》等相關法規文件精神，制定本標準操作程序。第二條：藥品臨床試驗依其流程、內容和進程不同，將其劃分為臨床試驗前的準備、啟動臨床試驗、臨床試驗過程、中期協調會和結束臨床試驗等五個階段。第三條：本標準操作規程是根據藥品Ⅱ期臨床試驗設計要求確立，臨床進行的Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗包括部分生物等效性試驗均參照本程序執行。第二部分臨床試驗前的準備第四條：申辦者對臨床試驗中心的遴選。⑴申辦者在上報藥物的臨床前研究資料后，根據所申請藥物的性質、作用特點、功能主治以及疾病的流行病學、樣本量的大小和藥品臨床試驗基地的專業特長等，初步遴選臨床試驗參加單位和確定參加單位的數量。⑵對初選單位的專業特長、研究資質、人員組成結構、任職行醫資格、相關臨床試驗檢查和檢測設備以及參研人員參加GCP培訓等情況進行現場考察，確認其資質、資源、能力和承擔任務量的大小。⑶根據現場考查結果，首先確定臨床試驗組長單位，經與之協商確立臨床試驗參加單位，并據此草擬臨床試驗的《多中心臨床試驗協調委員會聯絡表》和《臨床試驗參加單位初選報告》。⑷國家食品藥品監督管理局臨床試驗批文下達后，申辦者根據批文精神，與臨床試驗組長單位一道最終確定臨床試驗參加單位。第五條：申辦者起草臨床試驗文件。⑴申辦者與研究者共同商定起草并簽署試驗方案、CRF和知情同意書等臨床試驗文件。⑵申辦者起草《研究者手冊》，或其替代文件《供臨床醫師參考的臨床前研究藥效學、毒理學試驗綜述》。⑶申辦者起草《藥品臨床試驗標準操作規程（SOPs）》、《藥品臨床試驗監查工作標準操作規程（SOPs）》、《藥品臨床試驗研究者履歷表》、《藥品臨床試驗籌備會議簽到表》、《藥品臨床試驗藥品發放、回收、清點登記表》、《受試者用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗實驗室檢查參考正常值范圍表》等文件。⑷申辦者成立數據和安全監查委員會/數據監查委員會和試驗項目小組，根據試驗方案設計要求和項目標準由項目小組成員共同制定病例報告表（CRF），監查員可參與部分設計工作。⑸申辦者根據藥品臨床試驗流程圖、CRF結構和項目內容起草《CRF填寫指南》。第六條：申辦者的組織管理。⑴申辦者根據藥品臨床試驗項目的復雜程度、專業特長、時間跨度和質量要求等委派項目經理具體負責整個藥品試驗項目的運作，統一安排人員、原材料、生產工藝、作業程序、時間表和質量控制（QC）和質量保證（QA）體系（包括風險控制體系）等，并由其委派臨床試驗員、監查員和稽查員共同承擔臨床試驗過程中的相關職責。⑵申辦者設立一個獨立的數據監查委員會（IDMC）（數據和安全監查委員會、監查與稽查委員會、數據監查委員會）具體負責定期對研究進展、安全性數據和有效性終點進行評估，向申辦者建議是否繼續、調整和停止試驗。⑶申辦者可將與藥品臨床試驗有關的責任和任務部分或全部轉移給一個CRO，轉移給CRO的或CRO承擔的任何與臨床試驗有關的責任和職能應當有書面說明和協議書，但試驗數據的質量、可靠性、完整性的最終責任永遠在申辦者。⑷申辦者可委派監查員或委托CRO承擔試驗監查工作，并向研究者提供監查員個人簡歷（CV），并取得研究者的書面允許認可。⑸申辦者培訓監查員，確定各中心是由同一質量標準進行監查和訪問。第七條：研究者的組織管理。⑴根據臨床試驗的不同分期所涉的技術要求不同，對臨床試驗的職責進行分工，明確相關職責及責任人。⑵研究者委派研究協調員、次級研究人員以協調與各研究中心和監查工作。⑶在多中心臨床試驗中成立多中心臨床試驗協調委員會，指派一名主要研究者（作為總主持人）統籌整個藥品臨床試驗，與項目主管/多中心協調委員會緊密合作，與申辦者共同制定研究計劃，并定期和申辦者檢查臨床試驗進度和質量。⑷研究者接受申辦者推薦的監查員和稽查員，并接受其對臨床試驗的監查和稽查。⑸建立藥品臨床試驗基地的臨床試驗質量控制（QA）和質量保證（QC）體系。⑹建立臨床試驗經費、臨床試驗用品（含藥品、文件、儀器、盲底或隨機編碼等）的管理制度。⑺建立藥品臨床試驗專業科室（含研究中心、藥品不良反應監測室、藥品代謝動力學試驗室、中心實驗室和急救中心等）的管理制度。⑻建立專業科室的技術和法規的培訓制度，并編寫相關培訓教材。第八條：申辦者準備臨床試驗籌備會議。⑴申辦者依臨床試驗中心的地域分布，在征求各研究中心意見和建議的前提下確定研究籌備會議地點、時間。⑵申辦者與臨床試驗組長單位共同商定臨床試驗籌備會議參會人員和會議的議程等。⑶申辦者根據籌備會的會議地點的布局和布置、人員的接待、文件的準備、餐飲和娛樂的安排以及會議記錄等進行相應的安排。⑷申辦者向各研究中心發出臨床試驗籌備會的通知書，隨通知下發會議議程安排。第九條：臨床試驗籌備會議的文件準備。⑴臨床試驗方案。⑵格式病案（研究病歷）和CRF。⑶知情同意書初稿。