受體阻滯劑在心血管疾病中的應用

1受體阻滯劑的降壓藥選擇近年來，一些國外專家認為受體阻滯劑的愈合效果低于其他抗高血壓藥物。2006年版的英國高血壓指南將受體阻滯劑轉化為四類藥物。但是,2007年版的歐洲高血壓指南再次強調:包括β受體阻滯劑在內的五大類降壓藥都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥。權威的國際降壓治療試驗者協作組對31項試驗共190606例高血壓患者進行最新匯總分析,發現ACEI或鈣拮抗劑預防主要心血管病事件的效益在<65歲的高血壓患者中稍差于β受體阻滯劑(危險比1.03),而在≥65歲者中略占優勢(危險比0.94),但差別均無統計學意義。我國的專家共識認為,β受體阻滯劑是高血壓患者的初始及長期使用的降壓藥物之一,可單獨使用或與其他類別降壓藥物聯合使用(Ⅰ類推薦,證據水平A)。對合并以下疾病或情況的高血壓患者,應當優先使用β受體阻滯劑:(1)快速性心律失常如竇性心動過速、心房顫動(Ⅰ類推薦,證據水平C);(2)冠心病如心絞痛、心肌梗死后的二級預防(Ⅰ類推薦,證據水平A);(3)慢性心力衰竭(Ⅰ類推薦,證據水平A);(4)交感神經活性增高如高血壓發病早期伴心率增快的患者、焦慮緊張等精神壓力增加的患者、圍手術期高血壓、高循環動力狀態如甲狀腺功能亢進的患者(Ⅱa類推薦,證據水平C)。使用β受體阻滯劑治療高血壓時,建議選用循證醫學證據較多且對糖、脂代謝、胰島素敏感性、支氣管和外周血管等不利影響相對較小的藥物如美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。已經上市的各種β受體阻滯劑都有降壓作用,但筆者認為阿替洛爾不應用于治療高血壓,因它缺乏心血管保護作用。此外,無并發癥的老年高血壓患者不宜首選β受體阻滯劑,其臨床效果可能不如其他類別降壓藥物。這可能是因為老年患者的血漿腎素活性偏低和β受體的敏感性下降,也可能與有關試驗中的β受體阻滯劑都采用阿替洛爾有關。在代謝綜合征或易患糖尿病的高血壓患者中,不推薦β受體阻滯劑作為初始治療藥物,尤其應避免β受體阻滯劑與大劑量噻嗪類利尿劑聯合使用,這種組合有增加新發糖尿病的危險。2受體阻滯劑迄今為止,尚無專門的大規模隨機臨床試驗來評價β受體阻滯劑對慢性穩定型心絞痛患者預后的影響。但是,有關心肌梗死后二級預防的眾多臨床試驗早已肯定了β受體阻滯劑對于慢性冠心病患者的心臟保護效益;而在這些試驗中,大約1/3的患者有心絞痛病史。匯總分析顯示,β受體阻滯劑能顯著降低這一亞組患者的病死率。因此可以合理地推定,在無心肌梗死病史的穩定型心絞痛患者中,β受體阻滯劑也有可能預防死亡、心臟猝死和心肌梗死。在臨床實踐中,慢性穩定型心絞痛患者不管有無心肌梗死病史,只要沒有禁忌證,均應首選β受體阻滯劑治療(Ⅰ類推薦,證據水平B),療效不滿意時可聯合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑、硝酸酯或其他抗心絞痛藥物。β受體阻滯劑的劑量應個體化,從較小劑量開始,逐級增加劑量,使心絞痛得到控制或靜息心率降至55~60次/min;嚴重心絞痛患者如無心動過緩癥狀,可在嚴密觀察下降至50次/min。國內目前使用的多種β受體阻滯劑均無內源擬交感神經活性,一般認為在使用足夠劑量時均能有效預防心絞痛發作。但臨床應用較多、在美國獲得心絞痛治療適應證的制劑僅有普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾和納多洛爾。β受體阻滯劑也是治療不穩定型心絞痛的一線藥物。但是,沒有固定狹窄的冠狀動脈痙攣造成的缺血,如變異性心絞痛,不宜使用β受體阻滯劑,特別是非選擇性β受體阻滯劑。因為β受體被阻滯后,由β受體所調節的血管收縮作用會相對增強,有可能加重心肌缺血。