我國基因工程制藥產業發展現狀與對策

國家生物技術產業發展戰略研究組于1997年對452個全國生物技術研究開發和生產單位進行了問卷調查，并對30家現有或免疫藥物或疫苗進行了跟蹤和銷售。調查小組工作人員先后考察了深圳科興制藥有限公司、深圳康泰制藥有限公司、杭州九源基因有限公司、華東制藥集團公司、沈陽盛源生物工程發展有限公司、北京凱正生物工程發展有限公司等六個制藥企業。本文介紹了國內外生物制藥的現狀及特點,分析了我國基因工程制藥產業發展所面臨的困難和存在的問題,并對如何促進我國基因工程制藥產業快速健康發展提出了對策及政策建議。1促進合成藥物產業發展的建議70年代初期DNA重組技術的突破,使生命科學進入了一個嶄新的發展時期。DNA重組技術具有擺脫自然的強大威力,使人類可能按照自己的意愿來改造生物。自DNA重組技術為核心的現代生物技術自誕生以來,便迅速而廣泛地應用于農業、醫藥、輕工、化工、環境等各個領域。它已成為人類解決食物、能源和環境等重大問題,推動社會進步的重要手段,并且正在引起世界產業結構的重大變化,具有巨大的商業價值。現代生物技術具有鮮明的商業化特征。生物技術的基礎研究和應用研究的界限已不是涇渭分明了。生物技術的進步與產業的發展相互促進。國際上,現代生物技術首先在醫藥領域實現了產業化。以基因工程制藥產業為代表的現代生物高技術產業正在迅速崛起并發展壯大,已成為全球經濟新的增長點。目前美國基因工程藥物的年銷售額已超過76億美元年增長率達12.6%。我國的基因工程制藥產業起步于80年代后期。在我國各級政府重視支持和企業積極參與下,我國的基因工程制藥產業迅速發展。1998年,我國的基因工程制藥產業銷售額已達7.2億元人民幣,年增長率高達80%。然而必須看到,我國的基因工程制藥產業面臨的形勢十分嚴峻,存在著一些嚴重制約產業發展的困難和問題。為促進我國基因工程制藥產業的健康快速發展,我國政府應充分借鑒發達國家發展高科技產業的成功經驗,制定出臺更為優惠的扶持政策。同時,必須大力加強創新,提高國際競爭力。2美國生物技術藥物的市場隨著現代生物技術的迅猛發展和日臻完善,新興生物技術產業迅速崛起,不斷發展壯大。目前,全世界約有3000多個從事生物技術研究開發和生產的公司,現代生物技術產業已成為全球經濟新的增長點。以DNA重組技術為核心的現代生物技術首先在醫藥領域實現了產業化,生物技術的發展為新藥的研制開發開辟了十分廣闊的天地。全世界藥品市場巨大,1996年銷售額約在2840億美元左右,年增長率為10%。隨著經濟發展和社會進步,公眾對健康的要求越來越高,醫藥市場必將繼續增長,而新藥研究開發的競爭也將日趨激烈。由于傳統的新藥研究方法難度越來越大,研制開發成本不斷上升,成功率越來越低。因此,各國政府以及企業界十分重視醫藥生物技術研究開發及其產業的發展。美、歐、日、加等發達國家紛紛加大投入,制定優惠政策,以期在激烈的競爭中保持優勢、爭取主動見表1美國是現代生物技術的發源地,其生物技術研究開發以及產業化居世界領先地位。美國擁有世界上約一半的生物技術公司和一半的生物技術專利(見表2)。1996年,美國約有1300多家公司從事生物技術的研究開發和生產,提供11萬個就業機會(1998年為14萬個),大部分為小型公司,就業人數少于50人的公司占公司總數的1/3多,小于135人的公司占公司總數的2/3強。1996年,美國生物技術產品銷售額已達101億美元,年增長率為12%,其中生物技術藥物銷售額(主要是基因工程藥物)約為76億美元,年增長率為12.6%。生物藥物占生物技術產品總銷售額的75%,占美國藥品市場銷售額(800億美元)的9.5%。據估計,1997年所有生物技術藥物有45%在美國銷售,28%在歐洲、37%在世界其他國家和地區銷售。