肝病創新療法破局在即，掘金巨大

Unmet

藍海市場Unmet

醫療需求系列之一Unmet

醫療需求：基于

rNPV

估值模型下的藥品投資分析框架P:新藥商業化成功概率

分子--5P:Probabilityofsuccess、Patientpool、Penetration、Price、Patents核心變量-銷售峰值

Sales=年費用*患者數量*銷售放量周期定價

流行病學分析=發病率*治療率*產品滲透率核心觀點?核心要點：1、肝病是剛性醫療需求市場，巨大

Unmet

藍海市場：中國是肝病大國，患病人數基數巨大，慢病乙肝、丙肝和

NASH

患病人數合計超過

1

億人，肝癌每年新發高達

46

萬，占全球新發病例超過

50%。當前肝病領域乙肝、肝癌、NASH

等疾病臨床治療藥物相對匱乏且存在一定缺陷，臨床需求存在巨大尚未滿足缺口，潛在市場規模巨大。2、肝病治療創新療法破局在即，療效將有大幅提升：近十年新型免疫療法和新型核酸藥物發展迅猛，創新療法給肝病治療帶來全新的治療方案。肝癌

2020

年正式進入免疫聯合療法時代，療效大幅提升，當前肝癌免疫聯合療法百花齊放，產品管線正密集上市，肝癌迎來免疫聯合治療黃金時期。乙肝領域新型核酸藥物在功能性治愈上展示出巨大潛力，實現乙肝功能性治愈目標破局在即。NASH

領域全球首款創新藥物已提交上市申請，治療藥物空白歷史將被改寫。創新療法的突破將激活肝病

Unmet

市場，肝病新一輪高增長正在開啟。3、醫藥產業趨勢由可及性轉向改善性，肝病領域彈性巨大：十三五期間政策導向集中在創新藥的可及性上，醫藥產業采用

Fastfollow

策略推動創新藥快速上市，行業創新能力也得以大幅提升，而同時也出現了熱門賽道擁擠，競爭格局惡化，投資收益率降低的情況。進入十四五期間無論政策導向還是產業選擇均指向更高臨床價值的改善性需求方向，肝病領域將成為產業、資金重點布局方向，有望成為彈性最大的細分領域。?投資建議：肝病因病理復雜十幾年來治療藥物更新節奏緩慢，甚至在

NASH

領域治療藥物仍為空白，肝病領域存在巨大的

Unmet

臨床需求。同時因產品管線老化，集采沖擊巨大，短期市場規模出現一定萎縮，相關公司估值水平也大幅回歸。我們梳理供給端在研創新管線進展情況，肝癌、乙肝及

NASH

三個細分領域均出現重大進展，創新療法破局在即，我們認為肝病市場正處于新一輪爆發前夕，當前為戰略性布局良機，給予行業增持評級。評級：維持肝病行業“增持”評級?風險提示：創新藥臨床數據未達到終點，技術迭代風險。一、肝病流行病學二、肝癌步入免疫聯合療法黃金時期三、乙肝功能性治愈破局在即目錄四、NASH

治療藥物空白將被改寫，激活市場需求五、投資建議六、風險提示一、肝病流行病學1.1肝病發病機理?肝病按照發病機理可以分為感染性肝病和非感染性肝病。?感染性肝病具有傳染性，主要以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎有五種主要毒株，分別稱為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。?非感染性肝病不具備有傳染性?肝病進展大致經歷肝炎、肝纖維化、肝硬化至肝癌。圖

1肝病分類圖

2

肝病進展肝癌肝硬化肝纖維化健康肝臟資料：公開資料，湘財證券研究所資料：公開資料，湘財證券研究所1.2肝病發病率?發病率:中國在乙肝、肝硬化及肝癌遠高于其他地區;非酒精性脂肪疾病發病率與全球水平一致。表

