從CAR-T出發看免疫細胞療法面臨的挑戰及應對策略丁香園Insight數據庫關于Insight數據庫Insight數據庫（）是丁香園在藥學領域建立的數據情報平臺，專注于醫藥行業17年，為藥企、投資公司、CRO等國內外3000多家企業提供全球新藥、臨床試驗結果、品種篩選、企業分析等整合分析解決方案以及申報進度、臨床試驗、上市產品、一致性評價、市場準入等國內外藥品全生命周期基礎數據。Insight數據庫為企業提供數據準確、功能好用、專業交付的數據情報產品，助力企業決策更精準，工作更高效。關于Insight自研報告Insight自研報告是由Insight醫藥分析師整合分析輸出的報告，庫中的數據為主。目前分為全球新藥月報、行業研究專題報告等類型，可通過關注【Insight數據庫】公眾號及時獲取相關內容。2免疫細胞療法已發展成腫瘤治療最有效策略之一，全球免疫細胞療法進展迅速，研發熱度高，細分類別眾多，未來還有廣闊的可探索空間，來解決更多未被滿足的臨床需求；故本報告旨在從當前發展最為成熟且已取得突破性進展的CAR-T視角切入，梳理免疫細胞療法當前以及未來可能會存在的挑戰與局限，并歸納總結相應解決策略。Insight數據庫專注于全球新藥及系列模塊數據的收集與結構化，為新藥研發助力，提供更高效的行業洞察與分析視角免疫細胞治療后復發仍然是臨床治療難點，武裝增強策略能提升持久性和增殖能力，阻止細胞耗竭，提升殺傷力；雙/多靶策略可通過提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質性，提升有效率并降低復發率TIL主要來源腫瘤組織，較CAR-T具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢；TCR-T識別抗原主要依賴MHC遞呈，使其可靶向抗原范圍更廣，不局限表面抗原，同時也能更好的浸潤實體瘤；巨噬細胞不僅容易浸潤腫瘤環境，且具有促進抗原提呈和增強T細胞殺傷活性作用，為實體瘤開辟了新的可能性可通過多種開關設計策略，使免疫細胞在“開關”之間靈活切換，能夠精準控制活性；邏輯門控通過對正常細胞和腫瘤細胞抗原的區分，控制免疫細胞僅殺傷腫瘤細胞而不傷害正常細胞，起到精準殺瘤效果，限制脫靶毒性同種異體CAR-T能夠預先批量規模化生產，縮短治療周期，降低生產成本，有望解決自體CAR-T臨床可及性困難，免疫排斥為其重點關注問題；基因編輯技術和其他細胞類型或可解決免疫排斥3縮略詞AcronymAML：急性髓系白血病ALL：急性淋巴細胞白血病T-ALL：T細胞急性淋巴細胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤TNBC：三陰性乳腺癌TAA：腫瘤相關抗原TSA：腫瘤特異性抗原CRS：細胞因子釋放綜合征4CONTENT1.免疫細胞療法發展歷程及法規監管政策CONTENT2.免疫細胞療法競爭格局分析3.免疫細胞療法熱門賽道研發趨勢與挑戰4.總結與展望5免疫細胞療法發展歷程及法規監管政策6免疫細胞T細胞TIL細胞CAR-TTCR-TCAR-NKTCR-NK放療免疫細胞T細胞TIL細胞CAR-TTCR-TCAR-NKTCR-NK放療γδTCAR-γδTTCR-γδT手術CAR-NKTTCR-NKT靶向治療免疫細胞療法：指在體外擴增、活化自體或異體免疫細胞如淋巴因子激活的殺傷免疫細胞療法：指在體外擴增、活化自體或異體免疫細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL細胞）、基因工程改造免疫細胞（CAR-T細胞、TCR-T細胞、CAR-NK細胞和CAR-M細胞）等，再輸入患者機體，增強免疫應答，直接或間接殺傷腫瘤細胞的過繼性細胞療法。免疫細胞療法過程及免疫細胞分類腫瘤免疫療法通過激活免疫系統來治療癌癥，是繼手術治療、放療、化療和靶向治療之后的腫瘤治療領域的新突破。