⑷研究者手冊。⑸臨床試驗標準操作規程（SOPs）。⑹國家食品藥品監督管理局臨床試驗批件。⑺研究者履歷表（空白）。⑻試驗用藥品、對照品標簽（說明書）及包裝樣品。⑼臨床試驗用品發放、回收、清點登記表（樣表）。⑽臨床試驗籌備會議日程安排。⑾臨床試驗籌備會議參加人員簽到表（空白）。⑿實驗室檢驗與檢測正常值范圍表（空白）。第十條：臨床試驗籌備會議。⑴會議由申辦者所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局相關局處領導（或臨床試驗組長單位藥理基地負責人）主持下召開，參加會議人員應包括相關專業（科室）臨床專家、臨床研究基地負責人、統計學設計專家、實驗室研究人員、藥學人員和監查員等。⑵依據會議日程安排對申辦者提供的臨床試驗方案、格式病案和CRF等相關文件依科學和道德的原則逐條逐項進行充分醞釀和討論，并提出修改和更正意見。⑶就臨床試驗的標準操作程序（SOPs）、研究者手冊和臨床試驗前實驗室資料等進行討論并提出修改意見，同時各研究中心向會議組織者提供本研究中心該項試驗所涉中心實驗室、急救中心和/或藥代動力學室等資質和檢測和檢查設備與正常值范圍，并就實驗檢測方法、正常值和儀器性能等進行統一和協調。⑷在臨床試驗的啟動時間、進度、任務的分配、藥品和文件的發放和管理、試驗費用的預算、臨床試驗人員的培訓、臨床試驗方案的實施、臨床試驗的組織管理和質量控制（QC）和質量保證（QA）、中期協調會的安排、臨床試驗的監查、稽查和多中心臨床試驗的統一和協調等進行協商。⑸監查員參加申辦者承辦的藥品臨床試驗籌備會議，對臨床試驗的方案設計和臨床試驗實施的質量控制（QC）和質量保證（QA）的體系有較清晰的了解。⑹最終臨床試驗組長單位對會議議程逐項確認和總結，由申辦者形成《會議紀要》發送各臨床試驗參加單位。第十一條：申辦者倡議成立多中心臨床試驗協調委員會。⑴在臨床試驗籌備會上由申辦者倡議成立多中心臨床試驗協調委員會，促進研究者、申辦者和國家、省、自治區、直轄市藥監部門的溝通。⑵在多中心臨床試驗協調委員會的基礎上，研究者委派協調研究者和次級研究人員。⑶多中心試驗協調委員會成立后，向研究者提供關于理解試驗方案、遵循評價臨床和實驗室發現的統一標準以及填寫CRF的指導性說明。⑷多中心臨床試驗協調委員會應加強監查員的職能。第十二條：倫理委員會的成立與審核程序。⑴臨床試驗組長（含各研究中心）單位成立和組織倫理委員會，并行使其相關職責，其中《倫理委員會成員表》存檔備案。⑵臨床試驗組長（含各研究中心）單位協助申辦者向倫理委員會呈報藥品臨床試驗方案、格式病案（研究病歷）和/或CRF及知情同意書等由倫理委員會審議批準。⑶倫理委員會成員經充分研究、討論，最終以表決的方式決定是否同意待進行的藥品臨床試驗，并批準試驗方案及其它相關臨床試驗文件。⑷倫理委員會最終將會議的地點、時間、參會人員、會議議程、內容及修改意見、表決方式、結果和最終結論以會議紀要的形式備案保存。第十三條：申辦者負責對臨床試驗用文件的修訂和審批。⑴根據籌備會議的審議結果，對臨床方案、格式病案、CRF、研究者手冊等相關研究文件進行修改，并打印成冊，交由研究組長（必要時交各研究中心）單位呈報倫理委員會審查批準。⑵倫理委員會審查通過后，再依據倫理委員會的審查意見進行修改，形成供各臨床試驗中心進行臨床試驗用的試驗方案、格式病案、CRF和知情同意書等相關文件。⑶重新修訂《CRF填寫指南》。⑷對各科臨床試驗用文件根據臨床試驗方案要求的格式和數量進行準備，并依據臨床試驗協議按時間和數量要求送達各臨床試驗中心。第十四條：申辦者準備試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）。⑴各種試驗用藥品的原（藥）材料的購買和生產清單。⑵提供試驗用藥品（含對照藥品和安慰劑）的包裝說明書（標簽）和藥品質檢報告。⑶申辦者根據臨床試驗流程設計和隨機化方案，適當分裝和標記藥品，并注明“僅供臨床試驗用”字樣。⑷申辦者根據臨床試驗設計要求準備足量的（超過正常用量20%）和適當包裝的試驗用藥品和對照藥品以便提供給臨床試驗。如系雙盲試驗且與試驗用藥品在劑型、顏色和用量等存在差異，則應提供劑型和外觀、用量、色澤、味道基本一致的安慰劑以符合盲法設計要求。⑸如系采用盲法試驗設計，在臨床統計人員完成藥品隨機編碼后，在申辦者（或統計學設計單位）所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局人員、臨床試驗統計學專家和申辦者在場的情況下進行藥品的編盲工作，其中包括隨機盲碼表（盲底）、藥品編碼、應急信件的準備、設盲試驗的揭盲程序制定等相關工作。⑹申辦者制定試驗用藥品（含對照品）的運送、儲存、發放、清點和回收的操作程序，并設計《受試者臨床用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗中藥品的分發、回收和清點表》。