1全球肝病患者及各地區發病率肝病分類中國（%）美國（%）歐洲（%）日本（%）乙肝丙肝9000

萬

(6.52)1000

萬

(0.72)1.73-3.1億

(12.5-22.4)6200

萬

(4.50)700

萬

(0.51)220

萬

(0.71)350

萬

(1.13)7600

萬

(24.13)1900萬

(6.20)63.3

萬

(0.27)3.9

萬(0.01)450

萬

(0.90)600

萬

(1.10)1.2

億(23.71)150

萬

(1.17)200

萬

(1.56)3200

萬

(25)NAFLDALD3100萬(6.00)

200-300

萬

(1.56-2.34)肝硬化肝癌50

萬

(0.10)3萬

(<0.01)40–50萬

(0.31–0.39)4.1萬(<0.01)46萬

(0.03)資料：JournalofHepatology2019vol.71212–221，湘財證券研究所1.3病毒性肝病

因素溯源歸因圖

3病毒性肝炎導致人數（人）?HBV、HCV

為導致主要原因

：

2015

年

病

毒

性

肝

炎

導

致134萬人，

96%是由慢性

HBV（66%）和

HCV（30%）感染的并發癥造成的，而甲肝和戊肝分別占的

0.8%和

3.3%。在HBV

和

HCV

并發癥人數中，肝硬化（72

萬例）高于肝癌（47

萬例）。1.4肝病藥物治療概覽?丙肝：已實現治愈，受益于泛基因治療藥物研發成功上市，丙肝普遍治愈率在

90%以上。???乙肝：只有

3%-5%可以達到治愈，其他的患者則需長期服藥以控制疾病進展。晚期肝癌靶向藥包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及免疫聯合用藥等，生存期仍然不高。NASH

當前治療藥物仍然是一片空白。表

2肝病治療用藥及預后一線用藥二線用藥預后治愈率普遍在

90%以上減緩進展丙肝乙肝索非布韋/維帕他韋等//恩替卡韋、TAF、干擾素保肝抗炎類藥及中藥等維生素及微量元素、水飛薊、美他多鋅、糖皮質激素等NASH減緩進展ALD//治愈參照原發疾病，抗炎保肝類藥包括熊去氧膽酸、中藥等減緩進展，失代償期的

5年生存率

40%左右肝硬化瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗肝癌T+A、侖伐替尼、多納非尼等中位生存

19.2

月資料：公開資料整理，湘財證券研究所1本章小結?肝病機理：發病機制相對復雜，慢病類疾病，疾病最終進展至肝硬化及肝癌導致。?發病及：中國在乙肝、肝癌發病率全球最高，發病病人基數巨大；NASH

全球病人基數龐大。?治療：丙肝已治愈，免疫療法機制下的乙肝、肝癌新型治療方案放量在即，NASH

治療藥物空白歷史將被改寫。研究框架肝病領域投資機會框架三大細分肝癌乙肝NASH領

域邊際變化免疫聯合療法放量在即功能性治愈有望破局治療藥物空白將被改寫二、肝癌步入免疫聯合療法黃金時期2.1肝癌流行病學?高發病及:特高發癌種,發病第

4，第

2。2020

年中國肝癌新發及病例數分別為

38.9

萬例、33.6萬人。新增病例占全球新發病例

48%。據

WHO

預測到

2040年將有超過

130萬人死于肝癌。?生存率僅為

12.1%：肝癌起病隱匿且缺乏早期預測和診斷方法，早期很難發現，57%患者在第一次診斷時已達晚期或終末期，疾病進展迅速，預后較差，據統計我國

5年生存率僅為

12.1%。圖

52021-2017

中美癌癥

5

年生存率對比圖

4

肝癌位列我國癌癥發病及前列發病人數（萬人）100.0%總體生存率人數（萬人）84.3%82.0%82.865.7肺癌肺癌90.0%80.0%66.9%美國中國72.9%69.8%66.4%40.5%70.0%59.8%57.7%56.9%55.2%40.839.733.660.0%結直腸癌肝癌胃癌50.4%50.0%40.0%45.5%45.1%39.1%37.2%35.1%28.9胃癌肝癌12.1%30.0%20.0%10.0%0.0%30.3%26.7%25.4%19.7%

