濕法制粒工藝及制藥設備的研究

濕式顆粒是將粉末和液體混合在一起的，既是具有制劑要求的成品，也是制備下一步的成品。其目的是增加密度、使粉體易于控制,增加流動性、可壓性、穩定性,無結塊、無泡沫,增加可濕性、易于分散等。工序參數指黏合劑用量、濃縮時間、外圍末端速度、黏合劑溫度、灌注/噴霧的比例、不同干燥/研磨方法、攪拌槳應用情況、批間殘留熱和物質、載藥量等制粒過程中涉及的影響指標。目前,采用計算機技術控制流化床工藝,如模糊邏輯、神經網絡軟件均可在實驗設計基礎上建立模型。此外,模擬顆粒粒徑數量平衡的工程技術也方興未艾,該技術既可用于流化床也可用于高速制粒機。現對國外最新的濕法制粒工藝和制藥設備作一概述,供國內同行參考。制粒工藝和設備的選擇過去人們用混合機進行制粒,而后廣泛采用低速攪拌制粒機、高速攪拌制粒機以及流化床制粒機。近期儀器采用轉動制粒機(轉子處理器)、離心制粒機(旋轉盤處理器)和泡沫制粒機(處理),轉動制粒機因生產顆粒粒徑均勻,受到工業界歡迎。5個國家3種制粒方法統計顯示,高速攪拌濕法制粒的應用最廣,其次為流化床,擠壓法則使用最少。選擇工藝的方式一般根據公司文化差別,基于科研人員的背景不同而選擇不同。口服固體藥物濕法制粒,劑量選擇應考慮以下方面:活性的組分性質、流動性、密度、粒徑大小、旋轉工藝設計限制(填充時間短、保留時間短、填充深度限制等)、栓、沖模、沖床限制(潤滑劑、灰塵積累、加熱)等。選擇儀器應從顆粒的性質(密度、空隙率、形狀、成形性、流動性)、穩定性、生產成本和時間及其他特殊要求幾方面考慮。制粒機的設計原則基本相似,因設計不同而優缺點不同。表1對3種制粒機進行比較,顯示如制劑組分對顆粒密度要求高,則高速攪拌制粒機是最優選擇,其制粒時間短,一般需45min,配合流化床約1.5h即可干燥,為最廣泛應用的制粒機。但因在高速攪拌制粒機中控制因素較窄,則應考慮選擇流化床或旋轉盤制粒機。時間可作為選擇儀器的一個重要參考,不同儀器和時間與制粒百分率的關系如下:高速攪拌制粒機運行9.5min,制粒百分率為26%;流化床制粒機運行18min,制粒百分率為26%;流化床制粒機運行60min,制粒百分率為44%;流化床制粒機運行56min,制粒百分率為56%。制粒機的選擇、干燥、研磨和研磨濕法制粒主要靠液體與離子以不同形式相互作用,填充于離子縫隙間形成整體。主要包括4個階段,按順序分別為鐘擺式、索帶式、毛細管式和泥漿式。不同制粒方式,終點時粒子以各狀態分布的百分比不同。應根據制劑組分的要求,選擇合適的制粒機。加黏合劑的過程應與干燥過程相協調,避免制粒效果降低和成本浪費。顆粒成長機制包括成核、合并、壓實和磨損4個階段,此外,溫度對不同階段亦有不同的影響。濕法制粒的原則:①考慮儀器的注意事項,例如高速攪拌制粒機將顆粒推向側壁,使本在平面運動的顆粒積累一定高度。又如流化床顆粒機,其旋轉運動顯著增強黏合作用,形成顆粒粒徑大,因此使用流化床時應選擇粒徑不因旋轉作用而明顯增大的組分。②要避免成條的現象。③水分的蒸發,顆粒的濕度降低,導致顆粒表面局部黏合強度降低,細粉過多。④液滴粒徑和噴槍-床的距離變化的影響。噴霧階段和灌注階段圖1列舉了流化床和高速攪拌制粒機的主要制粒流程。以高速攪拌制粒過程為例,預混合階段可在低速和沒有攪拌槳的情況下進行,也可在高速和有攪拌槳下進行。一般需3～10min。各階段常見問題如下:預混合階段要注意保護噴槍,適時可移動噴槍位置。適當的調整填充和密封的情況,不需要特殊凈化操作。若劑量低,可回收蓋子及側邊的粉體。加熱器、流化有多余的粉塵為常見問題。灌注階段應先低速、后高速地攪拌,應考慮頂部和底部的驅動、攪拌槳的位置、制粒床高度和形狀的變化以及溫度的降低等,依規模需5～15min。噴霧階段注意噴霧距離和區域改變對制粒的影響,先灌注后攪拌。噴霧量、噴霧速率或末端速度與載藥量之間存在相關性,載藥量占總容量的50%～75%。灌注階段常見問題有液滴的完整性、粘著于外壁(下部和底部)。