第一節 概述一、正常體溫的相關概念正常體溫正常人體溫相當穩定，維持在37°C左右,波動一般不會超過1°C

。15oC50oC正常體溫:腋窩36.0-

37.5

°C舌下36.7-

37.7

°C直腸36.9-

37.9

°C散熱產熱正常體溫調節基本機制示意圖視前區下丘腦前部（POAH)調定點深部溫度感受器外周溫度感受器汗腺外周血管骨骼肌產熱平衡散熱（蒸發、輻射、對流、傳導）?體溫的相對穩定是在體溫調節中樞的調控下實現的。?:(POAH)?:、，次

高級

級中

中樞

樞延

視髓

前區脊

下髓

丘腦對

前體部溫信息有整合作用?調定點學說(SetPoint,Sp)發熱（調節性體溫升高）(體溫＝調定點)生理性體溫升高(>0.5

°C)劇烈運動女性月經前期與妊娠期應激病理性過熱

(被動性體溫升高）(體溫

> 調定點)(一)

發熱的概念調節性體溫升高(>0.5

°C

)體溫調節中樞的調定點上移致熱原發熱：機體在致熱原作用下，體溫調節中樞的調定點上移引起的調節性體溫升高超過正常值的0.50C(二)

過熱過度產熱散熱障礙體溫調節中樞功能障礙被動性體溫升高體溫超過調定點水平癲癇大發作

甲亢,某些全麻藥中暑,汗腺缺陷癥下丘腦損傷,出血,炎癥“調定點”上移的本質是POAH的熱敏神經元被抑制，而POAH的冷敏神經元被興奮。“調定點”上移后，調節體溫的功能依然正常，只不過在高水平（比如在39

C)下進行調節。第二節發熱的原因和機制體溫

下丘腦體溫調節中樞體溫調定點

產EP細胞發熱激活物EP發熱是由某些外源性或內源性的物質刺激機體產生內生致熱原引起的。一、發熱激活物能刺激機體某些細胞產生致熱性細胞因子（也稱為內生致熱原（EP））的物質都稱為發熱激活物。發熱激活物的種類外致熱源：來自體外的致熱物質，主要包括病原微生物及其產物、外源的非微生物類發熱激活物。（細菌、病毒、真菌、螺旋體、瘧原蟲…)體內產物：抗原抗體復合物、類固醇、代謝產物（一）外致熱原

細菌革蘭陽性細菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌和枯草桿菌）致熱成分包括全菌體、菌體碎片及釋放的外毒素革蘭陰性細菌（大腸桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、傷寒桿菌、志賀桿菌）致熱成分包括全菌體、菌壁的肽聚糖、脂多糖（內毒素）分枝桿菌（結核桿菌）致熱成分包括全菌體、菌壁的肽聚糖、多糖和蛋白質

病毒（流感病毒、SARA病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒）致熱成分為全病毒體、血細胞凝集素

其他微生物真菌：白色念珠菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌 致熱成分為全菌體、夾膜多糖、蛋白質螺旋體：鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、梅毒螺旋體致熱成分為溶血素、細胞毒因子、代謝裂解產物瘧原蟲：致熱成分為裂殖子、代謝產物（二）體內產物

抗原—抗體復合物(系統性紅斑狼瘡，類風濕，皮肌炎等)

非傳染性致炎刺激物(尿酸鹽結晶，硅酸鹽結晶，膠體，二氧化釷，金，組織壞死釋放的發熱激活物）

致熱性類固醇(睪酮中間代謝物本膽烷醇酮，石膽酸)(一)內生致熱原的概念產內生致熱原細胞在發熱激活物的作用下，產生和釋放的能引起體溫升高的物質。是一組不耐熱的具有致熱活性的小分子蛋白質。二、內生致熱原(二)

內生致熱原的種類白細胞介素-1

(interleukin-1,

IL-1)腫瘤壞死因子(tumor

necrosis

factor,TNF)干擾素(interferon,IFN)白細胞介素-6

(interleukin-6,

IL-6)白細胞介素-1（IL-1）⑴產生IL-1的細胞：單核細胞，巨噬細胞，內皮細胞，星狀細胞，腫瘤細胞等⑵屬多肽類物質，17KD，作用于下丘腦外側的受體⑶阻斷劑為水楊酸鈉⑷不耐熱、70oC、30min喪失活性支持依據：①微電泳法：提純IL-1