17.7%38.930.625.319.619.4結直腸癌7.2%乳腺癌

食管癌食管癌

乳腺癌7.2中國

美國資料：Cancer

incidence

and

mortality

China

2016

國家癌癥中心，湘財證券研究所資料：沙利文，湘財證券研究所2.1肝癌流行病學?HCC

存在巨大的未滿足臨床需求，患者總體生存率較低，主要因為早期發現率低且疾病進展迅速，超過半數患者首次確診即為晚期。當前治療方案相對有限，尤其是晚期階段，對于

IIIa

或

IIIb

患者而言，只有少數二線及后續治療方案，而

IV

患者治療方案更加匱乏。圖

6肝癌臨床治療方案HCC系統抗腫瘤治療一線治療：??????阿替利珠單抗+貝伐單抗信迪利單抗+貝伐單抗類似物多納非尼Ia-IIaIIbIIIaIIIbIV侖伐替尼索拉非尼切除消融對癥支持肝移植TACETACE系統抗腫瘤治療FOLFOX4手術切除系統抗腫瘤治療TACE舒緩療護二線治療：?瑞戈非尼??阿帕替尼手術放療TACE肝移植系統抗腫瘤治療卡瑞利珠單抗放療?替雷利珠單抗資料：原發性肝癌診療指南

2022，湘財證券研究所，備注：TACE:

動脈化療栓塞;FOLFOX4:氟尿嘧啶,亞葉酸及奧沙利鉑2.2

肝癌治療藥物開發歷史及未來趨勢?肝癌藥物開發推進相對緩慢:直到

2006

年首款靶向藥物索拉非尼才成功獲批上市，隨后

10

年均無新藥上市，直到

2017-2018

年侖伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相繼獲批上市，近

5

年免疫療法在腫瘤治療領域大放異彩，肝癌適應癥患者也大幅獲益。2020

年免疫療法

T+A

在肝癌一線領域首次重大突破，首款免疫聯合療法獲批上市。隨著腫瘤藥理學研究不斷深入，未來細胞療法及其他免疫療法治療手段也有望在肝癌適應癥應用。圖

7肝癌治療用藥獲批歷程阿替利

?

多納非尼珠單抗

?

信迪利單

阿卡化療索拉非尼侖伐替尼+貝伐珠單抗抗+貝伐

拉定珠單抗1L2017

2018

2019

20202021202220062L卡瑞利珠單?

瑞戈非尼

?

帕博利珠

雷莫西抗；阿帕替

替雷利尼；納武利

珠單抗尤單抗+伊?

納武利尤單抗?單抗卡博替尼尤單抗綠色：NMPA

審批通過黑色，藍色：FDA

審批通過藍匹木單抗色：海外上市，國內未上市資料：BiomarkerResearch，Insight，湘財證券研究所，羅氏

T+A：PD-L1

阿替利珠+VEGF

貝伐珠單抗

Avastin2.2肝癌治療藥物開發歷史及未來趨勢?肝癌藥物開發藥理機制從傳統的毒副作用較高的化療發展到分子靶向治療，臨床廣泛應用的主要以

VEGFR為主的多靶點抑制劑，近

5

年隨著免疫療法的快速發展，PD-1

免疫聯合療法也成為治療晚期肝癌的全新選擇。圖

8肝癌藥物研發藥理機制演進傳統系統性治療分子靶向治療未來發展趨勢化療/中藥腫瘤血管生成抑制劑PD-1

免疫聯合療法?

阿替利珠+貝伐單抗

：PD-L1?

帕博利珠單抗

：PD-1?

索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF,VEGFR2-3

等?

侖伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFRα,

KIT,RET

等?

瑞戈非尼：RET,VEGFR1-3,FGFR1-2,RAF1

等?

多納非尼：Raf,RET,VEGFR,PDGFR,PTK

等?

阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2

等?

化療?

信迪利+貝伐單抗：PD-1奧沙利鉑亞砷酸注射液?

替雷利珠單抗：

PD-1?

納武利尤單抗：

PD-1?中藥?

卡瑞利珠單抗：

PD-1?

雷莫蘆單抗

：VEGFR2?