變異性心絞痛患者應采用鈣拮抗劑和硝酸酯類藥物治療,但是大多數患者伴有不同程度的冠狀動脈狹窄-阻塞性病變,故可聯合使用β受體阻滯劑,以進一步緩解心肌缺血,改善長期預后。3受體阻滯劑治療冠狀動脈粥樣硬化3.1美托洛爾組的主要終點事件早年的多項隨機臨床試驗均顯示,β受體阻滯劑口服或靜脈給藥可降低STEMI急性期病死率,改善長期預后。我國完成的氯吡格雷美托洛爾心肌梗死試驗(COMMIT/CCS-2)是β受體阻滯劑用于心肌梗死領域規模最大的多中心隨機臨床試驗,納入45825例患者。治療組患者首劑靜脈注射美托洛爾5mg,如收縮壓>90mmHg且心率>50次/min,同樣劑量可給予第2次和第3次,最大總量15mg;此后給予美托洛爾200mg/d口服直至出院或最多4周。與安慰劑組相比,美托洛爾組的主要終點事件(死亡、再梗死或心臟驟停)或總死亡率均無顯著差異,靜脈應用美托洛爾雖然降低了再梗死和心室顫動的危險,但增加了心源性休克的危險。這一結果表明,STEMI急性期患者應用靜脈注射的β受體阻滯劑必須嚴格掌握適應證,限用于較緊急或嚴重的情況如急性前壁心肌梗死伴劇烈缺血性胸痛或顯著高血壓、其他處理未能緩解且無禁忌證的患者(Ⅰ類推薦,證據水平B)。但是,STEMI急性期口服β受體阻滯劑適用于所有無禁忌證的患者(Ⅰ類推薦,證據水平A)。所有患者在急性期后仍應長期口服β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦,證據水平A);早期因禁忌證未能使用者,出院前應進行再評估,以便應用β受體阻滯劑進行二級預防(Ⅰ類推薦,證據水平C)。β受體阻滯劑的禁忌證為:(1)有心力衰竭臨床表現(如Killip≥Ⅱ級);(2)低心排出量狀態(如有末梢循環灌注不良的征象);(3)心源性休克風險增高(年齡>70歲、收縮壓<120mmHg、竇性心動過速>110次/min或心率<60次/min等);(4)其他相對禁忌證包括PR間期>0.24s、二或三度房室傳導阻滯、發作期哮喘和反應性氣道疾病。3.2非st段高血壓急性動脈綜合征acs非ST段抬高的ACS包括不穩定型心絞痛和非ST段抬高的急性心肌梗死,這些患者應用β受體阻滯劑的方法和注意事項可參照STEMI。3.3受體阻滯劑的臨床應用檢測指標β受體阻滯劑是心肌梗死后患者二級預防的最主要和最有效的藥物之一,多項大型隨機臨床試驗顯示,長期使用β受體阻滯劑能使心肌梗死后患者的生存率提高20%~25%。Gottlieb等對201752例急性心肌梗死后患者隨訪2年,β受體阻滯劑對任何亞組的患者(不同人種、年齡、血壓、心率、射血分數或肌酐水平,伴有心力衰竭、慢性阻塞性肺病、哮喘或糖尿病,接受阿司匹林、ACEI、溶栓藥物或介入治療等),均有肯定的二級預防效益,均能顯著降低總死亡率。Aronow等對1212例有心肌梗死病史的老年高血壓患者隨訪平均40個月,接受β受體阻滯劑、ACEI、利尿劑、鈣拮抗劑或β受體阻滯劑單藥治療的患者,急性冠心病事件(心肌梗死或冠心病猝死)的再發率分別為48%、54%、60%、74%和81%。β受體阻滯劑組的急性冠心病事件再發率顯著低于利尿劑組、鈣拮抗劑組或β受體阻滯劑組,可能是二級預防效果相對最好的降壓藥物。因此,心肌梗死后的患者只要無禁忌證,就應長期甚至終身使用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦,證據水平A)。具體藥物的選擇可依據臨床試驗結果:普萘洛爾、美托洛爾、噻嗎洛爾、醋丁洛爾和卡維地洛有肯定的二級預防效益,而阿普洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾和扎莫特羅并不優于安慰劑。