據美國制藥協會(PhRMA)統計,自1982年第一個基因工程產品重組人胰島素—Humulin由EliLilly公司推向市場以來,生物技術藥物的研究開發速度非常快,此后16年,有53種生物技術藥品進入市場,這些藥物已使6000多萬病人受益。除已上市的藥物外,1998年美國有350種生物技術藥物處于不同臨床研究階段,其中AIDS/HIV感染及相關疾病29種,自身免疫性疾病19種,血液疾病8種,腫瘤及相關疾病151種,糖尿病及相關疾病13種,消化系統疾病9種,眼部疾病3種,遺傳性疾病10種,生長發育障礙4種,心臟疾病28種,傳染病36種,不育癥4種,神經系統疾病26種,呼吸系統疾病20種,皮膚疾病14種,移植14種,其它疾病22種。從美國情況可以看出,生物制藥產業具有高投入、高風險和高收益的特點。1997年,美國研發(R&D)總經費約為1880億美元,占美國GDP(78340億美元)比例的2.4%。而美國生物技術藥物的研發投入在美國R&D預算中約為43億美元,其中76.7%撥給國立衛生研究院(NIH)主要支持有關人類疾病的診斷、治療和預防等方面的研究。1996年,美國生物技術產業研發(R&D)投入為79億~100億美元,人均R&D投入7.1萬美元,遠遠高于美國工業人均R&D投入(7651美元),也高于醫藥工業人均R&D投入(5.6萬美元)。據1995年《商業周刊》調查,人均研發費用最大的前10個公司中有5個是生物技術公司。一種新藥從研究開發到投放市場,耗資約2.5億美元,開發周期長達12年之久。其中臨床期時間最長,約占藥物研發時間的一半。據最近的資料表明,在臨床試驗的新藥只有23%有望進入未來市場,其余約77%將被淘汰。盡管美國1300余個公司中盈利的為數不多,但是值得注意的是,盈利的生物技術公司的數量在穩定地增加(見表2)。生物技術藥物已經為一些公司創造了豐厚的回報。例如,美國Amgen公司擁有的兩個主要產品Neupogon(G-CSF)和Epogen(紅細胞生成素),1996年銷售額均達到10億美元。國外發展生物制藥高技術產業的一些成功經驗值得借鑒:2.1美國生物技術研究的加美、歐等發達國家政府一方面投入巨資支持生物技術研究開發,使一系列關鍵技術不斷取得突破,源源不斷地為生物技術產業發展提供技術成果另一方面政府通過制定有關法規政策,積極引導和促進生物技術產業的發展。自DNA重組技術取得突破后,美國政府大幅度增加生物技術研究的經費投入,近年來每年的研究經費已高達40多億美元以上,而且投入逐年增加。高強度的投入使生物技術迅猛發展,成果累累。為了促進研究成果的轉化,美國修訂了專利法和商標法,擴大了專利保護范圍,使“人造的新的生命體”可以受專利保護,這一措施極大地調動了產業界投資生物技術研究開發的積極性,推動了大學和產業界之間的合作。在此基礎上,美國政府還通過制定一系列優惠政策,積極扶持生物技術產業發展。2.2發展技術同盟生物技術新藥的開發是一個規模龐大的系統工程,沒有幾個公司能夠包攬新藥開發的全部技術過程。近年來,美國大型制藥公司和一些小型生物技術公司結成合作伙伴,也稱為技術同盟。大公司通過外包方式進行新藥開發,將技術性較強的研發內容,分包給具備研究實力的小型公司來完成,充分發揮小公司在某些領域的技術優勢,共同開展新藥研究。實踐證明,這種做法可大大提高新藥開發效率,使新藥研發周期縮短3年~5年。技術同盟是實現技術與資金互補的重要途徑。通過這種同盟大公司獲得了小公司擁有的一流技術,而小公司獲得了研發資金,兩者相互依存、優勢互補、共同發展。目前,美國制藥公司的研究開發項目中至少有1/3與生物技術密切相關,大制藥企業的積極參與,為生物技術研究開發提供了強力的經費投入。