頭頸部腫瘤分子靶向治療研究進展

頭頸腫瘤是指從顱底到鎖骨和頸部前部的腫瘤，通常指腫瘤。通常不包括顱內、頸椎及眼內的惡性腫瘤。頭頸部腫瘤的綜合治療,其原則依舊,但方法學已有很大變化,除了傳統的手術切除腫瘤、簡單的放療和化療外,涉及多學科的許多新手段開始引起重視,加以研究應用于臨床并取得了突破性的進展。比如微創治療、物理治療;基因治療、分子靶向治療、免疫治療等生物治療等。特別是以基因、分子靶向及免疫治療等為代表的生物治療已經成為繼手術、化療、放療之后的第四種治療手段。本文就相關內容綜述如下。1選擇抗高血壓分子近年來,隨著分子生物學和分子病理學的發展,分子靶向治療逐漸成為頭頸部腫瘤一種新的治療手段。它是以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點,選擇針對性的阻斷劑有效干預受該標志性分子調控并與腫瘤發生密切相關的信號轉導通路,從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果。它特異性地作用于腫瘤細胞,不作用或很少作用于正常細胞,在殺死腫瘤細胞的同時不殺死或極少殺傷正常細胞。不但可與傳統的化療藥物產生協同作用,還可減少毒副作用的發生。目前在頭頸腫瘤分子靶向治療中主要有以下幾種。1.1egfr在頭頸部腫瘤中的表達表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白。其細胞外部分與表皮生長因子相結合,可使細胞膜內的酪氨酸激酶活化,從而調節細胞的生長、分化。它的過度表達被認為是頭頸部腫瘤的特征之一,與其預后不良和對放療不敏感相關。EGFR在不同部位腫瘤的表達不同,在頭頸部鱗癌中的表達可達80%~100%。Chua等對54例鼻咽癌患者研究發現,EGFR低表達患者局控率高,無病生存時間長,遠處轉移率低。大量的臨床試驗表明,西妥昔單抗可增加頭頸部腫瘤局部放療的療效。聯合放療或與含鉑方案化療聯合使用,可部分逆轉含鉑方案化療的耐藥,且對復發及轉移的、對鉑類化療耐藥的頭頸部鱗癌也有良好療效,且不良反應小,耐受性好。1.2血管內皮因子新生血管的形成對于原發腫瘤細胞生長和增殖必不可少,同時也是腫瘤侵襲和轉移的必要條件。VEGF抑制劑通過與VEGF競爭性的結合VEGF受體,阻斷VEHF介導的生物活性,從而抑制內皮細胞的有絲分裂,減少腫瘤新生血管形成,起到抑制腫瘤生長作用。目前臨床應用的VEGF抑制劑比較有效的是貝伐單抗(Avastin)及索拉非尼。貝伐單抗是抗血管內皮生長因子的人源化單克隆抗體。小樣本研究報道應用Avastin聯合GEM治療晚期難治性鼻咽癌患者,Avastin3~5mg/kg,d1,15;GEM100mg/m2,d2,16;28d為1個周期。10例患者中9例在較短時間內達到部分緩解(PR),有4例已保持PR狀態10個月。有研究表明:血管內皮生長因子受體等在黑素瘤的轉移、浸潤中起重要作用。故Naheny等進行了索拉非尼聯合紫杉醇、卡鉑治療頜面部黑素瘤的小樣本Ⅱ期臨床試驗。結果:35例患者中14例(40%)達PR(6個月以上),15例(43%)穩定,中位疾病進展時間達10個月。但是上述試驗樣本量均太小,所得結論還需要大規模臨床試驗來進一步驗證。1.3選擇性cox-2抑制劑系非甾體抗炎藥,其作用機制為抑制環氧化酶即花生四烯酸轉化成前列腺素。