凍干ac群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗安全性評(píng)價(jià)

急性腦損傷，簡(jiǎn)稱流傷，是急性呼吸道感染的一種。它是由腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitides,Nm)引起,通過空氣飛沫傳播;它起病急、傳播快,來(lái)勢(shì)兇猛;并且病情嚴(yán)重、病死率高,危害性極大。<2歲的嬰幼兒是感染流腦的最危險(xiǎn)的群體。腦膜炎奈瑟氏菌分為多種血清群;在我國(guó),流腦絕大多數(shù)是由A群Nm引起,其次是B群和C群。2010年安徽省將凍干A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗替代原有的A群多糖疫苗用于免疫規(guī)劃。為了解該疫苗上市后在6~24月齡兒童中接種的安全性,筆者等在合肥市各縣區(qū)進(jìn)行了該疫苗的安全性觀察。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1對(duì)象和方法1.1研究主題1.1.1選取研究對(duì)象采用整群抽樣的方法,于2011年3月~2012年2月,選擇合肥市瑤海區(qū)、廬陽(yáng)區(qū)、蜀山區(qū)、包河區(qū)、長(zhǎng)豐縣、肥東縣、肥西縣、經(jīng)開區(qū)、新站區(qū)、高新區(qū)為觀察現(xiàn)場(chǎng)。按照各縣區(qū)常住人口數(shù)按比例分配選取研究對(duì)象,具體為瑤海區(qū)0.32萬(wàn)、廬陽(yáng)區(qū)0.31萬(wàn)、蜀山區(qū)0.33萬(wàn)、包河區(qū)0.33萬(wàn)、長(zhǎng)豐縣0.44萬(wàn)、肥東縣0.59萬(wàn)。肥西縣0.49萬(wàn)、三開發(fā)區(qū)合計(jì)0.19萬(wàn)。1.1.2觀察對(duì)象的確定符合入選標(biāo)準(zhǔn),無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)護(hù)人知情同意且符合國(guó)家免疫規(guī)劃流腦疫苗接種的6~24月齡常住健康嬰幼兒為觀察對(duì)象。預(yù)期觀察人數(shù)為30000人。1.1.3觀察期間未參與其他藥品或疫苗的臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn):MPCA-Fd/A+C的接種對(duì)象為6~24月齡常住健康嬰幼兒,觀察期間未參與其他藥品或疫苗的臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):癲癇、抽風(fēng)、腦補(bǔ)疾患及有過敏史者;腎臟病、心臟病及活動(dòng)肺結(jié)核;急性傳染病及發(fā)熱者;對(duì)破傷風(fēng)類毒素過敏者。1.2疫苗接種1.2.1凍干型凍干制劑MPCA-Fd/A+C,由無(wú)錫羅益生物制藥有限公司生產(chǎn),由安徽省衛(wèi)生廳統(tǒng)一采購(gòu),凍干劑型(西林瓶),規(guī)格為0.5ml/瓶。每次接種0.5ml疫苗。疫苗批號(hào):20100502、20100601、20100703、20100802、20100908、20100909、20101001、20110311、20110312。1.2.2免疫程序1.3觀察時(shí)間和觀察指標(biāo)1.3.1不良反應(yīng)和合并用藥的比較在接種后由接種醫(yī)生和村醫(yī)觀察并填寫觀察日記卡,日記卡記錄受試者在接種后30min即時(shí)反應(yīng),24h、48h、72h內(nèi)的體溫以及發(fā)生的任何臨床癥狀。接種后1周,醫(yī)生對(duì)受試者以電話聯(lián)系的方式進(jìn)行隨訪,了解72h~7d是否發(fā)生不良反應(yīng)和合并用藥情況。其中第一劑次接種后現(xiàn)場(chǎng)觀察30min,發(fā)放日記卡;二劑次接種后第4~7d天收回日記卡。1.3.2注射熱反應(yīng)判定(1)體溫。每日下午測(cè)量腋窩溫度并記錄,如果其他時(shí)間發(fā)熱測(cè)量溫度并記錄。體溫在37.5℃以上判定為發(fā)熱。(2)局部反應(yīng)。注射局部出現(xiàn)紅、腫、硬結(jié)、疼痛、瘙癢。出現(xiàn)紅腫和硬結(jié)時(shí),量取直徑并記錄。(3)全身反應(yīng)。發(fā)熱、過敏、煩躁、嗜睡、厭食、嘔吐、腹瀉等。出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)勾選癥狀及部位。(4)其他事件。除上述以外的任何醫(yī)療事件,如急性疾病、意外傷害等。1.4安全評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.4.1副作用的分類標(biāo)準(zhǔn)接種疫苗后的全身反應(yīng)和局部反應(yīng)等評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行判定。