2.3生物技術藥物的研發和產業化資金的來源美國在生物技術產業化過程中,風險資本市場發揮了十分關鍵的作用。由于生物技術藥物研制具有高投入、高風險等特點,很難從一般融資渠道獲得資金,因此,生物技術藥物研究開發和產業化資金主要是依靠風險投資解決。同樣,歐洲規模較大的風險資本市場是最近幾年生物技術產業迅速發展的重要因素。在美國,生物技術公司從股市繼續募集資金,是求得長期發展和成長的唯一選擇。公司上市后必須及時調整策略,將原有的技術驅動型和產品驅動型,逐步過渡到市場驅動型。3合成認識的起步:80年代初,基礎階段80年代中期以來,我國生物技術蓬勃發展、成績喜人。由于國家高技術研究發展計劃(即“八六三”計劃)、攻關計劃和國家自然科學基金都將生物技術作為優先發展領域予以重點支持,我國生物技術整體研究水平迅速提高,取得了一批高水平的研究成果,為我國新興生物技術產業的建立和發展提供了技術源泉。正是在此背景下,我國基因工程制藥產業起步于80年代末。雖然起步較晚,但發展速度很快。目前,我國基因工程制藥產業已進入快速發展時期。3.1引物、疫苗和藥物1989年,我國批準了第一個在我國生產的基因工程藥物———重組人干擾素αlb,標志著我國生產的基因工程藥物實現了零的突破。重組人干擾素αlb是世界上第一個采用中國人基因克隆和表達的基因工程藥物,也是到目前為止唯一的一個我國自主研制成功的擁有自主知識產權的基因工程一類新藥。從此以后,我國基因工程制藥產業從無到有,不斷發展壯大。1998年,我國基因工程制藥產業銷售額已達到了7.2億元人民幣。截止1998年底,我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗產品共計15種,它們是:一類新藥重組人干擾素αlb、一類新藥重組bFGF(外用)、重組人表皮生長因子(外用)、重組人干擾素α2a、重組人干擾素α2b、重組人干擾素γ、重組人白細胞介素-2、重組人G-CSF、重組人GM-CSF、重組人紅細胞生成素、重組鏈激酶、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗、痢疾菌苗。研制單位或生產廠家詳見表3。國內已有30余家生物制藥企業取得了基因工程藥物或疫苗試生產或正式生產批準文號。根據1997年對全國452個從事生物技術研究、開發和生產的單位進行的通訊調查結果,截止1996年底,我國已有8種基因工程藥物和疫苗商品化(包括試生產),1996年基因工程藥物和疫苗銷售額約為2.2億元人民幣,僅占同期全國醫藥生物技術產品年銷售額21.16億元人民幣的10.4%(醫藥生物技術產品銷售額構成詳見表4)。從表5中可以看出1996年基因工程藥物和疫苗市場銷售規模比較小,而采用生物技術改造抗生素、藥用氨基酸、維生素等傳統產業所創造的新增產值仍占醫藥生物技術產值的主流。然而可喜的是,近年來我國基因工程制藥產業發展迅猛,年銷售額已從1996年的2.2億元人民幣增長到1998年的7.2億元人民幣,年均增長率高達80%(詳見表5)。預計2000年我國基因工程藥物銷售額將達到22.8億元人民幣。3.2我國引進產品的種類我國生物技術產業,特別是生物制藥產業規模與美國相比差距很大。1996年,我國生物技術銷售額為114億元人民幣,美國為100億美元,相差7倍。1996年,我國基因工程和疫苗銷售額為2.3億元人民幣,同期美國為75億美元。1998年,我國基因工程藥物和疫苗銷售額為7.2億元人民幣,還不到1億美元,而1996年美國Amgen公司的兩個主要產品Neupogen(G-CSF)和Epogen(紅細胞生成素)銷售額均達到10億美元。