腫瘤免疫療法可分為主動免疫、被動免疫和聯合免疫。主要指免疫細胞療法；?被動免疫則是借助外源物質發揮抗腫瘤作用，主要包括單克隆抗體、淋巴細胞和細胞因子等；?由于大部分患者缺乏腫瘤特異性效應T細胞，被動免疫治療存在一定限制性，然而這種限制可以通過免疫細胞療法來克服。免疫治療免疫治療化療TregTregCAR-TregTCR-Treg77CAR-TCD3ζ胞內結構域和scFv組成第一代CAR-TCD3ζ胞內結構域和scFv組成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤臨床治療并取得積極療效TCR-TTCR基因轉導至T細胞后可產生細胞毒性T細胞CAR-T增加CD28/4-1BB共刺激域組成CD19靶向第二代CARCAR-T首位白血病兒童接受CAR-T療法，至今已存活11年TIL首款TIL細胞療月申請上市國內CAR-T準CAR-T藥物（阿基侖賽）治CAR-T上市CAR-T藥物負面事件國內“魏則西事療法監管逐漸規范化TCR-T首款TCR-T細胞療法Afami-市TILTILTIL用于小鼠腫瘤模型治療癌癥TILTILPDUFA延長至8美國免疫細胞療法監管發展歷程及主要政策美國美國FDA的CBER監管體系，主要由法律、法規、管理制度與指南三部分組成。根據美國《公共衛生服務法案》，細胞治療產品分為低風險產品和高風險產品兩大類進行分類管理。美國在細胞治療產品監管方面，通過分級分類管理和各監管主體明確制度，完善了一套較為成熟完整的監管體系。行業進行監管。1991年，美國首次提出了使用細胞和基因治療應該業監管，FDA和NIH先后頒布多項FDA發布人類細胞等供體資格的行業指南，并且在2020年分別發布基因治療在血友病、罕見病、視網膜疾病領域的行業指南，2021年，在COVID-19大流行階段，FDA更新了《公共衛生服務法案》并發布COVID-19突發公共衛生事件期間細胞和基因療法行業指變化與可比性的行業指南草案，提供了FDA目前對基于生命周期方法的CGT產品制造變更的管理和報告的想法，以及評估制造變更對產品質量影響的可比性研究。美國免疫細胞療法主要政策驗9中國免疫細胞療法主要政策《醫療技術臨床應用管理辦法》《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》中國免疫細胞療法主要政策《醫療技術臨床應用管理辦法》《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》《關于取消非行政許可審批事項的決定》《關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》《細胞治療產品研究與評價技術指導原則《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范》《免疫細胞療法產品臨床試驗技術指導原則《免疫細胞療法產品臨床試驗技術指導原則《嵌合抗原受體T細胞治療藥物臨床應用技術規范（2022版）》調整發展中國在細胞治療領域的基礎研究和臨床試驗方面開展較早中國在細胞治療領域的基礎研究和臨床試驗方面開展較早，但是監管政策法規相對滯后，法規約束性不強。隨著多項鼓勵創新藥發展的政策發布，免疫細胞療法項目驟增。始加強生物安全、基因技術和生物醫學等領域的立法。2017年，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》正式發布，國內免疫細胞療法開始規范化健康發展。