卡博替尼：MET,VEGFR1-3,NTRK,RET,AXL,KIT

等資料：沙利文，Insight，湘財證券研究所2.2肝癌治療藥物開發歷史及未來趨勢圖

9肝癌已上市藥物臨床數據對比（月）肝癌免疫聯合療法大放異彩：?mOS

ORR2L251L35.0%32.0%1L：免疫聯合為首推用藥，30.0%免疫聯合

T+A

和國產

T+A為2029.8%22.2019.225.0%20.0%24.1%首推用藥，mOS

從過去

12月1521.0%15.6013.6013.8017.0%13.2014.7%12.1015.0%10.0%5.0%提升到

19.2

月，ORR

也由個10510.70

10.6013.6%10.2014.0%12.9010.7%8.508.704.6%位數提升至

30%。4.6%4.0%4.0%0.00?00.0%2L：雙免疫臨床數據出色，mOS

達到

22.2

月，ORR

也高達

32%。2.3肝癌在研管線分析：免疫+TKI

為熱點?肝癌有

40

款藥品推進至臨床不同階段：7

個項目研究推進至三期，20

個項目研究在二期階段，其中

57.5%的項目為一線用藥，輔助及末線項目較少。?在研藥物機制:一半以上的項目在免疫領域，其中免疫+TKI

聯合療法最為擁擠，靶向藥方面

TKI

抑制劑項目居多。圖

10肝癌在研項目藥物機制分布圖

11肝癌臨床在研項目階段分布25PD-1+TKI11雙免疫（免疫+CTLA-4）44免疫PD-1+IDO1120156免疫單藥CART單抗

TNFRSF10B單抗

STAB12211單抗

CD147單抗

ALK1TKI11靶向131072靶向

TGFβ

抑制劑FOLFOX150222541111乙酰肝素酶精氨酸脫亞胺酶凋亡誘導劑中藥2三線11其他一線二線輔助末線III

期

II

期

I/II

期資料：Insight，湘財證券研究所資料：Insight，湘財證券研究所2.3肝癌在研管線分析：免疫+TKI

為熱點圖

12肝癌在研免疫聯合

TKI

管線?肝癌免疫療法近幾年獲得巨大的突破：免疫+VEGF,雙免疫

PD-1+CTLA-4

得到驗證，在肝癌治療廣泛應用的

TKI

與免疫聯用成為當前研發熱點，國產管線與海外管線同臺競技，恒瑞雙艾療法三期臨床獲得優效，競爭對手可樂組合三期臨床失敗。機制試驗代號PD-1/PD-L1TKI結果傾向療法分期

人數公司試驗結果mPFS：5.6mVS3.7mmOS：22.1mVS15.2mORR：25.4%VS5.9%優效一線III

期543恒瑞醫藥卡瑞利珠阿帕替尼mOS(finalanalysis)：21.2mVS19.0mmPFS(firstinterimanalysis)：8.2mVS8.0mmPFS(finalanalysis)：8.2mVS8.1mPFS(6-month)：80.6%mPFS：10.4mLEAP-002帕博利珠

K特瑞普利KN046侖伐替尼侖伐替尼侖伐替尼侖伐替尼索拉非尼Sitravatinib安羅替尼不佳積極積極積極積極積極一線一線III

期II

期II

期II

期II

期II

期7943655501243衛材/默沙東君實HCC-S0903mOS：17.9mORR：51.9%DCR：86.5%mPFS：9.3m一線康寧杰瑞BMS/衛材信達免疫+TKIORR(RECIST1.1)：28%mPFS：9.0mIMMUNIB納武利尤

O信迪利一線mTTP：11.5mORR：17%DCR：33%mPFS：3.2m一線ORR：10.0%BGB-900-104替雷利珠二/三線百濟神州mDoR：5.4mmPFS：4.8mORR：23.5%DCR：76.5%TQB2450積極優效二線一線I