第十五條：試驗文件的整理。⑴國家食品藥品監督管理局的新藥研究批文。⑵臨床試驗籌備會議的議程表和籌備會議紀要。⑶經倫理委員會批復的臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊和其它相關文件。⑷倫理委員會組成及聯絡表。⑸臨床試驗參加單位初選報告。⑹研究者履歷表、分工及職責。⑺多中心協調委員會聯絡表。⑻各中心隨機化編碼表（密封代碼信封）。⑼藥品設盲試驗的揭盲程序。⑽設盲記錄及相關證明。⑾受試者臨床用藥記錄卡。⑿臨床試驗的標準操作規程（SOPs）。⒀盲底和應急信件。⒁申辦者與各參研單位之間簽訂的研究協議。⒂臨床試驗用實驗室檢查正常值范圍表。⒃試驗用藥品的質檢報告，包裝和說明書樣稿。第十六條：研究者、申辦者和監查單位簽訂的臨床試驗的監查協議。⑴根據臨床試驗的設計、組織、實施、稽查、記錄、分析、報告以及研究過程中相關人員的職責、各中心承擔的任務和臨床試驗進展、研究經費的提供與分配等在研究者和申辦者簽訂臨床試驗協議。⑵申辦者若將臨床試驗部分職責交由CRO承擔，申辦者和CRO組織就臨床試驗中的職責、分工和時間等簽訂協議。第三部分啟動臨床試驗第十七條：申辦者確保臨床試驗用相關藥品、文件、費用和相關用品及時到位，并保留其運送、傳遞和交接的記錄。⑴將臨床試驗用文件依據研究協議按時間和數量要求送達各研究參加單位，并保留各臨床試驗中心的收取清單。⑵根據與各臨床試驗中心協商，將臨床試驗用藥品（含對照品和安慰劑）按數量和時間要求送達各研究中心，并保留托運和收取清單。如系雙盲臨床試驗所有試驗藥品一次送齊，并設專人負責藥品的貯存、發放、剩余藥品及時清點、回收和記錄工作。⑶根據協議要求，申辦者及時將臨床試驗費用轉帳和劃撥到各研究中心的帳戶，以便臨床試驗工作及時啟動、展開。⑷其它約定用品。第十八條：申辦者啟動試驗前的準備工作。⑴在臨床試驗籌備會議后，根據試驗方案和臨床試驗組織管理設計要求對臨床試驗中心進行預拜訪，就臨床試驗啟動的時間、研究人員的培訓、臨床試驗過程管理（文件、藥品、CRF、知情同意書和臨床試驗進度、質量和評價等）、人員、設備的使用和監查內容和頻率進行溝通和協商。⑵申辦者根據預拜訪、臨床試驗項目所涉專業知識、臨床試驗專業和組織管理設計要求制定《XX臨床試驗監查工作的標準操作規程》（SOPs），并依據臨床試驗的相關步驟和技術要求起草和設計相關監查文件、表格，制定該項目的監查工作計劃，同時針對研究人員的培訓工作起草研究者培訓教材和CRF錄入模板即《XX臨床試驗CRF填寫指南》。⑶申辦者與研究中心重新確認臨床試驗啟動時間、地點、程序和其它相關安排。第十九條：研究者負責臨床試驗的組織和培訓工作。⑴在各藥品臨床研究基地負責人的統一組織和協調下，組織相關科室開展試驗方案、標準操作規程（SOPs）、知情同意過程和知情同意書和相關法規的學習和培訓，并將培訓結果記錄在案。⑵對臨床試驗用藥品管理人員進行培訓。⑶針對各種實（試）驗檢查和檢測設備的使用方法、操作步驟、操作程序和實驗室檢查正常值范圍的判定進行培訓。⑷針對臨床試驗中數據的采集、錄入、核對和報告要求，根據《XX臨床試驗CRF填寫指南》，有針對性的迸行CRF填寫的培訓。⑸對不良事件的處理、報告和記錄進行培訓，以確保受試者的權益、安全和健康得到保護和保障。⑹模擬首批受試者。第二十條：申辦者就藥品臨床試驗中研究中心的遴選、臨床試驗文件的準備和修訂、臨床試驗藥品的準備、臨床試驗籌備會議召開和會議紀要、IRB/IEC審批臨床試驗文件、臨床試驗協議和分工、臨床試驗啟動時間、臨床試驗組長單位的主要研究者姓名，參加研究中心及其研究者名單和知情同意書的樣本等向國家、申辦者和各研究中心所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局、IRB/IEC報告（備案）。第二十一條：研究者、申辦者與監查員需保存試驗文件。第四部分臨床試驗過程第二十二條：知情同意和知情同意書的簽訂。⑴在臨床試驗篩選受試者前，應由研究者或協調研究者依《知情同意與知情同意書簽訂的標準操作規程（SOPs）》取得受試者的知情同意書。⑵知情同意過程應完善，除簽訂知情同意書外，尚應包括信息告知，信息理解、知情同意和簽訂書面文件四個方面。⑶知情同意書的簽訂應在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監護人更應在場。⑷在臨床試驗過程中如遇有試驗方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。⑸受試者在知情同意書簽訂完畢后應取得一份與研究者保存內容完全相同的知情同意書或其復印件。第二十三條：研究者依方案設計與法規要求進行受試者的篩選和入選。