利奈唑胺-恒捷在血液科的應用進展1整理課件血液科各疾病均可能發生不同程度的感染病種感染發生率惡性組織細胞病100.0%重型再生障礙性貧血90.0%急性淋巴細胞白血病62.7%急性髓細胞白血病44.0%混合白血病38.5%漿細胞白血病33.3%慢性再生障礙性貧血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多發性骨髓瘤22.9%慢性淋巴細胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其他13.2%以惡性組織細胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細胞白血病為高感染發生率。韓冰等.血液科2388例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫學.2007;26(9):327-3302整理課件多因素導致血液腫瘤患者易發感染中性粒細胞缺乏血液疾病本身白細胞減少免疫抑制化療或放療移植感染高危因素ZhaoYSetal.IntJLabMed.2021;34(16):2176-2077.3整理課件粒細胞缺乏是腫瘤患者感染的重要危險因素之一腫瘤患者出現感染的最主要的高危因素包括化療導致的粒細胞缺乏和功能性粒缺粒細胞缺乏：中性粒細胞絕對計數(ANC)<0.5*109/L或預估未來48小時內ANC將減少到0.5*109/L以下功能性粒缺：因血液惡性腫瘤導致外周循環粒細胞功能障礙(如吞噬作用和殺滅病原體的功能受損)1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.2021;11(1):11-17.2、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93.4整理課件粒缺是血液腫瘤患者感染的高危因素化療導致中性粒細胞嚴重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。當白細胞總數降低，出現中性粒細胞缺乏時，絕大局部患者易發生感染1使用激素及免疫抑制劑感染發生率(%)≤2.5×109是是≥50歲≥30天>2.6×109否否11-49歲<30天P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01對醫院2005年1月-2007年12月血液病住院患者進行回憶性調查分析，探討血液病患者發生醫院感染的相關因素2N=14831、ZhangYXetal.ChinJInfectControl.2021;8(4):255-264.2、GuanRFetal.ChinJNosocomiol.2021;19(6):642-649.5整理課件粒細胞缺乏越嚴重，感染發生率越高粒細胞缺乏增加感染易感性，粒細胞計數越低，感染發生率越高YongNSetal.Hematology-BasiaPrinciplesandPractice.3rded.Beijing:HarcourtAsiaChurchillLivingstone.2001:297-331.(×109/L)感染發生率6整理課件血液科最常見的感染部位為上呼吸道和肺臟其他的感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦,這些部位發生率或感染死亡率較低(均<2.0%)韓冰等.血液科2388例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫學.2007;26(9):327-3307整理課件血液科感染G+菌的檢出率更高血液科合并感染患者別離菌分布G+58.5%G-41.5%朱駿等..血液系統疾病患者中臨床別離菌分布及耐藥性分析.中國感染與化療雜志2006;6(1):37-41.G+菌比G-菌檢出率更高8整理課件血液腫瘤患者G+菌的檢出率高從20世紀90年代末起，血液中心G+感染率逐漸上升，甚至超過50%MontassierEetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2021;32:841–850.2001-20062002-20212006-2021檢出率(%)9整理課件中性粒細胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽性菌所致菌血癥中最主要的致病菌PaulM,Gafter-GviliA,LeiboviciL,BisharaJ,LevyI,YanivI,ShalitI,SamraZ,PitlikS,KonigsbergerH,WeinbergerM.Theepidemiologyofbacteremiawithfebrileneutropenia:experiencefromasinglecenter,1988-2004.IsrMedAssocJ.2007Jun;9(6):424-9.10整理課件感染是血液腫瘤患者的一大威脅TessierJ和SifriCD教授“細菌感染是嚴重威脅血液腫瘤患者的并發癥〞1血液腫瘤患者感染發生率和病死率高2感染發生率感染病死率百分比對北京協和醫院血液科1993-2004年2388例次住院患者發生細菌和真菌感染情況的回憶性分析1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.2021;11(1):11-17.2、韓冰等.中華醫學雜志.2006;10:664-668.N=238811整理課件感染是導致粒缺患者死亡的高危因素粒缺感染患者院內死亡風險明顯上升院內死亡多因素回歸分析變量OR(95%CI)P值G-菌感染4.92(4.50–5.39)<0.0001G+菌感染2.29(2.01–2.60)<0.0001心衰1.27(1.12–1.45)<0.0001肺部疾病3.94(3.64–4.26)<0.0001肝臟疾病2.89(2.48–3.37)<0.0001腎臟疾病3.16(2.89–3.46)<0.0001年齡≥65歲1.12(1.04–1.22)0.006對美國115家醫療中心41779例粒缺發熱腫瘤患者的回憶性分析，主要研究終點為死亡率、住院時間和治療費用KudererNMetal.Cancer2006;106:2258–66.12整理課件未及時使用有效抗生素治療顯著增加粒缺患者死亡率