1.4.2其他副作用分類輕度:輕微不適,不影響活動(dòng)。中度:稍影響活動(dòng),可用一般藥物或不需藥物治療。嚴(yán)重:嚴(yán)重影響日常活動(dòng)需要藥物治療。1.4.3報(bào)告和處理不正當(dāng)事件當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí),按照《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》和《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》要求進(jìn)行報(bào)告、調(diào)查和處置。1.5數(shù)據(jù)庫(kù)的建立在完成數(shù)據(jù)采集工作后,數(shù)據(jù)管理人員再次對(duì)調(diào)查表上的信息進(jìn)行人工核查;應(yīng)用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù),采用雙人錄入核對(duì)的方法。應(yīng)用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,對(duì)于定性資料的統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。2結(jié)果2.1第1劑的接種結(jié)果2.1.1接種第1劑與2.2反應(yīng)接種第1劑后,共觀察到接種不良反應(yīng)者355例,發(fā)生率為1.18%;其中局部反應(yīng)27例,發(fā)生率為0.09%;全身反應(yīng)337例,發(fā)生率為1.12%;有9例既有局部反應(yīng),又有全身反應(yīng),見表1。經(jīng)x2檢驗(yàn),接種第1劑后全身反應(yīng)發(fā)生率高于局部反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=265.62,P<0.001)。接種第1劑后,第0~3d內(nèi)觀察到全身反應(yīng)327例,發(fā)生率為1.09%;局部反應(yīng)26例,發(fā)生率為0.09%;有9例既有局部反應(yīng),又有全身反應(yīng)。經(jīng)x2檢驗(yàn),接種第1劑后第0~3d內(nèi)全身反應(yīng)發(fā)生率高于局部反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=258.18,P<0.001)。2.1.2全身反應(yīng)的臨床癥狀分布2.1.2.接種后30min發(fā)熱接種后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的共有261人,發(fā)生率為0.87%。其中免后30min發(fā)熱人數(shù)56人;接種后當(dāng)天發(fā)熱106人;接種后第1d發(fā)熱98人,第2d發(fā)熱87人,第3d發(fā)熱46人,第4d發(fā)熱18人,第5d發(fā)熱9人,接種6d以后發(fā)熱2人。2.1.2.過敏反應(yīng)結(jié)果接種后出現(xiàn)過敏反應(yīng)有14人,發(fā)生率0.05%。持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間6d;治療人數(shù)3人。過敏反應(yīng)達(dá)到1度的有8人、2度6人;過敏反應(yīng)最大程度達(dá)到1度的有8人、2度6人。過敏反應(yīng)癥狀:3人出現(xiàn)瘙癢、1人出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、6人出現(xiàn)皮疹伴瘙癢、7人出現(xiàn)散在小疹、1人出現(xiàn)皰疹;發(fā)生部位:全身過敏1人、發(fā)生在頭面部的有1人、上肢9人、下肢1人、腹部1人、其他部位2人。2.1.2.治療人數(shù)及時(shí)間接種后出現(xiàn)煩躁癥狀的有47人,發(fā)生率0.16%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間6d,治療人數(shù)2人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有44人、達(dá)到2度的3人;最大程度達(dá)到1度的有45人、達(dá)到2度的有2人。2.1.2.4睡眠接種后出現(xiàn)嗜睡癥狀的有12人,發(fā)生率0.04%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間2d,治療人數(shù)2人。12人的嚴(yán)重程度及其達(dá)到的最大程度均為1度。2.1.2.治療人數(shù)及交易時(shí)間接種后出現(xiàn)厭食癥狀的有13人,發(fā)生率0.04%。