中國免疫細胞療高速發展探索發展探索發展免疫細胞療法競爭格局分析43742免疫細胞療法臨床試驗全球登記數量試驗地區包含中國的免疫細胞療法臨床試驗登記數量642030全球免疫細胞療法進展迅速，2016年后中國成為免疫細胞43742免疫細胞療法臨床試驗全球登記數量試驗地區包含中國的免疫細胞療法臨床試驗登記數量642030臨床試驗主要開展地區2016年至今歷年免疫細胞療法全球/中國達到各個階段的項目數41臨床中(未知分期)批準上市臨床中(未知分期)批準上市2023Q32010年至今免疫細胞療法臨床試驗登記統計細胞療法相關臨床試驗登記，其中試驗地區包含中國的共有1234項（48.3%2016年起，中國已6620102011201220132014201520162017201820192020202120222023Q3注：數據來源于Insight數據庫全球新藥、全球臨床模塊，截止2023Q3非積極未知分期49早期臨床T細胞療法CAR-γδTCAR-NKTγδT細胞療法TCR-γδTT細胞TIL細胞3批準上市早期臨床未知分期TIL細胞非積極其他免疫細胞(除T細胞)治療研發階段統計6141439122非積極未知分期49早期臨床T細胞療法CAR-γδTCAR-NKTγδT細胞療法TCR-γδTT細胞TIL細胞3批準上市早期臨床未知分期TIL細胞非積極其他免疫細胞(除T細胞)治療研發階段統計6141439122細胞有望成為下一個主流T細胞治療細化類別統計免疫細胞療法類別統計T細胞相關細胞治療研發階段統計T細胞治療細化類別統計免疫細胞療法類別統計77%77%6已披露交易總金額統計（百萬美元）2總交易事件數統計交易金額交易事件數78456.68438.92425326400534322境內交易 3 3 2 6 2 2 34 11 3 221 近年免疫細胞療法醫藥交易事件數全球呈波動狀態，中國企6已披露交易總金額統計（百萬美元）2總交易事件數統計交易金額交易事件數78456.68438.92425326400534322境內交易 3 3 2 6 2 2 34 11 3 221 業呈上升趨勢，境內交易行為逐漸增多2016年至今全球免疫細胞療法醫藥交易數量及金額08264.918125.995441.914631.52863.59759109.54已披露交易總金額統計（百萬美元）8264.918125.995441.914631.52863.59759109.54總交易事件數統計交易金額交易事件數20162017201820192020202120222023Q3注：數據來源于Insight數據庫醫藥交易模塊，截止2023Q302016年至今中國企業免疫細胞療法醫藥交易數量及金額000201620172018201920202022016年至今中國企業免疫細胞療法醫藥交易事件行為一覽 244 5 62016201720182019202020212最受青睞的交易技術類別全球免疫細胞療法交易金額TOP10交易事件-----注：數據來源于Insight數據庫醫藥交易模塊，截止2023Q3免疫細胞療法熱門賽道研發趨勢與挑戰4000240002?CAR-T療法技術不斷迭代，已發展至5代；近幾年全球CAR-T研發熱度不減，全球CAR-T管線歷年新增數量呈逐年遞增趨勢CAR-T療法技術變遷全球CAR-T管線歷年新增數量國內外CAR-T管線研發階段分布情況2017年至今國內CAR-TIND申報/獲批數量注：數據來源于Insight數據庫，截止2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目77740201720182019202020212?國內外CAR-T管線血液腫瘤Top10適應癥幾乎全部重合，國內外CAR-T管線靶點分布情況國內外CAR-T管線適應癥分布情況海外0海外450434348.748.7實體瘤CLDN-18.2HER2GUCYGUCY2C985550海外99990注：數據來源于Insight數據庫，截止2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計國2021/2/5--2021/3/32021/9/1注：數據來源于Insight數據庫持久性不足&高復發實體瘤靶點缺乏&腫瘤微環境細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性制備流程復雜&價格昂貴制備流程復雜&價格昂貴武裝增強型CAR-T雙/多靶點CAR-T差異化靶點+創新策略CAR-T替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M可調節開關CAR-T可調節開關CAR-T邏輯門控CAR-T注：數據來源于Insight數據庫??