期19正大天晴羅氏制藥mPFS：5.49mmOS：19.2mVS13.4mmPFS：6.9mVS4.3mmPFS：4.6mVS2.8mmOS：NRVS10.4mORR：30.0%VS14.3%VS__VS26.2%mOS：11.6mVS14.3mVS__VSNRmPFS：2.2VS3.5VS__VS5.5OS(36-month)：30.7%VS24.7%VS20.2%OS(24-month)：40.5%VS39.6%VS32.6%ORR：20.1%VS17.0%VS5.1%ORR：44.4%IMbrave150ORIENT-32阿替利珠單抗貝伐珠單抗貝伐珠單抗III

期501信迪利單抗斯魯利單抗優效積極一線II/III

期II

期571120信達生物復宏漢霖免疫+VEGF貝伐珠單抗替西木單抗二線，一線HIMALAYA優效一線III

期1171阿斯利康制藥度伐利尤單抗

PD-L1卡度尼利單抗KN046侖伐替尼侖伐替尼積極積極積極一線一線II

期II

期I

期302517康方生物康寧杰瑞BMSDCR：77.8%mPFS：NRORR：57%DCR：95%surgerydelay：1ptORR：23%雙免疫PRIME-HCC納武利尤單抗伊匹木單抗新輔助RR(pathological)：78%資料：Insight，湘財證券研究所2.3肝癌在研管線分析：免疫+TKI

為熱點?國產雙艾免疫+TKI

首個沖線：首個成功驗證了

PD-1/L1+TKI

聯合療法可行的研究。在目前所有一線治療晚期

HCC的關鍵

III

期研究中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼提供了最長

OS，高達

22.1

個月。恒瑞擬于近期向美國

FDA

遞交新藥上市的溝通交流申請。?LEAP-002

研究未取得顯著性差異原因一方面對照組選擇侖伐替尼，對照組侖伐替尼效果遠高于預期，OS達到了

19

月，高于預期

13.5

月。另外病毒性肝炎相關肝癌患者比例高低可能會對臨床結果有一定影響。圖

13雙艾

SHR-1210-Ⅲ-310

主要研究終點

OS圖

14LEAP-002

三期主要研究終點

OS2.4肝癌市場規模大幅擴容??全球靶向用藥來看，第一代靶向藥索拉非尼獨享市場長達十年，隨著第二代侖伐替尼獲批上市，增長開始下滑，侖伐替尼基于優秀的臨床數據庫快速搶占市場。二線藥品瑞戈非尼和卡博替尼臨床數據不夠出色，預計市占率將持續萎縮。一線靶向用藥均已納入醫保，免疫聯合療法也有部分產品納入醫保。索拉非尼早在

2017

年就被納入醫保，經歷兩輪醫保談判，年醫療費用大幅降低。臨床數據更加優秀的侖伐替尼

2021

年降價

81%納入醫保，年治療費用下降至

7

萬元附近。圖

152016-2021

肝癌一二線靶向藥全球銷售規模（百萬美元）圖

16國內肝癌一線用藥醫保覆蓋情況50004500400035003000250020001500通用名

商品名NMPA廠家FDA納入醫保未納入納入圣泰奇安維汀達伯舒達攸同樂衛瑪澤普生多美吉阿替利+貝伐珠信迪利+貝伐珠羅氏2020.52020.10納入2021.6信達生物/未納入納入100017432021侖伐替尼多納非尼索拉非尼衛材澤璟制藥拜耳2015/20181260500098356820182021.62009197288納入20162017201920202005納入侖伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼資料：Insight，湘財證券研究所，卡博替尼、瑞戈替尼銷售額為所有適應癥合計資料：Insight，湘財證券研究所2.4肝癌市場規模大幅擴容圖

172016-2030E

中國肝癌藥物市場規模（億元）?肝癌市場過去受制于藥物可及性及醫保支付壓制，用藥滲透率低，市場規模較小。500450400452.1408.4368?第一輪擴容：驅動力為靶向藥滲透率快速328.5350290.7300250200150100252.8216.1提升：2016-2020

復合增長率達到23.7%181.6144.1，2021

年預計市場規模達到

100

億元。?第二輪擴容來臨：驅動力免疫聯合療效104.469.471.546.1提升及物獲批上市并逐步納入醫保。365030.50資料：Insight，湘財證券研究所2