持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間5d,治療人數(shù)1人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有11人、達(dá)到2度的2人;最大程度達(dá)到1度的有12人、達(dá)到2度的有1人。2.1.2.治療人數(shù)及交易時(shí)間接種后出現(xiàn)嘔吐癥狀的有12人,發(fā)生率0.04%。持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間5d,治療人數(shù)6人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有8人、達(dá)到2度的3人、達(dá)到3度的1人;最大程度達(dá)到1度的有9人、達(dá)到2度的有2人、達(dá)到3度的1人。2.1.2.治療人數(shù)及病員量接種后出現(xiàn)腹瀉癥狀的有26人,發(fā)生率0.09%。持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間12d,治療人數(shù)14人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有20人、達(dá)到2度的5人、達(dá)到3度的1人;最大程度達(dá)到1度的有20人、達(dá)到2度的有5人、達(dá)到3度的1人。2.1.3局部反應(yīng)的臨床癥狀分布2.1.3.疼痛發(fā)生時(shí)間接種部位出現(xiàn)疼痛癥狀的有4人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間1d,均未治療。疼痛發(fā)生在左側(cè)的有3人、右側(cè)1人;嚴(yán)重程度均為1度。2.1.3.治療人數(shù)及時(shí)間接種部位出現(xiàn)發(fā)紅癥狀的有15人,發(fā)生率0.05%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間4d,治療人數(shù)1人。發(fā)生在左側(cè)的有11人、右側(cè)4人;嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有13人、達(dá)到2度的2人。2.1.3.3腫脹2.1.3.治療人數(shù)及時(shí)間接種部位出現(xiàn)皮下硬結(jié)癥狀的有7人,發(fā)生率0.02%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間5d,治療人數(shù)1人。發(fā)生在左側(cè)的有5人、右側(cè)2人;嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有6人、達(dá)到3度的1人。2.2接種第2劑的觀察結(jié)果2.2.1接種第2劑與局部反應(yīng)接種第2劑后,共觀察到接種不良反應(yīng)者181例,發(fā)生率為0.60%,其中局部反應(yīng)7例,發(fā)生率為0.02%;全身反應(yīng)175例,發(fā)生率為0.58%;有1例既有局部反應(yīng),又有全身反應(yīng)。見表1。經(jīng)x2檢驗(yàn),接種第2劑后全身反應(yīng)發(fā)生率高于局部反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=155.55,P<0.001)。接種第2劑后,第0~3d內(nèi)觀察到全身反應(yīng)174例,發(fā)生率為0.58%;局部反應(yīng)6例,發(fā)生率為0.02%;有1例既有局部反應(yīng),又有全身反應(yīng)。經(jīng)卡方檢驗(yàn),接種第1劑后第0~3d內(nèi)全身反應(yīng)發(fā)生率高于局部反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ue15e2=157.27,P<0.001)。2.2.2全身反應(yīng)的臨床癥狀分布2.2.2.min熱接種后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的共有154人,發(fā)生率為0.51%。其中免后30min發(fā)熱人數(shù)53人,接種后當(dāng)天發(fā)熱62人,接種后第1d發(fā)熱50人,第2d發(fā)熱33人,第3d發(fā)熱19人,第4d發(fā)熱1人,第5d發(fā)熱1人,接種6d以后無(wú)人發(fā)熱0人。2.2.2.治療人數(shù)及時(shí)間接種后出現(xiàn)煩躁癥狀的有19人,發(fā)生率0.06%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間4d,治療人數(shù)1人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有17人、達(dá)到2度的2人;最大程度達(dá)到1度的有17人、達(dá)到2度的有2人。