第2次灌注是在高速攪拌下,有或沒有攪拌槳的切割,依規模需3～10min,是粒徑主要的增長階段,大約50%～80%的顆粒在這段時間到達目標范圍內。可見靠近側壁的顆粒向中心運動,這一過程預示接近終點。預混合溫度幾乎不改變,第1次灌注由于液體的加入,溫度甚至下降,而在第2次灌注過程中溫度則會出現增長。同樣這一階段的顆粒密度也會增長,接近預期目標而且會發生聲學的改變。常見問題有大小不均、出現大的分支、優良的顆粒在流化床干燥過程中被破壞。濃縮過程的高速切割和高速攪拌消耗時間很短,超過90%的顆粒粒徑會到達目標范圍,溫度顯著增加,可在蓋子內側形成水蒸汽薄膜,水份可滑落成線。具體過程見表2。合理的濕法制粒工藝,顆粒一般不黏附儀器。評價顆粒有2種非規定的方法:第1種方法是“握之成團,輕壓即散”,是近三四十年一直應用的較經典的實驗方法,但是不能提供準確的信息。制粒工藝的特殊性在于最后性質差異由最后1%～2%的粉體成粒決定。優良的顆粒數量與藥物的溶解和釋放速率有密切的關系。因此用第2種方法可以提供更多信息,即將顆粒放于手上,輕抖,從滑落的顆粒中尋找優良的顆粒。抖落全部顆粒,放開手,觀察粘在手套上的優良的顆粒所占的比例。若黏附的顆粒多,之后在流化床中干燥的過程會很困難。顆粒制備方式高速攪拌制粒工藝的工序參數影響情況如下:黏合劑的用量影響結塊大小,延長濃縮時間使能量需求增加,外圍末端速度與能量成正比,黏合劑溫度影響水合速度,灌注/噴霧的比例影響顆粒均一性及顆粒水合作用,儀器設計影響顆粒機械性,不同干燥/研磨方法使顆粒磨損情況不同,攪拌槳應用及批間殘留熱和物質影響能量需求,載藥量亦影響顆粒的機械性能。延長濃縮時間,總體趨勢為隨時間延長顆粒粒徑增大。因提供能量增加,故顆粒增大。高速攪拌制粒機通常是指末端速度8～12m·s-1的攪拌制粒機。以高速攪拌制粒機(Niro-FielderPP1)制粒為例,使用黏合劑26%,不同制劑組分制粒時間分別為4,5.5和7min。此外,以高速攪拌制粒機(VectorGMX600)制粒,親水聚合物系統為30%,黏合劑用量24%,制粒時間則分別為3,7,9和11min。制劑組分、儀器類型、床動態變化是影響末端速度的幾個因素。例如在3種不同親水修飾釋放片劑A,B,C處方條件下,制粒時間則分別為6,4.8,4min,末端速度分別為400,500,600r·min-1。4.1顆粒黏附刀的選擇黏合劑的選擇和用量常對制粒結果有決定性的影響。國外應用流化床旋轉制粒機在相同條件下對23個工業設計的處方進行濕法制粒。結果顯示顆粒大小對黏合劑的劑量有依賴性。通常加入黏合劑越多,顆粒越重。但在最優密度時,不符合這一規律。若出現顆粒黏附刀片導致刀刃形狀改變,刀片則失去了制粒的能力。此時加入的黏合劑的量即使增加顆粒也不會變大,甚至減小。顆粒成型機制和黏合劑的用量及粉體性質之間的關系,可用分離床攪拌測量儀測定。4.2顆粒增長以羥丙基纖維素為黏合劑,乳糖、玉米淀粉和微晶纖維素為主要成分組成粉體,混合后以純水制粒。開發新內壓測量系統,制粒過程中顆粒受到的壓力主要來自切線方向,攪拌刃末端速度是顆粒增長的主要影響因素。改變操縱條件得到不同的顆粒,可評估其物理性質如強度、粒徑分布和可壓性,表明這些物理性質與末端速度有線性關系。4.3種制劑組的加熱黏合劑溫度越高,生成顆粒越大/越快。考慮溫度因素要注意2種情況:①同種制劑組分,在不同氣溫的地區進行制粒,要注意保持黏合劑溫度一致。例如,美國室溫制粒的制劑組分,轉移到德國后氣溫較低,則需對黏合劑加熱到與之前相同的溫度,否則制粒可能失敗。②同天生產的多批制劑,黏合劑溫度要一致。4.4灌注方法的選擇應從比率-濃縮速度/時間、噴嘴與床距離的變化、噴霧和泵注/傾倒的劑量幾方面考慮。以900L高速攪拌制粒機(Zanchetta)為例,總量相同的前提下以3kg比2kg的灌注比率制粒。結果供能越多,制得顆粒越大。