它是一種誘導型環氧化酶,在正常情況下多數細胞中不存在,僅在接觸細胞因子和有絲分裂原時cox-2才被激活,但在多數頭頸部腫瘤組織中表達異常。特別是在頭頸部鱗癌中呈高水平表達,與淋巴結轉移、預后差、放療不敏感呈正相關。選擇性cox-2抑制劑,如塞來昔布、尼美舒利等在頭頸部腫瘤的治療和預防中發揮了作用,目前已成為頭頸腫瘤研究的熱點。塞來昔布可抑制cox-2活性,促進凋亡,同時還可通過不依賴cox-2途徑抑制凋亡:通過抑制cox-2增加細胞內花生四烯酸的蓄積,而花生四烯酸也可促進細胞凋亡。Soo等報道了塞來昔布治療鼻咽癌的臨床效果,15例鼻咽癌患者口服塞來昔布400mg,2次/d,在治療一段時間后測量腫瘤組織MVD(microvesseldensity,MVD),并與治療前測量結果進行比較,發現兩者差異顯著。2體外轉染癌細胞的活性基因治療是20世紀90年代發展起來的一種腫瘤生物治療技術。它是指將外源功能基因導入患者的細胞內,以糾正先天代謝異常、補償基因缺失或提供新的功能,從而達到治療疾病的目的。基因治療的主體內容可分為載體系統和治療策略兩部分。載體系統一般可分為病毒載體和非病毒載體(脂質體)。目前用于腫瘤基因治療的方法包括自殺基因治療、免疫基因治療、抑癌基因和反義基因治療。其中p53腫瘤抑癌基因治療應用比較廣泛。在我國AD-p53基因治療已被列為腫瘤治療臨床藥物。有實驗證明,鼻咽癌組織中p53表達的陽性率為76.56%。劉海等在p53基因體外轉染鼻咽癌細胞株的實驗觀察中發現,p53能明顯抑制鼻咽癌細胞株的體外生長,抑制率為67.7%,并且試驗組的鼻咽癌細胞中凋亡細胞占47.8%。這說明它能抑制腫瘤細胞生長及誘導其凋亡。2004年Introgen公司在第95屆AACR年會上報告了用rAd-p53聯合順鉑及5-氟尿嘧啶化療治療217例頭頸部復發性晚期腫瘤患者。其中10%的腫瘤完全消失或部分消退,59%的腫瘤停止進展;并且患者的中位生存時間在rAd/p53高、低劑量組之間有顯著性差異。乙酰肝素酶是近年來被克隆出來的內切糖苷酶基因。Beckhove等通過研究頭頸部鱗癌組織和細胞中乙酰肝素酶的表達情況,發現19個原發腫瘤中13個表達陽性,12個轉移的淋巴結中9個表達陽性,乙酰肝素酶在轉移淋巴結中的表達高于原發腫瘤組織的表達,提示乙酰肝素酶參與了頭頸部癌的侵襲轉移。乙酰肝素酶參與腫瘤轉移的主要機制包括促進腫瘤細胞浸潤轉移和血管生成。乙酰肝素酶通過降解HSPG,破壞基底膜的完整性,與蛋白水解酶協同作用,促進腫瘤細胞的侵襲轉移。HSPG是血管的主要組成成分,它起著支持內皮細胞的增殖、遷徙及穩定毛細血管壁的作用。乙酰肝素酶通過降解基底膜中的HSPG,促進內皮細胞侵襲和遷徙而生成血管。磷酸甘露糖戊糖硫酸鹽-88(PI-88)被認為是較理想的肝素酶抑制劑,它不僅能抑制腫瘤細胞的轉移,還能抑制腫瘤新生血管的生成。Jo-yce等在老鼠胰腺癌發生的不同階段,用PI-88抑制了乙酰肝素酶活性和HS效應子的功能。結果PI-88在腫瘤各期中都發揮重要作用,它使早期原位癌的數目減少,后期腫瘤生長減慢,并與細胞的增殖能力下降、程序性死亡增高、血管化減低及侵襲性腫瘤數目下降相關,這為臨床上使用乙酰肝素酶抑制劑治療腫瘤提供了依據。目前PI-88已經完成了Ⅰ期臨床試驗并試應用于臨床。3c為基礎的腫瘤疫苗免疫治療是近年來發展起來的一種新的治療腫瘤的生物治療手段。