⑴根據臨床試驗方案與法規的要求嚴格篩選受試者，對符合試驗入組標準的受試者進行編碼，并建立《受試者篩選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》和《受試者入選登記（注冊）表》（保密）。⑵受試者一旦入選試驗觀察，應嚴密跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應，發現與入選/剔除標準相違背的受試者應立即中止試驗觀察。⑶建立入選統計表，保證臨床試驗順序與隨機進度表一致，即確保入組受試者是依據時間順序安排的合格受試者。⑷《受試者篩選登記表》、《受試者入選（注冊）表》、《受試看身份鑒別代碼表》和《知情同意書》一道作為保密文件由研究者妥善保存。第二十四條：嚴格依照試驗方案設計和相關法規要求進行試驗藥品的管理和計量，提高受試者的用藥依從性。⑴根據臨床試驗進度申辦者應（或分批）提供足量的試驗用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應藥品的質檢報告。⑵如系盲法試驗設計，則臨床試驗藥品（含對照品和安慰劑）應在盲法臨床試驗設計后一次性提供研究者（含應急信件）。⑶藥品管理員將依據臨床療程和隨訪時間窗適當分裝的藥品依臨床試驗流程圖分發給合格的受試者，并對試驗用藥品和《受試者臨床用藥記錄卡》進行清點、回收和記錄。⑷藥品管理人員定期對臨床試驗藥品進行清點、核對，要求在品種、數量和劑型等方面相一致，如出現任何不一致的事件（錯碼、丟失、缺失藥品等）應立即向研究者和申辦者報告，并做好相應的記錄。⑸試驗藥品的貯藏和保存應符合相應的存放條件，貯存地點應具備必要的設備和環境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標識和冰箱等）。⑹隨機流水號（藥品隨機化編碼（盲底））應保存在藥品臨床試驗組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監督管理局），非研究結束或終止不得開啟。⑺應急信件是隨臨床試驗藥品下發的一種在盲法試驗設計時，一旦受試者發生嚴重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時由研究者開啟的密封信件，此信件應由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。⑻建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統，保持藥品的種類、數量和劑型上的一致。⑼藥品在貯存過程中應定期檢查其效期，如藥品已接近效期應委托藥檢部門進行藥檢，如仍能維持一定時間的效期，則應注明新的有效期。如效期己近，應給予及時更換，并對其進行記錄。第二十五條：按臨床試驗流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查，逐日或按隨訪時間窗進行隨訪，實施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發現及時錄入CRF中。⑴嚴格遵循試驗方案進行病例采集、篩選，并據此施加干預因素，對于合格的受試者應進行嚴密觀察，研究者應在24-48小時內將臨床試驗數據采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗數據的采集、錄入、報告和轉抄，均應嚴格遵守臨床試驗方案和各種試驗數據的標準操作規程（SOPs），且應做到及時、準確、完整、真實和一致。⑵臨床試驗用藥品的發放、回收、清點應有專人管理，并填寫《臨床試驗用藥品發放、回收、清點記錄表》和《患者服藥記錄卡》，臨床試驗用藥品使用記錄表應和《患者服藥記錄卡》一并回收，并監控受試者對試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。⑶對不良事件應予以如實、及時處理和記錄，并進行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權益。對于嚴重的不良事件應在24小時內報告申辦者、各臨床試驗參加單位、倫理委員會、國家食品藥品監督管理局，并對受試者進行妥善處理。⑷對于CRF的填寫應做到項目齊全、字跡工整、填寫及時、翻譯轉抄準確、數據可靠、修正數據有說明和不得出現無源數據和虛假數據。⑸對于數據記錄失真的情況應以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。⑹對于受訪者的失訪、違背試驗方案入組和破壞隨機化等應及時進行更正、注明，必要時，應中止該中心試驗研究資格。⑺對于受試者在試驗過程中變更治療、中止治療、間發疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應做出說明。