本章小結?肝癌流行病學：新發

39

萬，34

萬，5

年生存率

12.1%?肝癌治療藥物開發歷史及未來趨勢：1、研發難度大，免疫療法落地之前，10

年內無新藥。2、近十年免疫療法落地，治療管線豐富，國內正迎來免疫治療方案放量期。3、免疫聯合療法成主要研發方向。?肝癌在研管線分析：免疫+VEGF,雙免疫

PD-1+CTLA-4

得到驗證，免疫+TKI

為熱點，國產雙艾療法成為首款成功驗證產品。?肝癌免疫聯合療法市場規模將大幅擴容。三、乙肝功能性治愈破局在即3.1乙肝流行病學?中國為乙肝高負擔國家：中國

HBV

感染人數有

8600

萬，需要治療病人數有

2000-3000

萬，發病率

64.4/10

萬并呈現上升趨勢。圖

182013-2020

我國慢性乙肝發病率圖

19HCC

累積發生率資料：中國流行病學雜志，湘財證券研究所資料：中國流行病學雜志，湘財證券研究所3.1乙肝流行病學?治療藥物：抑制病毒復制核苷酸類藥物和誘導免疫的干擾素類。?治療終點：當前只能達到抑制病毒復制（e

抗原陰性），表面抗原仍為陽性。圖

20慢性乙肝治療方案對比圖

21慢性乙型肝炎防治指南治療終點完全治愈治療方法NAs干擾素-α核苷類似物LAM、TBV、ETVADV、TDF、

TAFPeg-IFN-α理想治療終點藥品類別cccDNA

完全清除核苷酸類似物干擾素-α機制給藥途徑用藥周期耐受性通過抑制病毒復制來阻止肝炎和疾病進展通過有限治療誘導長期免疫控制口服長期服用直至

HBsAg轉陰高皮下注射48

周低滿意治療終點HBsAg

陰性HBeAg

陰性禁忌無（根據

eGFR2進行劑量調整）普遍較高較多HBsAg

陽性cccDNA

檢測到病毒抑制水平HBeAglossHBsAglevels中度基本治療終點HBeAg

陰性第一年低，在長期治療期間增加至中度低：在

HBeAg陽性患者中隨著治療時間緩慢增加；

HBeAg陰性患者通常非常低中度，取決于基線特征不同，取決于基線特征（總體上比NA高）cccDNA

檢測到HBVDNA檢測不到停藥復發風險

如果在

HBeAg血清學轉換后提供鞏固治療，則

治療后

6-12個月持續反應的患者低為中度，HBeAg陰性高資料：沙利文，湘財證券研究所資料：慢性乙型肝炎防治指南，湘財證券研究所3.1乙肝流行病學圖

23HBeAg

陽性

HBV48-52

周臨床數據?慢性乙肝治療藥物匱乏：目前

FDA

批準

8款藥物用于治療慢性乙型，其中

7

款藥物在

2008

年以前上市，近十幾年僅有一款替諾福韋升級版獲批上市，乙肝用藥亟待豐富。90%80%76%77%

68%68%72%67%60%70%60%50%64%56%51%29%32%?40%41%32%21%40%30%20%當前治療方案問題：HBsAg

消除率較低，長期用藥。22%

21%0.50%17%

15%14%7%17%7%3%0%2%

1%?藥物開發趨勢：探索臨床治愈。10%3%

0.50%10%0%Anti-HBe

血清學轉換HBVDNA<60–80IU/mlALT

復常率HBsAg

消失率PegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADV

TDFTAF圖

22FDA

獲批通過治療慢乙肝抗病物資料：EASL

臨床實踐指南

2017，湘財證券研究所圖

24NAS

治療

HBV

累積耐藥發生率丙酚替諾福韋干擾素拉米夫定

阿德福韋替諾福韋Epivir，

Hepsera，Baraclude，Viread，The

Roadto

Cure恩替卡韋80IntronA，Merck6770Vemlidy，GSKGileadBMSGilead70Gilead6049504030201003820161991199820022005