是當今腫瘤治療研究的熱點之一,日益受到重視并取得很大進展。以樹突狀細胞(DC)為基礎的腫瘤疫苗已應用于包括鼻咽癌在內的多種腫瘤的臨床試驗治療。DC是體內功能最強的專職抗原遞呈細胞,它能高效攝取、加工處理和遞呈抗原,未成熟的DC具有較強的遷移能力,成熟DC能有效激活初始型T細胞,處于啟動、調控并維持免疫應答的中心環節。鑒于DC強大的抗原遞呈和放大功能,利用各種形式腫瘤抗原修飾DC,制備DC疫苗,顯示出在鼻咽癌治療中良好的前景,有望成為鼻咽癌綜合治療中重要而有效地手段。4手術治療非織造腫瘤的方法頭頸部腫瘤微創治療是一個籠統的、模糊的概念。廣義的微創治療不僅僅是內鏡下手術,而且涵蓋了激光、射頻治療、微波治療、超聲聚焦治療、光動力治療及氬氦刀治療等物理治療以及介入治療、放射粒子植入等。不同于由外科醫師實施的直接切除腫瘤的方法,此類方法種類繁多,原理各不相同,但結果都是將腫瘤原位滅活,且由內科、放射、超聲等科室醫師實施。腫瘤微創治療有以下優勢:(1)創傷小:只需在體表切很小切口或不需切口,恢復快;(2)局部療效確切;(3)對早期腫瘤可起到根治作用:晚期可達到減瘤等姑息治療目的;(4)定位準確,選擇性好,能最大限度地保護正常組織器官功能。由于具有以上諸多優勢,微創治療已經成為腫瘤綜合治療中不可缺少的重要內容。不過微創治療是一種局部治療手段,在控制和消除局部病灶方面,與化療和生物治療等手段相比有絕對優勢,但它并不是萬能的。在實踐中不能片面追求微創化。只有嚴格掌握其適應證,合理選擇適當手段,并結合其它有效方法,才能充分體現微創治療的優勢,提高治療效果。4.1內鏡微創手術鼻內鏡自20世紀80年代應用于臨床以來,在鼻部病變的處理中得到廣泛的應用,最初是用于治療鼻腔及鼻竇炎性病變,隨著設備改進和手術技術的完善,現今已應用于鼻腔及鼻竇的手術治療。而且隨著顱底局部解剖的深入了解和手術導航系統的應用,以及多學科的協作。內鏡微創手術在顱底腫瘤的治療得以逐步廣泛應用,手術范圍可以達到以前不能達到的部位。另外腹腔鏡下甲狀腺及甲狀旁腺腫瘤切除手術已取得成功。由于該手術在胸骨上切跡、乳頭之間或腋窩皮膚做一小切口,經皮下到達甲狀腺區。所以這種手術方式在頸部無手術瘢痕,符合美容要求,深受中青年女性患者青睞,同時手術對周圍組織影響小,創傷小,符合微創外科的原則。2003年komatsuzaki等報道在內鏡下用超聲刀及一種木質壓舌板制作的提皮器械進行了4例頜下腺切除術。內鏡下頸廓清術雖然開始應用于臨床,但主要還是停留在動物實驗上。4.2聲門型、聲東南角、喉嗅癌的激光手術的應用激光治療頭頸部腫瘤主要是應用于喉咽癌的治療,經過30余年的發展,已從最初只限于早期聲門型喉癌發展到今天治療中晚期聲門型、聲門上型喉癌及喉咽癌的激光手術。尤其是應用于早期喉癌的治療與傳統手術相比有許多優點。諸如損傷小、無需頸部切口和氣管切開;出血少,功能保全好;愈合快,瘢痕小,感染少,手術時間短,患者痛苦小等。大量的臨床資料已證實其療效可靠,但因需在支撐喉鏡下操作,存在著一定的局限性。4.3瞳刀治療的優點冷凍在一定條件下可以保存組織,另一方面又可以破壞組織,氦刀即氬氦超導手術系統,是腫瘤冷凍療法的一種。氬氦刀治療腫瘤是利用后一種作用。冷凍治療可引起:(1)細胞內冰晶形成和冰晶的機械損傷;(2)細胞脫水和皺縮,尤其是結合水減少,將改變蛋白質的理化性質,產生聚合作用;(3)細胞電解質毒性濃縮和pH值改變;(4)細胞膜脂蛋白成分變性;(5)血流瘀積和微血栓形成。