⑻對于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小時內進行自查，研究負責人核查，監查員監查并以問題表提出質疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項目齊全、填寫規范、數據可靠和字跡工整可讀后，監查員和研究負責人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數據管理員。第二十六條：數據管理與數據庫的建立。⑴數據管理員對CRF進行審核，發現問題（數據缺失、漏項和數據錯誤等）以問題表的形式返還監查員，由監查員將問題反饋給研究者，進行核對和注明，然后由監查員送交數據管理員分批輸入數據庫中。⑵統計學專家和（或）數據管理員依據臨床試驗設計和CRF數據結構建立數據庫，并對數據庫進行試運行，同時制定統計分析計劃書。⑶病例報告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔保存，并填寫檢索目錄，以備查考。⑷電子數據文件包括數據庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應分類保存，并備有多個備份保存于不同的磁盤或記錄介質上，防止破壞和丟失。第二十七條：研究者依試驗方案設計進行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。第二十八條：倫理委員會實時監控臨床試驗有可能給受試者健康、安全和權益造成的損害。第二十九條：研究者負責受試者的安全、健康和權益。⑴臨床試驗過程應嚴格遵循試驗方案和相關標準操作程序，從臨床試驗的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗效應指標的觀察和判定三個主要環節進行嚴格的管理和質量控制，提高試驗方案的依從性。⑵知情同意過程應嚴格執行國家食品藥品監督管理局《藥物臨床試驗質量管理規范》和《赫爾辛基宣言》，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權益、安全和健康。⑶臨床試驗過程中出現不良事件，應及時予以記錄和處理，并評價其與臨床試驗藥品的相關性，觀察醫師簽名并注明日期。⑷對于嚴重的不良事件應在24小時內通知申辦者，并填寫《嚴重不良事件報告表》，書面向國家藥品監督管理局安監司和申辦者所在地省市藥監部門報告，同時通知各臨床試驗參加單位。⑸發生嚴重不良事件時，觀察醫師應視病情決定是否中止臨床試驗，承擔臨床試驗的單位必須立即采取措施處理和保護受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩定，若屬物理化學檢驗和檢測指標明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時，應追蹤至正常，并做好相應記錄。⑹如系雙盲試驗，一旦發生嚴重不良事件，研究者應立即打開應急信件，確認應用藥品的類型、總劑量和暴露時間等，并確定與不良事件之間的邏輯關系，積極有效的給予處理，并對其處理經過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復或檢測指標正常。⑺在臨床試驗過程中，應密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。⑻隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。第三十條：申辦者委派監查員進行臨床試驗監查工作。第三十一條：申辦者委派稽查員對臨床試驗進行稽查。⑴申辦者委派品質保證部——稽查員對臨床試驗進行的一種系統性檢查，稽查員是獨立于臨床試驗/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗。⑵稽查工作的重點是研究者試驗方案的依從性和質量控制（QC）和質量保證（QA）體系。⑶稽查工作分為隨機稽查和尋因稽查兩種。第三十二條：國家、省、自治區、直轄市食品藥品監管部門對藥品臨床試驗單位、申辦者或CRO組織所在地進行稽查和視察。⑴政府藥品監督管理部門執行的視察和稽查是批準新藥上市申請的一個重要組成部分，以確保呈報的藥品臨床試驗數據的可靠性和準確性。⑵政府藥品監督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規稽查。⑶視察和稽查人員一般由政府藥品監督管理部門的官員、該學術或專業的專家和臨床試驗專家等組成。⑷視察和稽查前應制定詳細的計劃包括時間、目的、內容、方法和評價方法等。