武裝增強型CAR-T?雙/多靶點CAR-T注：數據來源于Insight數據庫武裝增強型CAR-T改善細胞擴增能力和持久性?CAR-T治療的抗原陽性復發，主要是由于CAR-T持久性和增殖能力不足導致CAR-T細胞耗竭，無法繼續提供腫瘤殺傷作用，解決抗原陽性復發的核心關鍵為改善CAR-T持久性和增殖能力?基于細胞因子相關通路的增強型CAR-T成為T細胞耗竭破局關鍵點，增強血液腫瘤和實體瘤療效CAR-T治療后復發情況>據NCI統計2012-2021年135名接受CAR-T患者，復發率為45%，抗原陽性復發率為9.6%，陰性復發率為35.5%CARCAR-T增強策略工程改造以表達細胞因子及其受體?細胞因子可以自分泌方式增加T細胞的存活和擴增?以旁分泌方式發揮作用，調節周圍環境，干擾TME中存在的免疫抑制細胞因子免疫檢查點阻斷（不能逆轉耗竭）TIM3、TIGIT?表達分泌免疫檢查點抗體?與免疫檢查點抑制劑聯合使用萊芒生物代謝增強細胞治療平臺萊芒生物?基于前沿人工智能創新+免疫代謝重編程設計可表達IL-10CAR-T?促進終末耗竭T細胞氧化磷酸化代謝重編程再次激活終末耗竭T細胞，實現持續的增殖Meta10-19CAR-T?復發/難治性彌漫B-NHL首例受試者獲得完全緩解并出院?給藥劑量僅為常規CD19CAR-T給藥劑?成本可能將控制在10萬元以內科濟藥業科濟藥業CycloCAR平臺cAR?間皮素實體瘤，a.CycloCAR?平臺，通過設計表達IL-7和CCL21，構建靶向實體瘤CAR-Tb.IL-7作為一種細胞因子，可增強CAR-T細胞的增殖和存活，CCL21作為一種趨化因子，可驅動淋巴細胞和樹突狀細胞募集到腫瘤部位c.體內研究中，在實體瘤模型無需環磷酰胺預處理的條件下，顯示出優于傳統CAR-T細胞或7x19CAR-T細胞（共表達IL-7和CCL19）的治療效果注：數據來源于Insight數據庫，企業官網，PubmedCD19*X其他組合59雙/多CD19*X其他組合59?雙/多靶點CAR-T通過提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質性，臨床研究已證實其能夠提升雙/多靶點CAR-T臨床在研項目7753530常見雙靶CAR模式優卡迪串聯CD19/CD22CAR-T急性淋巴細胞白血病Ⅰ/Ⅱ期臨床結果（2023.04Nature）>串聯CD19/CD22CAR-T治療組和序貫CD19/CD22CAR-T治療組的完全緩解率均超過98.0%-76.3%71.1%-亙喜生物CD19/BCMA雙靶點CAR-TGC012FEHA2023ChiCTR2100047061挑戰二：實體瘤靶點缺乏&腫瘤微環境??差異化靶點+創新策略CAR-T?替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M注：數據來源于Insight數據庫尋找潛力靶點及創新策略或可助力CAR-T攻克實體瘤?CAR-T治療實體瘤的關鍵障礙之一是缺乏高度特異性細胞靶標，尋找潛力靶點是做出差異化格局的重要策略?特異性CAR-T聯合其他新興策略比如：1、增強浸潤性；2、提高靶向性CAR-T實體瘤靶點項目狀態分布y軸：積極項目比例Insight數據庫靶點分析模塊可助力尋找潛力靶點：?處于第1象限的靶點如CLDN-18.2、GPC3，項目積極比例高，但同時研發管線多，賽道擁擠，競爭激烈?