護(hù)肝片薄膜包衣工藝的研究

0糖衣片、薄膜衣片的特性朱肝片是根據(jù)東漢著名醫(yī)學(xué)著作《傷寒》中小柴胡湯和艾蒿湯的制備原理，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)的研究和生產(chǎn)技術(shù)而成的中藥制劑。護(hù)肝片是臨床應(yīng)用療效顯著的中成藥,而我國(guó)又是各種肝病的高發(fā)大國(guó)。護(hù)肝片上市以來取得了巨大的成功,多年的臨床結(jié)果顯示護(hù)肝片對(duì)脂肪肝、酒精性肝炎和藥物性肝炎作用明顯,藥效顯著,可廣泛用于上述疾病的治療及輔助治療,其市場(chǎng)潛力巨大。該品種傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝為糖衣片,一般是在片劑外部包糖漿層和蠟層等十幾層隔離層,因此糖衣片一般要增重50%~80%,長(zhǎng)期服用對(duì)人體危害較大,尤其是對(duì)糖尿病患者。另外,糖漿包衣生產(chǎn)過程中粉塵大、需化糖、化膠、添加色素等,極易污染環(huán)境。并且糖衣片在藥物保質(zhì)期、有效成分損失率、崩解時(shí)間、片重差異等質(zhì)量穩(wěn)定性方面也不大令人滿意,而薄膜衣片是在片心之外包一層比較穩(wěn)定的高分子聚合物衣膜,包衣材料一般占片重3%左右,具有耐磨損、防潮效果好等優(yōu)點(diǎn)。為了解決糖衣片在臨床使用中出現(xiàn)的問題,我們研究確定了護(hù)肝片薄膜包衣的生產(chǎn)工藝,并對(duì)薄膜衣處片進(jìn)行了穩(wěn)定性研究。1實(shí)驗(yàn)設(shè)備和材料1.1儀器、試劑與儀器350-B型高效包衣機(jī)(哈爾濱納諾醫(yī)藥設(shè)備有限公司);ZB-1E型智能崩解儀(天津大學(xué)天發(fā)科技有限公司);AGT135-電子天平(瑞士梅特勒—托利多儀器有限公司);SH150型恒溫恒濕培養(yǎng)箱(重慶四達(dá)實(shí)驗(yàn)儀器廠);ZF-2三用紫外儀(上海安亭儀器廠);高效液相色譜儀(Agilent1100VWD檢測(cè)器)。1.2藥品制品對(duì)照品護(hù)肝片芯(規(guī)格0.35g/片);胃溶GS-H型薄膜包衣預(yù)混劑(泰安瑞泰纖維素有限公司);五味子乙素對(duì)照品(批號(hào)110765-201210);豬去氧膽酸對(duì)照品(批號(hào)100087-201210)、五味子醇甲對(duì)照品(批號(hào)110857-201208),以上對(duì)照品均購自中國(guó)藥品生物制品檢定所;硅膠F254、硅膠G板(青島海洋);所用試劑除流動(dòng)相甲醇為色譜純外,其他均為分析純,水為純化水。2實(shí)驗(yàn)方法2.1片床表面粘連影響薄膜衣片合格率的因素是包衣液的濃度、進(jìn)風(fēng)的溫度、包衣液的流量。具體是包衣液配制的濃度太高,容易阻塞噴槍;濃度太低,則含水量大,干燥慢,包衣時(shí)間長(zhǎng)。包衣液的噴入量太大,干燥時(shí)間長(zhǎng)易造成片床表面潮濕,最后導(dǎo)致藥片相互粘連。包衣液的噴入量太小延長(zhǎng)包衣時(shí)間,加重對(duì)片芯的磨損。進(jìn)風(fēng)溫度高則包衣液還未到達(dá)片面就已蒸干水分,而進(jìn)風(fēng)溫度太低,會(huì)導(dǎo)致包衣片粘連。因此選定進(jìn)風(fēng)的溫度A、包衣液的濃度B、包衣液噴量C、空白D為考察因素,按L9(34)進(jìn)行試驗(yàn)。因素水平見表1。2.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以崩解時(shí)限、包衣合格率作為指標(biāo),因崩解時(shí)限在本實(shí)驗(yàn)中符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),差異不明顯,故系數(shù)定為1。包衣合格率關(guān)系到成品的外觀及質(zhì)量,故將該指標(biāo)作為重要指標(biāo),系數(shù)定為1.5,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。2.3方法2.3.1制備成汁水取崩解時(shí)間為20min、脆碎度為0.26%、外觀合格的片芯。根據(jù)包衣片芯的重量,按照3%的增重,稱取包衣粉,備用。稱取規(guī)定量的純化水加入配料桶中,開動(dòng)電動(dòng)攪拌器,使液面產(chǎn)生漩渦而又不會(huì)有液體濺出,沿漩渦處均勻、緩慢加入包衣粉,在10min內(nèi)加完。降低攪拌速度,使液面剛剛產(chǎn)生漩渦為宜,攪拌45min,備用。2.3.2片床溫度正常,啟動(dòng)面包機(jī)取片芯篩去細(xì)粉,置BY-300包衣鍋內(nèi),開熱風(fēng)及吸塵裝置,等待片芯預(yù)熱至設(shè)定溫度。用手感覺片床溫度,略熱,啟動(dòng)包衣機(jī),調(diào)轉(zhuǎn)速達(dá)15~18r/min,將噴槍移至包衣機(jī)內(nèi),調(diào)節(jié)噴槍角度,至垂直于片床上部的1/3處。