未及時使用有效抗生素vs及時使用有效抗生素死亡率增加18倍未及時進行有效抗生素治療指未同時滿足以下3個條件：抽取血液樣本后24小時內經靜脈途徑給藥血液標本別離菌株在體外對抗生素敏感依據桑福德抗生素治療指南定義，抗生素對別離菌株的臨床療效應為有效或中度有效LinMY,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2021;52(9):3188–3194.一項在1523例血流感染患者中進行的回憶性研究，未及時使用有效抗生素治療對重度中性粒細胞缺乏患者死亡率的影響13整理課件抗菌治療原那么ClinMicrobiolInfect2021;20(Suppl.4):19–36起始充分抗菌治療在得知病原體后，結合風險因素，進行降階梯治療14整理課件充分治療vs不充分治療1、ClinMicrobiolInfect2021;20(Suppl.4):19–36不充分治療會增加全因死亡率和感染相關死亡率延遲治療增加死亡率及ICU入住時間2、Chest1999;115:462–474.3、Chest2000;118:146–155.15整理課件特定人群的抗菌藥物選擇ClinMicrobiolInfect2021;20(Suppl.4):19–362005ATS指南和2021IDSA指南指出，對于特定的患者人群，與萬古霉素相比，應首選利奈唑胺：腎損傷患者聯合使用氨基糖苷類抗生素的患者大于65歲的患者萬古霉素治療失敗的使用其他具有腎毒性的藥物16整理課件在很多歐洲醫院，萬古霉素是MRSA-NP治療準方案；但是有證據顯示對于危急的NP患者來說萬古霉素并非最正確選擇，因為其肺部穿透力有限；增加劑量會增加腎毒性，同時耐藥菌的檢出也會升高治療失敗率。利奈唑胺已被證實在VAP患者中具有更好的上皮細胞襯液穿透力，在IV期臨床研究中顯示：與萬古霉素相比，利奈唑胺具有更優越的臨床療效。ClinMicrobiolInfect2021;20(Suppl.4):19–3617整理課件存在下述因素，易導致萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素腎毒性，此時應選擇利奈唑胺治療：年齡≥65歲腎功能不全或正在使用腎毒性藥物萬古霉素MIC≥1.5mg/L或VISA/hVISA既往萬古霉素治療史TheClinicalRespiratoryJournal(2021)?ISSN1752-69812021年亞洲MRSA肺炎指南共識18整理課件萬古霉素的局限性ClinMicrobiolInfect2021;20(Suppl.4):19–36緩慢的殺菌活性與其他抗葡萄球菌抗菌藥物相比去除MRSA需要更長的時間耐藥菌株的檢出：VRSA、VISA、hVISAMIC值漂移，治療失敗率增加組織滲透因炎癥程度而不同：肺泡上皮襯液滲透有限難以優化治療〔曲線下面積/MIC≥400or谷濃度15-20mg/L〕腎毒性19整理課件國內一項關于hVISA菌株的研究，收集了2002-2007中國各醫院的1012株MRSA菌株。以改進菌群譜型分析－曲線下面積法(PAP-AUC)作為檢測hVISA的金標準。研究說明中國大陸的hVISA的檢出率為13.1%-15.7%,且每年呈現上升趨勢。WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2021:3624-3649hVISA檢出率逐年升高20整理課件hVISAprevalenceisassociatedwithVancomycinMICChenH,WangH,DMID,202121整理課件StudyorSubgroupArizaBaeetalCharlesetalFongetalHomeetalMustaetalNeohetalAAC2021:55;405-410與VSSA感染比較，hVISA治療失敗率更高Total〔95%CI〕22整理課件IntJInfectDis.2021February;17(2):e93–e100.萬古霉素MIC值升高增加治療死亡率和失敗率23整理課件萬古霉素與腎毒性存在以下危險因素，會增加萬古霉素腎毒性：根底腎臟疾病萬古霉素劑量>4g/d，或穩態谷濃度>20mg/L，或療程>6d同時應用腎毒性藥物萬古霉素單藥腎毒性0-7%，合并應用氨基糖苷類藥物腎毒性7%-35%血流動力學改變導致低血壓有關入住ICU疾病危重TheClinicalRespiratoryJournal(2021)?ISSN1752-698124整理課件ZEPHyR研究：主要研究結果ITT人群所有不良事件發生率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;54(5):621–9.25整理課件ZEPHyR研究：主要研究結果所有患者GFR＜50ML/minGFR＞50ML/min*與基線時相比，肌酐去除率增加0.5mg/mL或上升50%GFR：腎小球率過濾mITT人群腎毒性發生率實驗室結果顯示腎毒性*

WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;54(5):621–9.患者百分比(%)26整理課件MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬古霉素Meta分析

CHEST/142/1/JULY202127整理課件利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優勢比(OR)優勢比(OR)事件總計事件總計權重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008495937573.9%2.65[1.11,6.33]Kaplan200313415060715.4%1.54[0.67,3.51]Rubinstein2001203010202.5%2.00[0.63,6.38]S.Kohno200771107629113.9%0.92[0.51,1.67]Stevene2002226011305.7%1.00[0.40,2.48]Weigelt2005415638526.5%1.01[0.43,2.36]Wlocox200943646239443614.1%1.79[1.08,2.97]Wunderink200319325117221826.2%0.89[0.57,1.38]Wunderink200811416811117121.8%1.14[0.73,1.79]總計(95%CI0%1.22[0.99,1.50]事件總計1080895不均一性檢測Chi2=9.51,df=8(P=0.30),

I2=16%全部療效檢測Z=1.89(P=0.06)薈萃分析研究結果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染具有顯著的臨床療效對發表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機對照研究進行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及平安性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;35:3–12.0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺28整理課件利奈唑胺治療MRSA感染細菌學療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優勢比(OR)事件總計事件總計權重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.56[1.32,23.45]Kaplan200315179103.6%0.83[0.07,10.55]Rubinstein20011523796.3%0.54[0.09,3.21]S.Kohno20072962113014.1%1.52[0.62,3.71]Stevene20023356365716.0%0.84[0.39,1.78]Weigelt20051241409714517.9%3.84[2.06,7.17]Wlocox20096374526013.0%0.88[0.33,2.35]Wunderink20031219102310.2%2.23[0.64,7.74]Wunderink2008132391910.4%1.44[0.43,4.90]總計(95%CI)442378100.0%1.61[0.96,2.71]事件總計329246不均一性檢測Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部療效檢測Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺對發表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機對照研究進行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及平安性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;35:3–12.29整理課件利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著P=NS臨床治愈率(%)P=NSP<0.01(221/417)(202/387)(70//136)(59/136)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治療院內MRSA肺炎療效顯著11、WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.2、KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94萬古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺利奈唑胺治療院內MRSA

VAP療效顯著2一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機、雙盲、多中心對照研究進行的回憶分析。利奈唑胺給予600mgq12h，萬古霉素給予1gq12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯合應用氨曲南。一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機、雙盲、多中心對照研究進行的回憶分析。利奈唑胺給予600mgq12h，萬古霉素給予1gq12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯合應用氨曲南。30整理課件指南推薦利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，可作為經驗性治療及目標治療的一線用藥。AmericanThoracicSociety–InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416.MastertonRG,GallowayA,FrenchG,etal.Guidelinesforthemanagementofhospital-acquiredpneumoniaintheUK:reportoftheworkingpartyonhospital-acquiredpneumoniaoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrobChemother2021;62:5–34.RotsteinC,EvansG,BornA,etal.Clinicalpracticeguidelinesforhospitalacquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumoniainadults.CanJInfectDisMedMicrobiol2021;19:19–53.TorresA,EwigS,LodeH,etal.Defining,treatingandpreventinghospitalacquiredpneumonia:Europeanperspective.IntensiveCareMed2021;35:9–29.LiuC1,

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2021Apr14.doi:10.1111/crj.12134.[Epubaheadofprint]2008美國胸科協會12008,2011美國感染病協會1,52021歐洲HAP工作組42008英國抗菌化療協會22021亞洲MRSA-NP共識62021HAP和VAP指南331整理課件利奈唑胺治療粒缺伴發熱患者療效顯著利奈唑胺治療粒缺伴發熱患者臨床治愈率與萬古霉素相當臨床治愈率(%)P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)利奈唑胺治療粒缺伴發熱患者細菌學療效顯著優于萬古霉素細菌學清除(%)P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.一項隨機、雙盲、對照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發熱癌癥患者的臨床療效。32整理課件33整理課件34整理課件利奈唑胺組織分布特點組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細胞襯液1600mgq12hPO(6劑)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5劑)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2劑)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2劑)15.813.494腦脊液410mg/kg(

600mg)IV(4-5劑)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1劑)11.26.9611.AdaptedfromHoneybourneD,etal