2.2.2.4睡眠接種后出現(xiàn)嗜睡癥狀的有2人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間3d,治療人數(shù)1人。2人的嚴(yán)重程度及達(dá)到的最大程度均為1度。2.2.2.治療人數(shù)及時(shí)間接種后出現(xiàn)厭食癥狀的有3人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間3d,治療人數(shù)1人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有2人、達(dá)到2度的1人;最大程度達(dá)到1度的有2人、達(dá)到2度的有1人。2.2.2.6嘔吐接種后出現(xiàn)嘔吐癥狀的有2人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間3d,治療人數(shù)1人。2人的嚴(yán)重程度及達(dá)到的最大程度均為1度。2.2.2.治療人數(shù)及時(shí)間接種后出現(xiàn)腹瀉癥狀的有5人,發(fā)生率0.02%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間5d,治療人數(shù)1人。嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有4人、達(dá)到2度的1人;最大程度達(dá)到1度的有4人、達(dá)到2度的有1人。2.2.3局部反應(yīng)的臨床癥狀分布2.2.3.1痛苦接種部位出現(xiàn)疼痛癥狀的有2人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間2d,均未治療。2人疼痛均發(fā)生在左側(cè),嚴(yán)重程度均為1度。2.2.3.2，紅色接種部位出現(xiàn)發(fā)紅癥狀的有5人,發(fā)生率0.17%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間2d,均未治療。發(fā)生在左側(cè)的有4人、右側(cè)1人;嚴(yán)重程度均為1度。2.2.3.治療前后療效接種部位出現(xiàn)腫脹癥狀的有2人,發(fā)生率0.01%,持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間1d,均未治療。2人癥狀均發(fā)生在左側(cè);嚴(yán)重程度達(dá)到1度的有1人、達(dá)到3度的1人。2.3接種者不良事件第1劑次接種后,出現(xiàn)住院、急診或就診的不良事件111例,發(fā)生率為0.37%;第2劑次接種后,出現(xiàn)此類不良事件129例,發(fā)生率為0.43%。第一、二次接種后均出現(xiàn)此類不良事件的有12例。經(jīng)配對(duì)資料的x2檢驗(yàn),兩次接種后出現(xiàn)住院、急診或就診的不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=1.34,P=0.247)。3免疫安全性評(píng)價(jià)合肥市曾是流腦高發(fā)地區(qū),流腦流行菌株以A群Nm為主,自20世紀(jì)80年代使用A群腦膜炎球菌多糖疫苗以來(lái),流腦發(fā)病率大幅度下降。但自2003年首次發(fā)現(xiàn)C群流腦疫情后,已發(fā)生多起由C群Nm引起的流腦爆發(fā)流行,經(jīng)監(jiān)測(cè)顯示合肥市流腦流行菌株已由A群變遷為C群。多糖疫苗對(duì)于嬰幼兒的免疫應(yīng)答較差,而腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗則可對(duì)2歲以下嬰、幼兒產(chǎn)生較好的免疫保護(hù)效果。此次研究通過觀察合肥市6~24月齡的共計(jì)3萬(wàn)多名兒童接種后的各種不良反應(yīng)及癥狀,對(duì)凍干A.C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗疫苗的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示:兩次接種后的全身不良反應(yīng)率均高于局部不良反應(yīng)率;兩次接種后第0~3d內(nèi)全身反應(yīng)率亦高于局部反應(yīng)率。接種該疫苗第1、2劑次后導(dǎo)致住院、急診或就診的不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩次接種后,出現(xiàn)全身、局部的反應(yīng)率及不良事件發(fā)生率均低,全身、局部反應(yīng)的各種癥狀所達(dá)到的嚴(yán)重程度大多處于較低的水平,只有第1劑次后的1例嘔吐、1例腹瀉和1例皮下硬結(jié),以及第2劑次后的1例腫脹嚴(yán)重程度達(dá)到3度;未觀察到罕見或極嚴(yán)重的不良反應(yīng)。接種對(duì)象總體反應(yīng)輕微,表明凍干A.C群腦膜炎