2006

200829241811170.51.2Peg

干擾素

替夫比定Pegasys，

Tyzeka，GenentechNovartis3400.2

1.2

1.2ETV00000TDF00TAFLAMADVTBV1yr2yr

3yr

4yr

5yr資料：AteaPharmaceuticals，湘財證券研究所資料：EASL

臨床實踐指南

2017，湘財證券研究所3.2乙肝在研管線：ASO

藥物

2B

數據積極?藥物開發機制變化：圖

25慢性乙肝治療藥物開發機制直接抗病毒過去治療方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫為主，新型療法是通過降低病毒量和調動免疫體系以實現停藥后達到動態平衡狀態。靶向進入抑制劑RNA

干擾RNA

降解核苷（酸）類似物聚合酶抑制劑

RNARNAseH

抑制劑衣殼抑制劑HBsAg

釋放抑制劑適應性免疫調節免疫檢查點抑制劑TCR-T,CarT

細胞疫苗治療資料：LancetGastroenterolHepatol2019，湘財證券研究所3.2乙肝在研管線：ASO

藥物

2B

數據積極圖

26Bepirovirsen臨床

2BB-Clear

研究中期結果?ASO

核酸藥物已實現單藥

HBsAg

轉陰：GSKBepirovirsen

作用機制一方面抑制

HBsAg

蛋白表達，同時通過

TLR8刺激免疫應答，激活免疫系統清除血液循環系統中的病毒。治療

24

周近

30%的患者實現HBsAg

和

HBVDNA低于定量下限（LLOQ），有望實現功能性治愈。預計

2023

年上半年開始

III

期試驗。資料：BepirovirsenPresentationILC2022，湘財證券研究所3.3乙肝市場有望開啟新一輪增長?中國乙肝治療藥物主要以核苷（酸）和干擾素類為主，其中核苷（酸）類藥物為主流治療方案，2017

年市占率達到

85%，干擾素類藥物占比較低，為

7.4%。近幾年受到帶量采購政策沖擊，乙肝藥物市場規模呈現萎縮，2016-2020

年市場規模復合增長率下降

7.4%，2020

市場規模大約

100

億元。?企業競爭格局情況，國內創新藥研發實力不斷提升，2021

年首款國產二代替諾福韋獲批上市，同年納入國家醫保。當前國內

13

款已獲批藥物均已納入醫保，核苷酸類創新藥年治療費用在

6500

元左右，仿制藥在

200

元左右。圖

272016-2030E

中國乙肝抗病毒市場規模（億元）圖

28乙肝治療用藥醫保覆蓋及治療費用情況800分類通用名獲批時間2021年2018年2015年2013年公司專利狀態/年費用（美元）

醫保723.3艾米替諾福韋片（TMF）丙酚替諾福韋（TAF）替諾福韋（TDF）豪森藥業吉利德800～700600500

613已到期已到期已到期984382212吉利德490.4核苷（酸）類拉米夫定（LAM）GSKBMS、正大天晴等恩替卡韋（ETV）2013年已到期34

371.5400300替比夫定（LDF）阿德福韋（ADV）干擾素

alfa-2b干擾素

alfa-2aalfa-2a2007年2005年1999年2002年2003諾華GSK已到期已到期已到期已到期已到期已到期已到期2023到期/

/232.2Cain、哈藥等上海騰瑞羅氏7514977164217764737605200

135.1131.9156.9125.2109.1

99.4107.4109.5111.7

120.7聚乙二醇干擾素年2003年2004年2018年100干擾素干擾素

alfa-1bTernary等默克、特寶杰華生物聚乙二醇干擾素

alfa-2b重組細胞因子衍生蛋白0201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E資料：沙利文，湘財證券研究所資料：騰盛博藥招股說明書，Insight，湘財證券研究所3本章小結?乙肝流行病學1、病人基數巨大，中國感染

8000

萬，需治療

2000-3000

萬，發病率

64.4/10

萬并呈現上升趨勢。2、研發問題：新藥更新緩慢。當前治療方案問題

HBsAg

消除率較低，長期用藥。?乙肝新藥在研管線分析1、研發開發理念變化，探索臨床治愈：從單一抗病毒、單一激活先天免疫發展至通過降低病毒量和調動免疫體系尋找動態平衡狀態。2、在研管線最新進展：新型

