第9章系統性硬化【概述】系統性硬化（systemicsclerosis）是一種因素不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特性的結締組織病。除皮膚受累外，它也可影響內臟（心、肺和消化道等器官）。本病女性多見，發病率大概為男性的4倍，小朋友相對少見。本病的嚴重程度和發展狀況變化較大，從伴有快速發展且往往為致命的內臟損害的彌漫性皮膚增厚（彌漫性硬皮病），到僅有少部分皮膚受累（普通只限于手指和面部）等均可見到。后者進展慢，在內臟典型病變充足顯露之前可長達數十年之久，被稱為局限性硬皮病或CREST（C，calcinosis;R，raynaud’sphenomenon;E，esophagealdysmotility;S，sclerodactyly;T，telangiectasia）綜合征（鈣質從容、雷諾現象、食道功效障礙、指端硬化和毛細血管擴張）。另外尚有重疊綜合征（如硬皮病和皮肌炎重疊）以及未分化結締組織病等。系統性硬化有多個亞型，它們的臨床體現和預后各不相似。普通以皮膚受累范疇為重要指標將系統性硬化分為多個亞型。本文重要討論彌漫性硬皮病(diffusescleroderma)。系統性硬化（systemicsclerosis）的分類以下：1.彌漫性硬皮病（diffusescleroderma）除面部、肢體遠端和近端外，皮膚增厚還累及軀干。2.局限性硬皮病（limitedscleroderma）皮膚增厚限于肘（膝）的遠端，但可累及面部、頸部。3.無皮膚硬化的硬皮病（sinescleroderma）臨床無皮膚增厚的體現，但有特性性的內臟體現和血管、血清學異常。4.重疊綜合征（inoverlapsyndrome）上述三種狀況中任一種與診療明確的類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎同時出現。5.未分化結締組織病（undifferentiatedconnectivetissuedisease）雷諾現象伴系統性硬化的臨床和/或血清學特點，但無系統性硬化的皮膚增厚和內臟異常。【臨床體現】1.癥狀體征(1)早期癥狀：系統性硬化最多見的早期體現是雷諾現象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐步增厚。約70%的病例首發癥狀為雷諾現象，雷諾現象可先于硬皮病的其它癥狀（手指腫脹、關節炎、內臟受累）1~2年或與其它癥狀同時發生。多關節病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功效紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統癥狀等，偶然也是本病的首發體現。患者起病前可有不規則發熱、胃納減退、體重下降等。(2)皮膚：幾乎全部病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。病人胸上部和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現橫向厚條紋，仰頭時，病人會感到頸部皮膚緊繃，其它疾病極少有這種現象。面部皮膚受累可體現為面具樣面容。口周出現放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素從容或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內累及全身皮膚，有的在數年內逐步進展，有些呈間歇性進展，普通皮膚受累范疇和嚴重程度在三年內達高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺；硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。(3)骨和關節：多關節痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現明顯的關節炎。約29%可有侵蝕性關節病。由于皮膚增厚且與其下關節緊貼，致使關節攣縮和功效受限。由于腱鞘纖維化，當受累關節主動或被動運動時，特別在腕、踝、膝處，可察覺到皮革樣摩擦感。長久慢性指（趾）缺血，可發生指端骨溶解。X線體現關節間隙狹窄和關節面骨硬化。由于腸道吸取不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質疏松。(4)消化系統：消化道受累為硬皮病的常見體現，僅次于皮膚受累和雷諾現象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見（90%），肛門、直腸次之（50%~70%），小腸和結腸較少（40%和10%~50%）。1)口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙槽突骨萎縮。2)食道：食道下部括約肌功效受損可造成胸骨后灼熱感，返酸。長久可引發糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發癥。下2/3食管蠕動削弱可引發吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養血管呈纖維化變化。1/3硬皮病患者食管可發生Barrett化生，這些病人發生狹窄和腺癌等并發癥的危險性增高。食管功效可用食管測壓、臥位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等辦法檢查。3)小腸：常可引發輕度腹痛、腹瀉、體重下降和營養不良。營養不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過分增加所致，應用四環素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現假性腸梗阻，體現為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產生這些癥狀的重要因素。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發生腸壁囊樣積氣征。4)大腸：鋇灌腸可發現10%~50%的病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結腸、降結腸可有較大開口的特性性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累，可出現直腸脫垂和大便失禁。5)CREST綜合征患者可發生膽汁性肝硬化。(5)肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運動時氣短，活動耐受量減低；后期出現干咳。隨病程增加，肺部受累機會增多，且一旦累及，呈進行性發展，對治療反映不佳。肺間質纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一種病理過程占主導地位。在彌漫性硬皮病伴抗Scl-70陽性的患者中，肺間質纖維化經常較重；在CREST綜合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣變化，支氣管肺泡灌洗可發現灌洗液中細胞增多。X線胸片示肺間質紋理增粗，嚴重時呈網狀結節樣變化，在基底部最為明顯。肺功效檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應性減少，氣體彌散量減低。體檢可聞及細小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性變化是肺部受累的因素。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質與支氣管周邊長久纖維化或肺間質小動脈內膜增生的成果。肺動脈高壓常緩慢進展，除非到后期出現嚴重的不可逆病變，普通臨床不易察覺。無創性的超聲心動檢查可發現早期肺動脈高壓。尸解顯示約29%~47%患者有中小肺動脈內膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導管檢查發現33%患者有肺動脈高壓。(6)心臟：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床體現為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動過速，充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。