4慢性收縮性心力衰竭心功能不全比索洛爾研究Ⅱ(CIBISII)、充血性心力衰竭美托洛爾隨機干預試驗(MERIT-HF)以及卡維地洛前瞻性隨機累計生存率試驗(COPERNICUS)等3項大規模隨機雙盲的臨床試驗表明,在采用ACEI、利尿劑和地高辛等藥物治療的基礎上,加用β受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾(美托洛爾緩釋片)或卡維地洛,能進一步顯著降低心力衰竭患者的猝死率、心力衰竭惡化病死率、心血管病病死率以及總死亡率,總死亡率降低34%~35%。因此,β受體阻滯劑已成為與ACEI并列的治療慢性收縮性心力衰竭的基石。所有慢性收縮性心力衰竭,包括NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級病情穩定患者,以及階段B、無癥狀心力衰竭或NYHA心功能Ⅰ級(左室射血分數<40%)的患者,均必須應用β受體阻滯劑,而且需終身使用,除非有禁忌證或不能耐受。NYHA心功能Ⅳ級患者,需待病情穩定(4d內未靜脈用藥,已無液體潴留并體重恒定)后,在嚴密監護下由專科醫師指導應用(Ⅰ類推薦,證據水平A)。并非每一種β受體阻滯劑都能用于治療慢性心力衰竭。目前,大多數國際指南推薦使用經臨床試驗證實有效的琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。但我國的指南根據國內實際用藥情況,建議酒石酸美托洛爾平片也可用來治療心力衰竭;而歐洲國家批準了萘比洛爾的心力衰竭治療適應證。5受體阻滯劑β受體阻滯劑是治療心血管疾病適應證最多的一類藥物,除高血壓、冠心病和心力衰竭外,β受體阻滯劑還廣泛地應用于各種心律失常、肥厚型心肌病、主動脈夾層、二尖瓣脫垂和長QT綜合征等(附表),并且常常是治療這些心血管疾病的首選藥物。β受體阻滯劑還常用于多種非心血管疾病,包括神經精神性疾病如偏頭痛預防、特發性震顫、情境性焦慮(situationanxiety)和戒酒綜合征(酒毒性譫妄);內分泌疾病如甲狀腺毒癥、甲狀旁腺功能亢進和嗜鉻細胞瘤(須先用β受體阻滯劑);其他疾病如青光眼、門脈高壓伴胃腸道出血、嚴重燒傷、嬰兒血管瘤、非心臟手術的圍術期處理等,堪稱藥物治療學中的“全能冠軍”。英國藥學家JamesBlack于1962年研制成功第一個有效的β受體阻滯劑并因此榮獲1988年諾貝爾生理醫學獎,得獎理由是“自從200年前發現洋地黃以來,β受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破?！盉lack于2010年3月22日去世,美國心臟學會的唁電中再度引用上述獲獎理由,專家們也紛紛撰文贊頌這位偉大的科學家,認為β受體阻滯劑是治療多種心血管疾病的基石,其總體臨床應用價值至今無其他藥物能夠超越?？垢哐獕核幬锏闹委熜б嬷饕獊碜匝獕航档捅旧?β受體阻滯劑的降壓效果與其他類別降壓藥相似。對354項隨機臨床試驗的匯總分析顯示,在采用標準劑量的情況下,噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)分別能使收縮壓平均降低8.89.2、8.8、8.5和10.3mmHg(1mmHg=0.1333kPa),舒張壓平均降低4.4、6.7、5.9、4.7和5.7mmHg。臨床試驗表明,β受體阻滯劑的臨床療效與其他降壓藥物相同,β受體阻滯劑單用或與利尿劑等合用,能顯著降低高血壓患者的病殘率和病死率。例如在瑞典老年高血壓試驗(STOP)中,1627例70~84歲的老年高血壓患者隨機分入安慰劑組或治療組,治療組從美托洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾或復方阿米洛利中選用1種進行治療,平均隨訪25個月。與安慰劑組相比,治療組主要心血管病事件(死亡、心肌梗死或腦卒中)減少40%(P=0.0031),總死亡率降低43%(P=0.0079)。在一些比較“老藥”(β受體阻滯劑和利尿