處于第2象限的靶點如CLDN6、DLL3，積極項目比例高，且在研管線少，具有差異化空間注：數據來源于Insight數據庫，企業官網，Pubmed?CLDN家族成員之一，在實體瘤細胞表面高度表達，正常人組織中未見表達BNT211CLDN6CAR-T+CARVacCLDN6的mRNA疫苗，能夠在患者體內激發CAR-T細胞的擴增，增強其持久性雙抗ADC單抗批準臨床批準臨床臨床Ⅰ/Ⅱ期44+創新策略FAP-CAR-T增強浸潤性?成纖維細胞（CAF）為實體瘤微環境關鍵組成，FAP-?FAP-CAR-T與TAA靶向的Meso-CAR-T順序給藥，可增強腫瘤浸潤和殺傷性，可能會成為治療抵抗性實體工程菌提供Target，精準定位腫瘤解電路，在腫瘤中裂解釋放出ProCAR-基因修飾TIL40%TIL/TCR-T更好狙擊實體瘤，有望突破實體瘤限制基因修飾TIL40%?TIL細胞療法：TIL主要來源腫瘤組織，與潤實體瘤基因修飾TILTIL基因修飾TILTIL臨床前申請臨床批準臨床臨床前申請臨床批準臨床未知分期臨床I期臨床II期1 1 31?TIL細胞療法在研項目積極的有90項，主要進度集中在臨床Ⅰ期和臨床前，最高進度為申請上市；?近年來，通過基因修飾TIL提高靶向性/療效成為主要趨勢，目前基因修飾TIL項目占比達到40%。TCR-T在研進展TCR-T項目數43批準臨床批準臨床?TCR-T細胞療法在研項，主要進度集中在最高進度為申請上市注：數據來源于Insight數據庫，截止2023.10.10；TCR和CAR比較：?TCR是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈α鏈和β鏈組成。TCR-CD3復合物，通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞。?CAR是人工設計的單鏈抗體片段，將TCR胞外區替換成單鏈抗體scFv，其只能識別腫瘤表面的抗原，通過胞內共刺激分子傳遞TCR和CAR與腫瘤細胞的識別和作用模式TIL/TCR-TvsCAR-T風暴CRS+-++-++++++++-++-+--注：“+“表示有，”-“表示無，數量越多程度越大策略1：縮短制備時間CAR-TIL策略1：縮短制備時間CAR-TIL?TIL廣譜抗實體瘤，在黑色素瘤上有顯著療效，首款申請上市的TIL細胞療法有望2024年上市?TIL細胞療法制備難度大、操作流程復雜、商業化具備風險，制備工藝優化縮短制備時間和使用基因修飾方案打造基因編輯型TIL提高靶向性/療效成為主要發展趨勢利非倫塞（Lifileucel）-首款申請上市的TIL細胞療法狙擊黑色素瘤2023-03-242023-03-242023-09-142022-08-252023-05-26關鍵臨床結果C-144-01?2022年5月公布的Cohort4(n=87)中，ORR為29%，其中3例完全緩?2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結果顯示：ORR為50%，在中位數為35.7個月的研究隨訪中，中位OS為19.4個月，安全性良好代號組名Cohort2Cohort4Cohort2試驗組干預藥利非倫塞適應癥晚期（不可切除或轉移性）黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤 主要終點次要終點次要終點10.4months注：數據來源于Insight數據庫，企業官網，Pubmed一般制備流程一般制備流程60-100天策略2：基因編輯型TILIOV-4001PD-1inactivatedTIL設計原理?使用CRISPR-?使用CRISPR-Cas9技術構建針對PD1和CTALA4的scFv等其他各種抗原的CAR并且敲除PD-1基因?同時增加靶向性和抗腫瘤活性?目前處于臨床I期用于實體瘤的治療臺TALEN?