⑸視察和稽查結束后應出具視察和稽查報告，同時將視察和稽查結果通報各研究中心和監查單位，要求其進行討論、核實和更正，并限期答復。⑹視察和稽查報告中尚包括需要跟蹤和重新核實的內容和時間，以提起研究者和監查員的重視。第三十三條：臨床試驗的中止/暫停。⑴如研究者因任何原因需中止/暫停一項臨床試驗，研究者應當通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗的詳細理由。⑵如申辦者終止或暫停一項臨床試驗，研究者應當立即通知研究機構，研究者/研究機構應立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細理由。⑶如果IRB/IEC終止或暫停一項試驗的批準/贊成意見，研究者應立即通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通報申辦者，并提供終止或暫停的詳細書面理出。第三十四條：對試驗方案的依從性。⑴研究者/研究機構應當按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準/贊成的試驗方案實施臨床試驗，研究者/研究機構和申辦者應當在方案上或另立的合同上簽字，確認同意方案。⑵研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個方案修改的審評與書面批準/贊成時，不應當偏離或改變方案，除非必須消除試驗對受試對象的直接危險或這些改變只涉及試驗的供應或管理方面（如更換監查員，改變聯系電話號碼）。⑶研究者或研究者指定的研究協調員，應當記錄和解釋與己批準方案的任何偏離。⑷為了消除對試驗受試對象的直接危險，研究者可以沒有IRB/IEC的預先批準/贊成意見偏離或改變方案，所實施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應盡可能快的提交給:l、IRB/IEC審評得到批準/贊成。2、申辦者征得同意，如果需要。3、報告國家食品藥品監督管理局。第三十五條：研究進展報告和安全性報告。⑴研究者應當每年一次，或應IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監督管理局提交書面的試驗情況摘要，同時向省、自治區、直轄市食品藥監督管理局提交臨床試驗進展報告。⑵研究者應當迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關于明顯影響臨床試驗實施和/或增加對象風險的任何改變的書面報告。⑶研究者或申辦者因為任何理由過早的中止或暫停一項試驗應立即報告研究機構、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監督管理局。⑷如臨床試驗設計為中期分析設計，應在試驗方案或協議中詳細說明其分析過程和必要的盲態保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監督管理局報告其設計、過程、結論和結果。⑸研究者對于SAE和未預期的藥品的嚴重不良反應在規定時限內報告申辦者和國家食品藥品監督管理局。⑹對于所報告的死亡事件，研究者應當向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學、病理學報告或最終醫學報告）。第三十六條：臨床試驗原始文件的記錄、監查和保存。a.臨床試驗原始文件（源文件/源數據）的記錄和保存。⑴研究者在填寫原始記錄（文件）的同時填寫病例報告表，且應保持其記錄與報告的一致性。⑵研究者在記錄原始文件時應注意與藥品臨床試驗有關的關鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗數據溯源性和評估時的重現性。⑶研究者在記錄原始文件時可使用受試者姓名等與受試者特征有關的信息與數據，但應保證在研究報告或任何醫學論文均不透露受試者身份或其它相關關鍵特征。⑷原始文件應同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗結束后5年。b.原始文件的監查。⑴在臨床試驗監查訪問的準備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進展情況，并依據臨床試驗流程等制定監查工作日程，并由協調研究者準備監查需各種表格、文件（含原始文件）和相關臨床試驗用品。⑵臨床試驗原始文件包括實驗室報告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學或藥代動力學記錄、錄像和/或照片等。⑶在對任何受試者原始記錄進行監查前，必須檢查每一個受試者知情同意書，確認其己簽字允許使用其相關醫療記錄。