通過以上幾種作用最終導致細胞死亡。氬氦刀治療優點:(1)對患者損傷小,出血少或無出血;(2)成功率高和并發癥少;(3)對正常器官組織細胞無毒性,患者恢復快;(4)手術損害輕微,可重復及反復做;(5)效果顯著、操作容易、費用低、易于患者接受;(6)可單獨施行,也可化療、放療或手術療法結合;(7)可用于其他療法所無法治療或治療失敗的患者;(8)疼痛不明顯甚至無痛;(9)冷凍免疫效應:冷凍有可能增強機體免疫反應,從而抑制殘癌細胞。李建雄等報道了15例頸淋巴結轉移癌的氬氦刀治療效果。歷經冷凍、升溫兩個循環,14例患者的腫瘤病灶均被氬氦刀所形成的冰球完全覆蓋。其余1例患者腫瘤病灶的冰球覆蓋率也在96%以上。在冷凍期間沒有發生嚴重的并發癥,認為氬氦刀作為一種微創治療方法,對于不適于手術等方式治療的頸部淋巴結轉移癌有較好的療效,能達到姑息性治療效果。是一種創傷小、并發癥低、安全有效的方法。4.4pdt治療腫瘤的特點光動力療法(PDT)即使用激光照射被化學物質染色的生物組織,產生光化學效應,從而對一些疾病有診斷和治療作用,屬于光化學療法的一種,是正在發展的治療惡性腫瘤的一個新研究領域。其作用機制大致是:PDT是一種光激發的化學療法,是一種氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。光動力作用的發生需要光敏劑、適當波長的光、適當濃度的氧和適當的溫度四個條件的同時存在。其過程是:在一定溫度下,特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發,激發態的光敏劑又能把能量傳遞給周圍的氧,生成活性很強的單態氧和相鄰的基質發生氧化反應,產生細胞毒性,使細胞受損乃至死亡。PDT治療腫瘤有其獨到之處。它可以高選擇性的治療惡性腫瘤,僅對腫瘤起殺傷作用,而對正常組織則不產生作用或輕微產生損傷。與手術、化療、放療等常規治療手段相比,光動力治療惡性腫瘤具有許多重要的優點:(1)特異性高,療效確切:由于治療過程基于較強的藥物定位效應,光化學作用可以在630nm激光照射時自動產生于所有腫瘤和癌變細胞,并能同時增強機體免疫系統對腫瘤的抵抗力,所以治療徹底、復發率低,對多數早期癌癥可達到根治目的;(2)創傷小:借助光纖、內窺鏡、彩色B超和其他介入技術,可將激光引導到病變組織進行治療,避免了開胸、開腹手術造成的創傷和痛苦;(3)毒性小:進入組織的光動力藥物,只有達到一定濃度并受到足量光輻射,才會引發光毒反應殺傷腫瘤細胞,人體未受到光輻照的部分,并不產生光毒反應,故體內造血功能、免疫功能、各臟器功能均不會受到影響,因此沒有放療、化療的嚴重不良反應;(4)選擇性好:PDT主要攻擊目標是光照區的病變組織,對病灶周邊的正常組織損傷輕微并可修復,這種選擇性殺傷作用是其他常規手段所不具備的;(5)適用性好:PDT對不同細胞類型的癌組織同樣有效,適應范圍廣;而化療、放療對不同細胞類型的癌組織有不同的敏感性,應用受到限制;(6)可重復治療:由于光敏劑本身無毒性,癌細胞對光敏藥物無耐藥性,因此,PDT可以反復多次使用;(7)可姑息治療:對晚期腫瘤患者或高齡、心肺功能不全、血友病而不能接受手術、放療、化療治療的腫瘤患者,PDT是一種能有效減輕痛苦、延長生命的姑息性治療手段;(8)可協同其他療法靈活運用:由于PDT不受其他治療