選擇儀器易出現的問題包括攪拌槳比床高、攪拌槳不在最佳位置即無法發揮作用、側面和垂直劑量的關系、制劑組分容量的變化、增加密度時顆粒減少等。當主要制劑組分溶于黏合劑時,灌注和噴霧方法制得顆粒的百分率有顯著差異。反之,若制劑組分不溶于黏合劑,則兩者差別不明顯。此2種方法液滴的大小對制粒的均一性亦有影響。灌注易出現結塊的雪球效應。避免組分對灌注方法的潛在敏感性,主張采用流化床、轉動體、旋轉盤制粒機,或使用多個噴嘴,且保持噴嘴到床距離恒定。4.5相關系數對顆粒粒徑的影響區別體現在內部幾何形狀、攪拌槳的位置、噴流運動和刀片/葉輪的設計。以普通高速攪拌制粒機為例,刀片的位置決定了儀器的固有功能,而攪拌槳的位置對功能影響較少。一般而言,制得相同粒徑的顆粒,刀片位于儀器底部需要水或能量較少,而側邊攪拌槳比垂直攪拌槳效率更高。此外,研究表明管壁材料也可影響粒徑分布。例如,美國Gral與VectorGMX型制造設備的攪拌刃片為頂-驅動式,攪拌槳為垂直的位置;TKFielder(GEA)、Powrex(Glatt)及Lodige型制造設備的攪拌刃片為底部-驅動式,攪拌槳為側邊位置;Zanchetta型制造設備的攪拌刃片為底部-驅動式,攪拌槳為垂直位置。4.6盤粒干燥的顆粒干燥方法對顆粒的粒徑有影響,一般以流化床干燥的顆粒,其粒徑小于以托盤干燥的顆粒,且相差50μm左右。例如,在托盤干燥法與流化床干燥法不同條件下,高速攪拌粒徑大小分別為430.4與381.7μm,而流化床粒徑大小分別為227.4與164.7μm。4.7攪拌槳的設計是否存在攪拌槳可決定最后制粒的優劣。通過比較采用攪拌槳與不采用攪拌槳2種情況的粒徑大小,顯示有攪拌槳的切割,制得的顆粒粒徑較小。若攪拌槳不在最優位置或缺乏最佳設計將導致低效率。以Gral設備比較攪拌槳的應用對粒徑的影響,提示在同樣第1次灌注5份,第2次灌注7份,濃縮3份條件下,制得的顆粒粒徑分別為510.8與541.3μm。4.8高速攪拌和批間間隔條件影響例如制劑組分包括2個修飾釋放制劑和1個速釋制劑,用VectorGMX高速攪拌制粒機制粒,批間間隔1h。特殊速釋聚合物若對殘留熱和物質敏感,那么將影響整個制粒。例如制劑組分為速釋制劑,以Zanchetta高速攪拌制粒機制粒,研究發現保留物質產生的摩擦力使安培數升高,使制粒終點提前。控制測終點法制粒終點為不再有顆粒增長的制粒階段。表3列舉了測定制粒終點的主要方法及其優缺點。其中扭矩、安培數常用于控制制粒終點。應考慮標度可靠性和儀器老化、附加產品信息和原材料性質、輕微的超重顆粒、選擇范圍不寬等干擾。Jorgensen等報道認為近紅外分光光度法(near-infraredspectroscopy,NIR)較扭矩法更適合監控制粒工藝。熱流動是一種新技術,對不同溫度的對象間進行熱氣流的測量。例如金屬比木頭有更高的“熱流動”,主要原理是流動能=(κρcp)1/2,其中κ為熱的傳導(W·m-1·K-1)、ρ為密度(kg·m-3)、cp為熱容(J·kg-1·K-1)。大部分的制劑處方在100～500。選擇控制測定終點法時,除非特殊要求,否則很少考慮用溶媒或者溶媒-溶媒比重法測定終點。應監控活性的制劑組分和未加工的物質在干燥、研磨、混合等過程的變化,終點顆粒的粒徑分布應與片劑、膠囊劑的尺寸相一致。統計工具與工藝以往制粒工藝應用現代科技較少,目前現代科技的應用是制粒質量的決定因素,將來更是不可或缺,PAT的應用和解決問題常用統計工具見圖2。制粒中很多工藝已延用百年,技術老化。未來的制劑工藝可能向低成本、高收入、高速、持續、步驟簡單、自動清潔儀器發展。質量全程監控(CRITICAL-TO-QUALITY,CTQ)和PAT參與全程關鍵步驟,如連續包衣鍋、電子統計包衣的應用等。生產規模勿需擴大,無瓶頸,無隨機性制劑。使用與劑型無關通用平臺,可實現個性化的劑型以及即時監測。口服固體制劑的全程質量監控制粒工序是片劑、硬膠囊劑和顆粒劑等生產的第一步,也是影