⑷監查過程中應核實病例報告表中療效性、安全性以及其它內容的相關原始記錄的關鍵因素，需要核實重要數據包括受試者編號、隨機號、入選/排除標準、訪視數據、不良事件數據、實驗室數據、同期治療數據、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數等。⑸對于原始文件的審核和監查過程中的發現，以問題表（Queryform）的形式向研究者提出質詢，提醒研究者核實并做出說明，對于影響數據質量和重大違反試驗方案和法規文件者給予提示和說明，及時給予更正和補充，并避免再次發生。⑹監查員對原始文件的監查和核實應保存完整的記錄。第三十七條:應急信件的保管、拆啟和監查。⑴研究者在臨床試驗過程中應妥善保管應急信件，確保應急信件在數量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。⑵在研究地的訪問過程中監查員必須定期檢查應急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應及時、準確加以記錄并向申辦者報告，其緊急情況如下：▲嚴重不良事件。▲不可預知的不良反應。▲醫療緊急情況需搶救者。▲偶然性的非盲。⑶在臨床試驗結束時主要研究者（或監查員）必須確保應急信件完好的由研究者轉交給申辦者。第三十八條：臨床試驗中的不正當行為。⑴對于研究機構嚴重違背試驗方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規要求的行為，監查員應技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發生。而對嚴重不良事件和嚴重違背試驗方案和GCP法規事件應限期補報和修正。⑵在臨床試驗的監查過程中應對順應性差和受人質疑的欺詐行為等不正當行為進行監查，它是確保臨床試驗數據真實性和完整性的重要環節，臨床試驗中的不正當行為主要以下原因:①臨床試驗藥品質量、數量和種類等出現問題的。②倫理委員會未履行職責的。③反復隱瞞或未按規定時限報告嚴重不良事件。④不能有效保證受試者安全、權益和健康的。⑤不能如期征召任何研究受試者或征召數目不足以開展RCT研究工作。⑥經常對研究現場準備不足，尤其是源數據和文件。⑦過分違背、偏離試驗方案導致低質量的研究數據。⑧經常的低質量的病例報告。⑨未能及時在病例報告表上登記所有數據并遞交給監查員進行監查。⑩未能及時、如實申報臨床試驗進展的。?已有證據證明藥品臨床試驗無效的，但仍進行臨床試驗者。⑶對于以上行為，根據ICH、GCP指南要求，應立即將事件報告申辦者，申辦者依據相關法規精神給予研究終止或暫停臨床試驗，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監督管理局和倫理委員會第三十九條：臨床試驗過程中文件的保管和整理。⑴研究者取閱/歸還臨床試驗文件應有相關記錄，并將其與臨床試驗文件一同上鎖保管。⑵研究者定期檢查臨床試驗文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應立即以復印件的形式進行補充，并保留相關記錄。⑶臨床試驗過程保留和歸檔文件目錄如下：①更新的臨床試驗方案、格式病案、及CRF（如有）。②更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。③更新的實驗室檢查項目正常值范圍表（如有）。④更新的實驗室合格證明（如有）。⑤向申辦者、各參研醫院、國家食品藥品監督管理局通告的《嚴重不良事件報告表》。⑥受試者填寫的《知情同意書》。⑦臨床試驗用藥品的使用、清點和回收記錄及受試者用藥記錄卡。⑧已完成的完整的格式病案和CRF。⑨緊急揭盲的記錄和原因說明。⑩臨床試驗過程中監查員監查報告⑷監查員定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗文檔，并對缺失/損壞/補充情況做出相應的記錄。第五部分中期協調會議第四十條：中期協調會議前的準備工作。⑴申辦者在對前一階段臨床試驗監查和稽查過程中發現的問題向大會提交監查和稽查階段報告。⑵研究者就試驗方案實施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗協調委員會提出建議和意見。⑶統計學設計專家就數據庫建立與試運行過程中存在的問題以及統計分析計劃書的制定過程向與會專家做出說明。⑷如需中期分析者統計分析工作者應向大會提供中期分析報告，并對試驗盲態保持工作做出評估。⑸申辦者最終就包括會議時間、地點、參加人員和會議議題的會議程序寄往各臨床試驗參加單位。第四十一條：會議的召開。⑴首先聽取各臨床試驗中心匯報前期工作及工作中存在的問題。