啟動(dòng)霧化氣、開槍氣、蠕動(dòng)泵開關(guān),開始包衣。待包衣液噴完后,繼續(xù)干燥30min,自然晾至30℃,將薄膜衣片卸出。2.4正交試驗(yàn)結(jié)果分析將正交試驗(yàn)制得的9份樣品進(jìn)行檢驗(yàn),并用所確定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分,之后,按正交試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行直觀分析,方差分析見表3,評(píng)分結(jié)果見表4。2.5綜合評(píng)分最佳工藝參數(shù)的確定從直觀分析和方差分析可知,包衣液濃度對(duì)薄膜包衣有顯著影響,包衣噴液速度次之,進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)結(jié)果影響不大。直選包衣效果最佳的水平組合為A2B2C2,而根據(jù)綜合評(píng)分的最佳優(yōu)選組合為A2B2C3,但由于C因素對(duì)結(jié)果影響最小且結(jié)合實(shí)際情況應(yīng)選取A2B2C2水平,即薄膜包衣最佳工藝參數(shù)為:包衣液濃度為13%,包衣噴液速度為140g/min,進(jìn)風(fēng)溫度為75℃,故設(shè)定此參數(shù)為護(hù)肝薄膜衣片的最佳工藝條件。2.6薄膜面包片檢驗(yàn)取外觀平整光潔、崩解時(shí)限為15min、脆碎度為0.26%的片芯6kg,平均分成3份,分別按片芯重量的4%配制濃度為13%的包衣液,設(shè)定包衣機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為75±30℃,操作時(shí)控制包衣噴液速度為140g/min進(jìn)行薄膜包衣。3批包衣片按《中國(guó)藥典》2010版一部護(hù)肝片的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果見表5。由表5可知,3批樣品均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,表明上述操作參數(shù)可行,可用于工業(yè)生產(chǎn)。3試驗(yàn)研究的內(nèi)容為考察護(hù)肝片(薄膜衣片)穩(wěn)定性,按照2010版中國(guó)藥典二部附錄的規(guī)定,對(duì)其進(jìn)行了6個(gè)月的加速穩(wěn)定性及室溫留樣的試驗(yàn)研究,所用樣品為驗(yàn)證試驗(yàn)制備的薄膜衣片。3.1穩(wěn)定性考察取護(hù)肝薄膜衣片,用高密度塑料瓶包裝,規(guī)格為100片/瓶。在溫度為40±2℃,相對(duì)濕度為75%±5%的條件下放置6個(gè)月,分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣,按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。依據(jù)中國(guó)藥典2010年版一部護(hù)肝片的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行性狀、鑒別、檢查(崩解時(shí)限、微生物限度)、含量考查。3.2研究溫室堅(jiān)持樣本的方法在室溫條件下采用與加速穩(wěn)定性考察相同的方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)性狀、鑒別、檢查(崩解時(shí)限、微生物限度)、含量進(jìn)行考查。3.3加速和溫室留樣時(shí)間經(jīng)過對(duì)護(hù)肝片(薄膜衣片)3批樣品進(jìn)行加速和室溫留樣6個(gè)月的穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,質(zhì)量無明顯變化,在穩(wěn)定性考察期間質(zhì)量穩(wěn)定。4薄膜衣片生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)通過對(duì)護(hù)肝薄膜衣片的制備工藝的系統(tǒng)研究,得到以下結(jié)論:(1)護(hù)肝片薄膜包衣的最佳工藝為:包衣液濃度為13%,包衣噴液速度為140g/min,進(jìn)風(fēng)溫度為75℃。包衣液配制濃度如果太高,容易堵塞噴槍;濃度太低則水分含量大,干燥慢,包衣時(shí)間長(zhǎng),加重對(duì)藥片的磨損。包衣噴液速度太大,干燥速度低,會(huì)造成片床潮濕,導(dǎo)致粘片、粘鍋;流量太小,會(huì)延長(zhǎng)包衣時(shí)間,也加重對(duì)藥片的磨損。進(jìn)風(fēng)溫度高,包衣液還未達(dá)到片床,就已失去水分,導(dǎo)致片面粗糙且浪費(fèi)包衣液;溫度太低,也會(huì)使藥片粘片、粘鍋。護(hù)肝片制成薄膜衣片后,體積縮小并具有一定的硬度,更有利于防潮、貯存和服用;由于可根據(jù)需