(7)腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最重要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增殖，粘液樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細胞發生透明變性。血管外膜及周邊間質都有纖維化。腎小球基膜不規則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床體現不一，部分病人有數年皮膚及其它內臟受累而無腎損害的臨床現象；有些在病程中出現腎危象，即忽然發生嚴重高血壓，急進性腎功效衰竭，如不及時解決，常于數周內死于心力衰竭及尿毒癥。即使腎危象早期可無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現氣促、嚴重頭痛、視力含糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發現肌酐正常或增高、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預測因素有下列幾點：=1\*GB3①系統性硬皮病；=2\*GB3②病程不大于4年；=3\*GB3③疾病進展快；=4\*GB3④抗RNA多聚酶=3\*ROMANIII抗體陽性；=5\*GB3⑤服用大量激素或小劑量環孢霉素；=6\*GB3⑥血清腎素水平忽然升高。2.實驗室檢查(1)普通化驗無特殊異常。血沉可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸取不良、腎臟受累所致，普通狀況下少見。可有輕度血清白蛋白減少，球蛋白增高。(2)免疫學檢測示血清ANA陽性率達90%以上，核型為斑點型和核仁型。以HEP-2細胞作底片，在CREST綜合征患者中，約50%~90%抗著絲點抗體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。抗著絲點抗體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質沉積，比該抗體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，有助于硬皮病的診療和分類。約20%~40%系統性硬化癥患者，血清抗Scl-70抗體陽性。約30%病例RF陽性，約50%病例有低滴度的冷球蛋白血癥。(3)病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管袢擴張與正常血管消失。【診療要點】1.診療原則1980年美國風濕病學會（ARA）提出的系統性硬化（硬皮病）分類原則，在確保臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用，現在以此分類原則作為診療原則。但應注意到，不是全部系統性硬化都滿足這個原則，另首先，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該原則不涉及嗜酸性筋膜炎及多個類型的假性硬皮病。ARA系統性硬化（硬皮病）分類原則以下：A．重要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關節近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種變化可累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。B．次要條件：(1)指硬化：上述皮膚變化僅限手指。(2)指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血造成指尖凹陷性疤痕，或指墊消失。(3)雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結節狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺。要除外原發性肺病所引發的這種變化。鑒定：含有重要條件或兩個以上次要條件者，可診為系統性硬化。另外雷諾現象，多發性關節炎或關節痛，食道蠕動異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA、抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體都有助于診療。2.本病應與硬腫病（scleredema）、嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis)及硬粘液水腫病(scleromyedema)相鑒別。【治療方案及原則】本病尚無特效藥品。皮膚受累范疇和病變程度為診療和評定預后的重要根據，而重要臟器累及的廣泛性和嚴重程度決定它的預后。早期治療的目的在于制止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善已有的癥狀。1.普通治療(1)糖皮質激素和免疫克制劑：總的說來糖皮質激素對本癥效果不明顯，普通對炎性肌病、間質性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在早期水腫期，對關節痛、肌痛亦有療效。劑量為潑尼松30~40mg/d，連用數周，漸減至維持量10~15mg/d。對晚期特別有氮質血癥患者，糖皮質激素能增進腎血管閉塞性變化，故禁用。免疫克制劑療效不必定。慣用的有環孢霉素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有報道對皮膚關節和腎臟病變有一定療效，與糖皮質激素合并應用，常可提高療效和減少糖皮質激素用量。體外實驗表明-干擾素可減少膠原合成，開放實驗顯示肌注-干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。(2)青霉胺（D-penicillamine）：在原膠原轉變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶（MAO）參加聚合和交叉聯結。青霉胺能將MAO中的銅離子絡合，從而克制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。青霉胺從每日0.125g開始，空腹服用。普通2~4周增加0.125g/d，根據病情可酌用至0.75~1g/d。用藥6~12個月后，皮膚可能會變軟，腎危象和進行性肺受累的頻率可能會減低。應維持用藥1~3年。服用本藥約47%的病人會出現藥品不良反映，29%的病人因此而停藥。常見的不良反映有發熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。2.對癥治療(1)雷諾現象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖。可用硝苯吡啶控釋片20mg，每日二次。絡活喜是一種新的鈣通道拮抗劑，作用與硝苯吡啶相似，但半衰期更長，每日5~10mg，頓服。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用血管擴張劑哌唑嗪，開始劑量0.5mg，每日3~4次，可酌情逐步增至1~2mg，每日3~4次。靜脈予以前列腺素E1可緩和雷諾現象，治療指端潰瘍。一種新的制劑――用脂微粒包裹的前列腺素已問市，據稱可獲較好療效。丹參注射液（每毫升相稱于原生藥2g）8~16ml加入低分子右旋糖酐500ml內靜脈滴注，每日一次，10次為一療程，持續或間歇2~3療程后，能制止紅細胞及血小板的聚集，減少血液粘滯性，改善微循環。潘生丁和小劑量阿司匹林都有克制血小板聚集的作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。另外，血管緊張素受體拮抗劑ketanserin40mg，每日三次。或血清緊張素重新攝取克制劑fluoxetine對雷諾現象也有較好療效。(2)反流性食管炎：告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位。可服用組織胺受體阻斷劑（西咪替丁或雷尼替丁等）或質子泵克制劑（洛賽克等）減少胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動力藥品。腹部脹滿可間斷服用廣譜抗生素。(3)硬皮病患者應經常監測血壓，發現血壓升高應及時解決。早期控制血壓增高，可防止腎危象出現。腎小血管受累會影響腎臟血液灌注，進而造成腎小球旁器釋放腎素，通過血管緊張素Ⅱ的作用腎素可引發血管進一步收縮，形成一種惡性循環。在這種狀況下，可用血管緊