⑵臨床試驗組長單位負責人依大會議題逐條逐項與與會專家和項目主管進行討論，并將討論結果記錄在案，最終根據討論結果一一確認，并在會后以中期協調會紀要的形式送達各臨床試驗中心。⑶臨床試驗組長單位負責人根據各單位的工作實際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。⑷根據臨床試驗進程要求對統計分析計劃書和臨床試驗總結報告框架進行討論，并根據討論結果提出修正意見。⑸會后申辦者和統計學專家分別對臨床試驗總結報告框架和統計學分析計劃書進行修訂。第四十二條：申辦者起草中期協調會議紀要，并將此及時送達各研究中心、IRB/IEC、省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局。第四十三條：監查員起草中期協調會議監查報告。第六部分結束臨床試驗第四十四條：申辦者結束臨床試驗的監查和稽查。⑴將各臨床試驗中心最終參研人員、年齡、學歷、職務、職稱、專業特長、參加GCP培訓情況和聯系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。⑵各臨床試驗中心將所在單位涉及實驗室檢查和檢測項目的名稱、設備名稱、品牌產地、監測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。⑶臨床試驗中心將所涉及臨床試驗項目的科室治療急救設備名稱、性能、產地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發放單位等情況匯總成表備案保存。⑷倫理委員會的成立、人員構成、職責和IEC批準臨床試驗文件記錄。⑸受試者在進入臨床試驗前均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。⑹研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報告與方案是否一致。⑺臨床試驗方案的設計、修正、審批和實施、數據的錄入和報告，尤其是隨機化與盲法設計程序的設計、實施是否符合法規和試驗方案的要求。⑻各種數據的采集、錄入和報告與原始試驗和原始記錄是否一致，CRF數據采集、錄入和報告是否及時、準確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報告。⑼在臨床試驗過程中，藥品是否設專人和專用設備管理，藥品是否依要求進行回收、清點和記錄。受試者的用藥依從性是否符合臨床試驗設計要求。⑽在臨床試驗過程中是否有重大違反試驗方案和相關法規要求的事件發生，其發生率如何?⑾多中心研究工作中監查員工作是否到位和盡職盡責。⑿有條件的臨床試驗中心可將臨床試驗過程從普通CRF→E-CRF→E-臨床試驗，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗的依從性、科學性和可信度。第四十五條：臨床試驗數據的錄入、審核、分析的報告。⑴研究者對錄入CRF的數據進行自查、發現問題及時更正，同時主要研究者或其委派的研究協調員對CRF中的數據與原始記錄進行核對，確保其數據和信息錄入和報告的一致性。⑵監查員對剩余的CRF進行監查，發現存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實、更正并注明理由，完善后監查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時送到數據管理中心，填寫CRF傳遞接受表。⑶數據管理員對CRF進行審核，發現疑問以問題表的形式反饋給監查員，請研究者進行核實和注明。⑷數據庫建立后，數據審核員依計算機邏輯審核程序和人工審核程序進行數據檢查，發現問題立即通知監查員，以求問題和疑問得到解決。⑸進行數據盲態審核，必要時召開數據盲態審核會議，對數據進行集中審核，并對統計分析計劃書進行最終審核，然后鎖定數據，并出具盲態審核報告。⑹依據臨床試驗設盲試驗的揭盲程序進行揭盲和數據統計處理工作，最終完成臨床試驗統計報告。第四十六條：設盲試驗的揭盲程序⑴在臨床試驗數據鎖定后即進行統計學分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X、Y）中的哪一組，然后做數據統計分析，統計分析報告完成后，再進行第二次開盲，宣布A、B（或X、Y）對應的級別。⑵開盲地點：申辦者所在地（統計分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統計分析人員或組長單位臨床研究基地負責人等。⑶如試驗組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗開盲僅為一次。⑷統計學設計單位出具臨床試驗設盲試驗揭盲記錄。第四十七條：