ASO

藥物

2B

數據積極?乙肝市場有望開啟新一輪增長：預計到

2025

年功能性治愈產品有望上市，市場需求將被激活。四、NASH

治療藥物空白將被改寫，巨大市場需求得以激活4.1NASH

流行病學?全球

NASH患病人數從

2016年的

3.1億人已上升到

2020年的

3.5億，2021-2030年，全球

NASH患病人數將持續增長，預計

2030年將達到

4.9億人。?中國

NASH患病人數

2020年已達到

3870萬人，2021-2030年，中國的

NASH患病率將以更快的速度增長，2030年將達到

5,550萬人。圖

29全球

NASH

患病人數（億人）圖

30中國

NASH

患病人數（百萬人）6605055.54.694.85549.2

50.5

52.547.24.25

4.39

4.5443.1

44.2

463.74

3.86

3.98

4.1138.739.7

41.343403037.134.5

35.3

36.23.2

3.3

3.4

3.51

3.623.121020100資料：派格生物招股書，沙利文，Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol

2021，湘財證券研究所資料：派格生物招股書，沙利文，Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol

2021，湘財證券研究所4.1NASH

流行病學?非酒精性脂肪肝病疾病進展：肝炎、肝纖維化，最終發展為肝硬化甚至肝細胞癌。?目前尚未有治療藥物獲批上市。圖

31非酒精性脂肪肝疾病進展圖

32

非酒精性脂肪肝防治指南NAFLD/NASH3-6

個月后無明顯改善：非酒精性脂肪性肝病防治指南

2018，湘財證券研究所資料：NASHMechanisms,Model,MedicalTreatmentFrontiersinPhamacology，湘財證券資料研究所4.2NASH

在研管線圖

33全球部分

NASH

進入二/三期臨床項目?藥品成分靶點研發機構Zydus

/印度卡迪拉全球狀態臨床

III

期內地狀態

特殊審評通道NASH

機制進展至“多重平行打擊”理論，風險因素包括胰島素抵抗、氧化應激、激素失調、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細胞。SaroglitazarMagnesium

PPARα

|PPARγ-美國:優先審評，快速通道，加速審批;EMA:附條件批準奧貝膽酸FXR住友/Intercept臨床

III

期-LanifibranorAramcholMSDC-0602KResmetiromPPARα

|

PPARγ

|

PPAInventiva/正大天晴Galmed/SamilCirius臨床

III

期臨床

III

期

批準臨床臨床

III

期-美國:快速通道，突破性治療SCD1MPCTHRB??--NASH

藥物開發路徑主要針對代謝異常、炎癥、纖維化

3

個方向，其中代謝類又分為脂質代謝、糖代謝和膽酸代謝相關靶點。Madrigal/羅氏制藥/VIA

臨床

III

期臨床

III

中國內地:突破性治療;美國:優司美格魯肽GLP1R諾和諾德臨床III期期先審評目前全球有超

200

個

NASH

新藥項目在研，其中有超過

100

個項目處于臨床開發階段。輝瑞、諾華、禮來、BMS、強生、諾和諾德等頭部企業布局多個臨床項目。SelonsertibCenicrivirocElafibranorEfruxiferminMAP3K5吉利德臨床

III

期臨床

III

期臨床

III

期臨床

II

期臨床

II/III期臨床

II/III期臨床

II

期臨床

II

期----CCR5|CCR2PPARα

|PPARDFGFR21艾伯維/武田Genfit/益普生/TernsAkero

/安進制藥美國:突破性治療?國內共有

89個在研項目，大部分項目尚處于早期階段。從開展項目數量來看正大天晴、歌禮及眾生等公司布局項目較多。近期老牌乙肝龍頭正大天晴超

3

億美元引進CotadutideGLP1R|GCGR阿斯利康/MedImmune臨床

II/III

期Belapectin司美格魯肽替爾泊肽SeladelparLeronlimabNamodenosonLGALS3GLP1RGLP1R|GIPRPPARDCCR5ADORA3Galectin諾和諾德制藥禮來制藥------