技術支持，敲除PD-1編碼基?臨床I/II期用于黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療(NCT05361174)，于10.10日首例給藥研發熱度NY-ESO-1AFPAFP3 研發熱度NY-ESO-1AFPAFP3 批準臨床批準臨床 未知分期 TSATAA?國際大型TCR-T企業選擇并購與合并促進資源整合和擴大市場布局，首款TCR-T療法有望今年上市TCR-T靶點在研進展44胰腺癌非小細胞肺癌結直腸癌急性髓系白血病TCR-T適應癥在研進展胰腺癌非小細胞肺癌結直腸癌急性髓系白血病總項目數99888?TCR-T細胞療法國內外靶點聚集度最高的是TAA?國外布局較多靶點仍是TAA（6/top12）?國內靶點更加聚焦TSA（7/?TCR-T細胞療法主要適應癥布局為實體瘤，包括肝癌、胰腺癌等，同時血液腫瘤領域也少有布局。注：數據來源于Insight數據庫，截止2023.10.10，Adaptimmune已向FDA提交首款TCR-T細胞療法Afamitresgeneautoleucel上市申請，其靶向MAGEA4抗原，用于治療滑膜肉瘤。?MAGEA4屬于癌-睪丸抗原，在廣泛的實體瘤中表達水平約為15%-70%代號SPEARHEAD-1干預藥艾基奧侖賽40%在SPEARHEAD-1中接受afami-cel治療的晚期滑膜肉瘤患者生存率積極，尤其是有RECIST反應的患者TCR-T優化策略3、通用型TCR-T探索?通過刪除內源性TCR和插入轉基因TCR，大概率降低移植物抗宿主病風險，有望打造通用型TCR-T細胞療法?相比較TAA，TSA不存在任何健康的細胞或?隨著基因測序技術發展，與腫瘤突變基因相關的新抗原逐漸成為熱門靶點AFNT-212?通過CRISPR-Cas9基因編輯技術，刪除內源性TCRα、TCR-T優化策略3、通用型TCR-T探索?通過刪除內源性TCR和插入轉基因TCR，大概率降低移植物抗宿主病風險，有望打造通用型TCR-T細胞療法?相比較TAA，TSA不存在任何健康的細胞或?隨著基因測序技術發展，與腫瘤突變基因相關的新抗原逐漸成為熱門靶點AFNT-212?通過CRISPR-Cas9基因編輯技術，刪除內源性TCRα、β鏈和免疫檢查點PD-1，在TRAC/TRBC位點插入轉基因NY-ESO-1靶向TCR。?敲除PD-1可能提高安全性并減少自身免疫引起的毒性，結合限制宿主免疫系統對同種異體T細胞排斥的策略有望得到通用T細胞?CD4/CD8T細胞高效轉導TCR，特異性識別KRASG12D突變腫瘤?具有良好臨床前活性和耐受性2、TCR優化?將腫瘤抗原結合體如scFV、sdAb和Fab等與TCR亞基之一重組融合，得到功能性TCR復合物。?優化過的TCR復合物能夠在獨立于HLA的情況下識別腫瘤細胞表面高度表達的抗原，利用完整的TCR機制來激活T細胞功能TCTC-510有新的靶點特異性和降低HLA限制性融合結構CAR-M是解決實體瘤TME痛點的新探索原呈遞來激活T細胞；在免疫抑制因子作用下維持抗腫瘤表型的能力，形成長期抗腫瘤免疫和防止抗原陰性復發?CAR-M療法處于早期研發階段，目前僅有1個項目進入臨床階段；入局企業CAR-M吞噬腫瘤細胞及抗原呈遞機制圖CAR-M制備技術路線與主要細胞來源途徑THP-1可調節細胞治療技術平臺?在體外對骨髓細胞(包括單核細胞和巨噬細胞)?專有的病毒遞送載體Ad5f35實現高效的基因插入，同時遞送各種有效載荷，如細胞因子和評估受試者中，有6名檢測到腫瘤浸潤(1名未評估)。未觀察到嚴重的CRS、ICANS和主注：數據來源于Insight數據庫全球新藥模塊，截止2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計;挑戰三：細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性??