POAHT↑②IL-1給鼠、兔iv小劑量大劑量熱敏神經元放電頻率↓

散熱↓冷敏神經元放電頻率↑

產熱↑發熱單相熱雙相熱③ET引起的發熱中，循環內也有大量IL-1腫瘤壞死因子（TNF）多種致熱原誘導巨噬細胞、淋巴細胞產生和釋放的一種小分子蛋白質；并能刺激單核細胞產生IL-1，有兩種亞型，且都能人工重組，具有相似的致熱活性；不耐熱、

700C、30min喪失活性。支持依據：①TNF

iv②一般劑量大劑量③腦室內注射發熱，可被布洛芬阻斷單相熱雙相熱發熱，并伴有PGE↑干擾素（IFN）性質：蛋白質，不耐熱，600C

40min失活，具有抗病毒、抗腫瘤作用產生細胞：主要為白細胞亞型：多種，其中IFNα和IFNγ與發熱有關致熱特點：引起單相熱，反復注射產生耐受支持依據：①IFN可引起人和動物發熱，并有劑量依賴性；②可引起腦內或組織切片中PGE含量升高。白細胞介素-6（IL-6）性質：184個氨基酸組成的蛋白質產生細胞：單核、內皮、成纖維等多種細胞致熱特點：較弱。可被環氧化酶抑制劑阻斷內生致熱原（EP）的性質比較內源性致熱原（EP）IL-1TNFIFNIL-6來源單核、巨噬巨噬淋巴單核成分糖蛋白蛋白質糖蛋白蛋白質分子量7KD17~25KD15~17KD21KD耐熱性不耐熱不耐熱不耐熱不耐熱致熱雙峰熱小：單峰熱大：雙峰熱單峰熱單峰熱耐受性不產生不產生產生不產生時間（分）體溫單峰熱雙峰熱單峰熱：直接作用于體溫調節中樞；雙峰熱：第一峰多由于直接作用于體溫調節中樞引起，第二峰由于產生另一種物質作用于體溫調節中樞。(三)內生致熱原的生成和釋放產EP細胞所有能夠產生和釋放EP的細胞都稱之為產EP細胞單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞、星型膠質細胞、小膠質細胞以及腫瘤細胞等EP在細胞內合成后即釋放入血LPS--sCD14復合物作用于受體激活細胞產生EP產EP細胞的激活第一種方式 （在上皮細胞和內皮細胞）發熱激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS結合蛋白（LBP）可溶性CD14第二種方式： （在單核細胞或巨噬細胞）LPS--LBP--mCD14復合物

激活細胞LPS跨膜蛋白（Toll樣受體）信息導入細胞內激活核轉錄因子啟動細胞因子的基因表達合成內生致熱原三、EP升高體溫中樞“調定點”的機制(一)

體溫調節中樞發熱激活物調定點上升傳入神經調節中樞正調節中樞負調節中樞正調節中樞位于:視前區-下丘腦前部

(POAH)

負調節中樞位于:中杏仁核(MAN)腹中膈(VSA)正負調節相互作用的結果決定調定點上移的水平及發熱的幅度和時程

冷敏神經元

熱敏神經元興奮產熱興奮散熱體溫

下丘腦體溫調節中樞體溫調定點

？產EP細胞發熱激活物EP(二)

EP信號傳入體溫調節中樞的途徑經血腦屏障直接進入在BBB的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉運機制；EP也可能從脈絡叢部位滲入或易化擴散入腦，通過腦脊液循環到達POAH。通過下丘腦終板血管器

(OVLT)緊靠POAH,存在有孔cap,對大分子物質有較高通透性EP彌散入血管周隙，被POAH神經元末梢識別EP被小膠質細胞、神經膠質細胞識別，產生新的信息，傳入POAH通過刺激迷走神經通過迷走神經作用于腦干的去甲腎上腺素神經元，將信息作用于POAH體溫

體溫調定點

？下丘腦體溫調節中樞產EP細胞發熱激活物EP(三)