方法的限制,它可以完全獨立使用,也可以與手術、放療、化療等療法聯合應用,組成更有效的綜合治療方案;(9)對隱匿性多發性腫瘤有特效:如移行性膀胱癌,多為散發隱匿病灶,手術難以根治,復發率高,因此PDT可有效降低復發率;(10)可保護容貌及重要器官的功能:對皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、喉癌、宮頸癌等既可有效殺傷癌組織,又可使創面愈合后保持器官外形和功能的完整。迄今為止PDT已成功用于治療頭頸部各種體表、口腔頜面部腫瘤,特別是皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌、舌癌、唇癌、喉癌等。它既可單獨使用,使早期癌癥得到根治,也可以配合手術、放療、化療、生物治療等其他綜合治療手段,對晚期腫瘤患者進行姑息治療,延長患者生存期和提高生存質量。Copper等報道25例29處早期頭頸鱗癌患者經PDT治療后平均隨訪37個月,結果86%(25/29)的癌腫完全消失,4例復發患者接受常規治療,無一例患者出現長期功能缺陷,不但提高了患者的生存率,而且提高了患者的生存質量。PDT不僅對于頭頸部早期腫瘤療效好,而且對腫瘤術后復發或不能接受手術的患者及化療藥物耐藥的患者同樣有治療效果。Schweitzer等通過15年的臨床研究發現對于不愿接受手術及常規頭頸部治療失敗的小于T2的口腔及口咽癌和喉癌均有80%的治愈率(8/10),最長隨訪9年,不良反應小,無藥物毒性反應,口腔功能及喉發聲功能良好。郭子倩等報道20例舌癌經PDT治療后所有患者癥狀均有緩解,腫瘤縮小。根據1984年全國血卟啉激光學術會議制定的療效標準,完全效應(CR)4例,明顯效應(SR)12例,稍有效應(MR)4例,治療后KPS評分顯著改善10例,改善者6例,穩定者4例。總有效率80%。隨訪1年生存者18例,占90%。既保存了舌的外型又保留了功能,顯著提高了患者的生存質量。4.5透熱環境熱反應2.腫瘤熱物理療法,簡稱腫瘤熱療,是利用物理療法包括電磁波、超聲波、遠紅外線等熱源,使組織加熱,達到殺滅惡性腫瘤的目的。熱物理治療是一項抗腫瘤新技術,正處于發展的初期階段。目前尚無統一規范。習慣上將超聲波、射頻、微波等治療納入熱療的范圍。熱療對實體瘤作用機制可為:(1)正常組織與惡性腫瘤組織的微血管結構與血流速度不同,造成兩者內環境差異,是高熱對腫瘤組織有選擇性損傷的基礎;(2)溫度差現象:惡性腫瘤組織在透熱時局部溫度高于周邊鄰近的正常組織,其溫差高達5~10℃,且腫瘤組織中央溫度高于周邊溫度;(3)酸化效應:惡性腫瘤組織中廣泛存在低血運區、乏氧區、壞死區,導致細胞膜葡萄糖轉運載體和糖酵解關鍵酶的基因表達上調,腫瘤細胞以糖酵解來利用能量,因此生成大量乳酸,在這種酸化環境進一步降低瘤細胞的熱耐受性時,直接損傷瘤細胞;(4)直接損傷腫瘤細胞:高熱對瘤組織細胞及DNA、RNA蛋白質的合成均有抑制或破壞作用。目前熱療尚不可單獨運用于臨床,必須聯合手術、放療、化療等治療方式。鄭茁等報道38例熱療(微波)配合放化療治療鼻咽癌頸部轉移淋巴結患者,與放化療對照組(38例)比較,顯效:熱療組78.95%(30/38),對照組47.37%(18);有效:熱療組21.05%(8),對照組52.63%(20)。兩者比較有顯著性差異(P<0.01)。