可調節開關CAR-T?邏輯門控CAR-T注：數據來源于Insight數據庫解oscrippsResearohsCAR-TCLBR001+SWI019率Autolus邏輯門控CAR-T-rsenalBio挑戰四：制備流程復雜&價格昂貴注：數據來源于Insight數據庫自體、異體CAR-T生產過程自體異體CAR-T比較關高400國內外異體CAR-T在研情況400國外臨床結果國外臨床結果737臨床前研發早期臨床I期臨床I/II期臨床III期異體CAR-T主要玩家及技術平臺，代表性項目盤點2%外周血臍血胎盤未知避免HvGR國外---國內?CRISPR/Cas9將CAR構建體精確地插入TRAC位點中00?CRISPR/Cas9將CAR構建體精確地插入TRAC位點中009.4%?基因編輯技術通過敲除了T細胞免基因編輯技術CAR-T中的應用情況ARCUSARCUS,6%CRISPR/Cas9,CRISPR/Cas12,CRISPR,堿基編輯,基因編輯技術原理及特點CRISPRCTX110TALENCRISPRCTX110?敲除CD52基因，聯用抗CD52單抗ALLO-堿基編輯BEAM-201?敲除PD1延長療效,敲除CD7預防自相殘殺2023年9月完成首例給藥64336433?多種T細胞亞型無MHC限制性，進行工程化CAR改造，已顯示出臨床治療潛力，而且具有降低GvHD不同T細胞亞型是0.01~1%否γδT否否否CAR-NKT管線統計2CAR-aNKTKUR-502雙重殺傷機制?TCR介導的殺傷作用，較子CD1d及TCR在不同人體均相同，故不會引起GvHD?CAR添加到NKT細胞 急性淋巴細胞白血病CR(6-M)29%GvHD0CAR-γδT管線統計55臨床前申請臨床臨床I期注：數據來源于Insight數據庫，企業官網，Pubmed博生吉 傳奇生物4433333322CAR-γδTADI-0013種殺傷機制?通過γδTCR抗腫瘤活性?CAR介導的抗腫瘤活性?含多種靶向腫瘤表面蛋白受體更高的安全性?表達與MHC非限制性γδTCR，降低GvHD風險性對InVivoCART細胞生成至關重要，臨床前結果初步驗證成效InVivoCAR-T布局企業----------InVivoCAR-T體內遞送策略關鍵特點++++--+++---+++-++慢病毒VivoVec平臺非人靈長類動物研究中獲概念驗證數據（CAR-TCR峰會，2023.09）胞總循環體積的40-60%?CAR-T顯示出靶向活性，導致持久的B細胞再生障礙?在第一只動物中，在第30天后觀察到獨立CAR-T細胞擴增?沒有與VivoVec給藥相關毒性LNP-mRNA技術InVivoCAR-T用于?編碼成纖維細胞活化蛋白（FAP）的CAR的mRNA裝載在?注射48h后，檢測到FAPCAR-T細胞（17.5%~24.7%）?兩周后，觀察到治療小鼠的心臟功能顯著改善“現貨型”CAR-NK療法有望解決可及性痛點CAR-NK機制及技術概覽圖作用機制：CAR-NK技術迭代歷程第一代一個合成的細胞外受體、一個跨膜域和一個細胞內信族、TNFR家族或SLAM相關受體家族注：數據來源于Insight數據庫，數據截止2023.10.08，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計；NK細胞來源渠道及特點CAR-NKNK細胞來源渠道及特點49%胎盤未披露臍血臍血造血干細胞外周血造血干細胞胎盤造血干細胞iPSC-NK是目前研發的主流?與PB-NK或UCB-NK相比，iPSC來源具有克隆生長、高擴增及體外分化的能力，能?結合了原代NK細胞和NK-92細胞系的優勢，具有高殺傷效力，且冷凍保存后也能在血液瘤靶點實體瘤靶點544CD19CD38GPC3研發熱度CD19CD33CLL-1TPBGGPC344CD7022未知分期中外企業CAR-NK靶點研發階段統計疾病領域統計未知分期211361血液瘤靶點實體瘤靶點5