EP升高調定點的機制EP并不直接作用于“調定點”神經元，而是通過刺激相應的細胞或神經元，釋放某些中樞介質來改變調定點。正調節介質負調節介質前列腺素（PGE）Na+/Ca2+比值環磷酸腺苷（cAMP）促腎上腺皮質激素釋放素

（CRH）一氧化氮（NO）發熱中樞正調節介質發熱體溫升高，支持依據：PGE注入動物腦室EP注入腦室腦脊液中PGEEP+下丘腦 組織合成、釋放PGEPGE合成抑制劑有解熱作用，同時腦脊液中PGE也↓前列腺素E（PGE）0.9%NaCl體溫依據： 動物腦室灌注↑蔗糖溶液體溫不變Ca2+體溫↓降鈣劑EGTAcAMP增加體溫↑

cAMP↑EP 下丘腦Na+/Ca2+↑調定點上移Na+/Ca2+比值(4)促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不僅介導發熱反應，還介導非體溫性急性期反應。支持依據：①IL-1、IL-6均能刺激離體或在體下丘腦釋放CRH，使動物腦溫和結腸溫度明顯升高②CRH單克隆抗體中和CRH 抑制CRH作用或CRH-R拮抗劑抑制IL-1β、IL-6等EP性發熱（5）一氧化氮（NO）與發熱有關的可能機制：① 作用于POAH、OVLT，介導發熱時的體溫上升②

刺激棕色脂肪組織的代謝使產熱增加③

抑制發熱時負調節介質的合成與釋放環磷酸腺苷（cAMP）外源性cAMP腦內注射引起發熱，潛伏期較EP明顯為短外源性cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑增強，被磷酸二酯酶激活劑或腺苷酸環化酶抑制劑減弱在某些發熱激活物、EP及PGE引起的發熱時，腦脊液cAMP明顯↑，且與發熱效應呈正相關過熱時cAMP不發生明顯改變發熱中樞負調節介質精氨酸加壓素（AVP）黑素細胞刺激素（α-MSH）脂皮質蛋白-1（lipocotin-1）（1）精氨酸加壓素（AVP）下丘腦神經元合成的一種9肽后垂體激素，廣泛分布于中樞神經系統的細胞體，軸突和神經末梢，以下丘腦視上核和室旁核含量最豐富，在下丘腦外區，尤其OVLT、VSA、MAN含量豐富。依據：?把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性發熱；②在不同的環境溫度中，AVP的解熱作用對體溫調節的效應器產生不同的影響：250C40C加強散熱減少產熱?AVP拮抗劑可阻斷AVP的解熱作用④IL-1性發熱可被AVP減弱，但腦內注射AVP拮抗劑可完全抑制這種解熱效應。 主要是通過V1受體起作用AVP參與體溫負調節的可能方式：?發熱時，VSA、MAN分泌AVP↑AVP受體V1POAH整合神經元?AVP抑制產EP細胞EP引起的發熱↓EP合成↓降?AVP彌散到OVLT區

AVP受體V2機制低

OVLT區對EP的通透性或結合力（2）黑素細胞刺激素（α—MSH）（最強的解熱物）依據：?腦室內或靜脈內注射α—MSH都有解熱作用，并且在不影響正常體溫的劑量下就表現出明顯的解熱作用。?在EP引起的發熱期間，腦室中隔區α—MSH含量升高?內源性α—MSH能限制發熱的高度和持續時間④α—MSH解熱作用與增強散熱有關（3）脂皮質蛋白—1鈣依賴性磷脂結合蛋白，在體內分布廣泛，主要存在于腦肺等器官中。研究表明：?GC發揮解熱作用依賴于腦內脂皮質蛋白-1的釋放；?向大鼠中樞內注射重組的脂皮質蛋白-1，可明顯抑制IL-1β、IL-6、IL-8、CRH誘導的發熱。產EP細胞發病機制示意圖EPs(IL-1、TNF、IFN、IL-6、IL-2等血腦屏障OVLT迷走N?體溫調節中樞（正調節：POAH，負調節：(VSA、MAN）PGE