王淑琳等報道60例熱療(微波)配合放療治療晚期頭頸部腫瘤病例。參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》標準。治療組CR75%(45/60),PR25%(15/60),總有效率100%;對照組CR45.1%(23/51),PR35.29%(18/51),NC17.65%(9/51),總有效率80.38%。也證實了許多學者提出的熱療配合放療可提高腫瘤對放射線的敏感性的研究。4.6動脈灌注聯合放療治療乳腺癌的臨床療效介入療法是近20年迅速發展起來的一門融醫學影像學和臨床治療學為一體的新興邊緣學科。目前在腫瘤治療上發揮著重要作用。介入治療是指在X線監視器、CT及B超等影像學技術的導向下,用特制的穿刺針將細的導管經人體的動脈、靜脈插入體內病變區域,經導管進行血管栓塞、血管成形、藥物灌注、支架置入或引流減壓等,使腫瘤內的藥物濃度明顯高于周圍組織的藥物濃度,不僅提高抗腫瘤療效,而且全身不良反應低于常規的全身靜脈化療。它包括灌注化療、栓塞及化療栓塞三種方法。其中的化療栓塞把栓塞與灌注化療結合起來,療效優于單純灌注化療或栓塞治療。其適應證是:(1)不能切除的腫瘤;(2)可能切除的腫瘤,術前化療栓塞;(3)不愿手術的患者;(4)其他治療無效的腫瘤。目前應用于頭頸部腫瘤最常用的治療方法是動脈灌注化療。它是把最有效的化療藥物經腫瘤的滋養動脈注入腫瘤組織中,高濃度的化療藥物使腫瘤組織很快壞死。而應用劑量僅為全身用藥量的10%~20%,從而避免了大劑量化療藥的不良反應。適用于外科手術不能切除的腫瘤患者的姑息治療。高德義等報道了14例介入治療復發性鼻咽癌的臨床經驗。14例中,單純灌注化療8例,灌注加栓塞6例,一次介入治療3例,2次介入治療6例,3次介入治療5例。結果介入治療后14例患者經鼻鏡檢查鼻咽腫物明顯縮小,頸部淋巴結縮小或松解,患者自覺癥狀明顯改善10例,有效率71.4%。4例變化不大,臨床癥狀無明顯改善,占28.6%。梁秦龍等報道了自1990~1998年應用動脈灌注配合手術及放療綜合治療中晚期頭頸部惡性腫瘤25例的療效觀察。其中扁桃體及軟腭癌8例,鼻腔上頜竇癌7例,頰癌5例,舌及口底癌3例,牙齦癌1例,鼻咽癌1例。其中鱗癌21例,腺癌2例,腺樣囊性癌1例,未分化癌1例。臨床分期Ⅱ期2例,Ⅲ期20例,Ⅳ期3例,均為腫瘤侵犯范圍較廣,手術困難或單純放療考慮效果不佳者。方法:分別經患者顳淺動脈逆行(15例),甲狀腺上動脈順行(10例),插管入頸外動脈,注射亞甲藍確認范圍后,利用動脈泵或重力法灌注化療藥物。結果局部腫瘤全部消失10例,腫瘤縮小>50%9例,腫瘤縮小<50%6例,經綜合治療出院時均達臨床治愈。其2、5年生存率分別為86.6%,62.5%。4.7點體法植入細胞放射性粒子立體種植治療是近年來歐美和國內迅速發展起來的微創治療惡性腫瘤的新技術,目前,放射性粒子組織間植入治療惡性腫瘤的價值已漸漸為國內、外學者所認識和關注。當前國內、外應用最多的近距離治療惡性腫瘤的放射性粒子為125I,125I植入治療是將125放射粒子直接植入腫瘤內,粒子釋放出γ射線破壞腫瘤細胞的DNA雙鏈,致使腫瘤細胞失去增殖能力從而達到抗腫瘤的目的。125I粒子植入具有腫瘤內持續照射,高度適形,靶點準確,周圍正常組織幾無損傷的優勢。另外這種技術還在于它可以使不能切除或有殘留的病灶被消滅,同時對一些病灶雖已切除,但認為有復發傾向的患