、Na+/Ca2+cAMP

、CRHNOAVP？、α-MSH？Annexin

A1調定點交感N（+）運動N（+）皮膚血管收縮代謝骨骼肌緊張、寒戰散熱產熱體溫（發熱）發熱激活物（外致熱原、免疫符合物、類固醇）第三節發熱的時相及其熱代謝特點體溫上升期是指調定點上移后，傳出神經系統控制產熱增加、散熱減少，體溫升至新調定點水平的一段時間熱代謝特點：產熱↑，散熱↓，產熱>散熱，體溫↑臨床表現：畏寒、皮膚蒼白，寒戰、雞皮疙瘩機制:產熱增加：①代謝率↑（交感神經興奮與急性期反應蛋白的作用）②寒戰（平時被抑制的寒戰中樞興奮）散熱減少：調定點↑

，正常的體溫變成了冷刺激，通過交感神經使皮膚血管收縮和血流↓高溫持續期（高峰期或稽留期）當體溫升高到調定點的新水平時，便不再繼續上升，而是與這個新調定點相適應的高水平上波動熱代謝特點：核心溫度達到新調定點，在較高水平上，產熱≈散熱臨床表現：酷熱（皮溫高于正常），皮膚發紅、干燥機制：體溫升高已與調定點新水平一致，故寒戰停止。體溫中樞在較高水平上調節體溫，出現散熱反應，血管擴張，血流量↑，雞皮疙瘩消失。皮膚水分蒸發↑，皮膚口唇干燥體溫下降期（退熱期）由于發熱激活物、EP及中樞發熱介質的消除，調定點回到正常水平，機體散熱反應明顯熱代謝特點：散熱↑，產熱↓，體溫開始下降，恢復到正常調定點水平臨床表現：體溫↓，皮膚潮紅、大汗，脫水、休克機制:散熱增加：血溫高于調定點，POAH的熱敏神經元興奮，散熱↑。交感神經緊張性

↓，血管擴張，出汗散熱。產熱減少：冷敏神經元抑制，產熱減少第四節 發熱反應中機體的功能和代謝變化體溫升高，物質代謝加快，代謝率增高。原因：①EP作用后，體溫調節中樞對產熱進行調節，提高骨骼肌的物質代謝，使調節性產熱增多；②體溫升高引起的代謝率增高。1

糖代謝：發熱時產熱↑→糖分解代謝↑糖原儲備↓乳酸↑寒戰時肌肉活動量大，需氧量大→糖酵解↑乳酸↑物質代謝的改變2脂肪分解代謝加強發熱時，糖原儲備不足營養攝入不足動員脂肪交感神經興奮脂解激素分泌3蛋白質分解加強游離氨基酸進入肝用于合成急性期反應蛋白4水，鹽及維生素代謝體溫上升期：腎血流量↓→尿量↓→Na+Cl-排泄↓高溫持續期：皮膚，呼吸道水分蒸發脫水退熱期：尿量恢復、大量出汗↑→Na+Cl-排泄↑長期發熱病人，由于糖、蛋白質、脂肪分解代謝增強，也可使維生素消耗增多。中樞神經系統 興奮性↑循環系統 心率↑呼吸系統 興奮性↑消化系統 功能↓機體的生理功能改變1中樞神經系統的功能變化：神經系統興奮性↑：煩躁，譫妄，頭痛持續性高熱病人神經系統可處于抑制狀態：可能與IL-1有關小兒高熱易出現抽搐------熱驚厥 （一般見于6月~6歲兒童，可能與小兒CNS發育未成熟有關）2循環系統的功能變化：HR↑⑴HR↑*：血溫↑刺激竇房結交感腎上腺髓質系統（+）CO↑耗氧量↑對心肌勞損或有潛在性心臟病人應注意可能誘發心衰另外，對某些特殊發熱病人，體溫↑與HR↑并不成比例。⑵Bp：體溫上升期：HR↑、外周血管收縮高熱期、退熱期：外周血管舒張Bp↑Bp可輕度↓3呼吸系統的功能變化：血溫升高→刺激呼吸中樞代謝加快

CO2↑呼吸加強（散熱作用）4消化系統的功能變化：交感神經興奮副交感神經抑制 消化液↓→食欲差，腹脹，便秘水分蒸發因此，發熱病人應給予的飲食為：多飲水、高糖、低脂、適量蛋白質、足量維生素的食物即有有利的一面，也有不利的一面抗感染能力：⑴殺滅，抑制細菌：發熱→內生致熱原→使循環中Fe的水平↓⑵免疫細胞功