從上市品種看,1998年,我國有15種基因工程藥物和疫苗獲準上市,美國上市的生物藥物(主要是基因工程藥物)共53種。我國基因工程藥物上市時間較美國同品種上市時間晚5年~10年。3.3主要問題3.3.1普通發展藥物重復生產的現狀我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗絕大多數是多家生產。例如:干擾素α2a生產廠家有5家,干擾素α2b有5家,白細胞介素-2有10家,G-CSF有7家,GM-CSF有6家。基因工程藥物臨床應用劑量一般都很小(微克級),通常2個~3個廠家滿負荷生產就能滿足全國市場需要。因此,過多廠家生產同一種基因工程藥物勢必造成市場過度競爭,使各生產企業的利潤下降,同時還導致現有生產能力開工不足,成本增加,使企業不能獲得合理利潤,無法步入良性發展的軌道,甚至迫使有些企業嚴重虧損和破產。這種重復生產的現象與我國新藥研究開發的指導思想不無關系。以往我國新藥的研究開發是以引進開發為主,我國研制上市的和在研的新藥絕大部分是仿制國外的,創新藥物很少。已批準的15種基因工程藥物和疫苗中,只有干擾素α1b擁有我國自主知識產權。在研的生物新藥中,絕大多數是國外進入二、三期臨床后我國開始跟蹤研制的。由此不難看出,我國新藥研究開發缺乏創新和低水平重復是導致醫藥產業重復生產的源頭。大力加強創新藥物的研究是從源頭解決基因工程藥物重復生產問題的根本出路。同時,我國還必須進一步完善新藥審批制度和專利制度,從制度上鼓勵創新,切實保護創新者的知識產權,避免重復生產。3.3.2投資渠道狹窄,資金來源不足基因工程制藥產業是典型的高技術產業,具有高投入、高風險、高收益的特點。目前,我國基因工程制藥企業投資大多在2000萬元~1億元人民幣。資金來源除股東投入的股本金外,主要是靠銀行貸款,融資渠道狹窄。由于銀行十分注意資金的安全性和流動性,高技術投資的風險使銀行對之貸款慎之又慎。同時,我國基因工程制藥企業尚處于成長初期,銀行貸款要求資產抵押的限制使得這些企業融資能力明顯不足,很難從一般融資渠道獲得企業發展所需的資金。發展資金嚴重不足已成為基因工程制藥產業發展的巨大障礙因素。因此,我國應借鑒國外利用風險投資發展高技術產業的成功經驗,制定有關法規政策,積極穩妥地啟動風險投資。3.3.3醫藥市場惡性競爭隨著我國從計劃經濟向市場經濟轉軌,醫藥市場出現了新的變化,藥品購銷各個環節利潤分配極不合理。按國家現行價格規定,藥品批發價是出廠價的115%,零售價為批發價的120%。但是,基因工程藥物實際營銷中,醫院一般以國家批發價的70%~85%進藥,從而獲得零售價的30%~50%的利潤,而生產企業的利潤只有5%~15%。這種利潤不合理分配導致眾多制藥企業虧損。再加上同種基因工程藥品由多家生產,迫使生產企業紛紛采取高定價、高讓利的促銷手段,使藥品市場競爭進一步惡化。企業迫于市場壓力,主要精力都用在市場競爭上,無力顧及技術創新。過多的市場投入和讓利,使正常生產經營都十分困難,更談不上如何發展了。醫藥市場惡性競爭非但未能使消費者受益,卻使得國家、制藥企業和廣大消費者的利益受到極大的損害。另據調查,絕大多數進口基因工程藥品的銷售價格都大大高于同種國產藥品銷售價格,而且更為不合理的是,一半以上的進口基因工程藥品在我國的售價高于原產國售價。3.3.4企業的經營者我國基因工程制藥產業起步較晚,但是起點相對較高。許多企業的關鍵性生產設備都是從國外進口。然而,在經營管理上與國外相比還有很大的差距。現代企業制度的特點之一是所有權與經營權分離,企業的所有者對經營者進行監督,經營者通過自主經營使企業的資產保值增值。我國大多數基因工程制藥企業,雖然在形式上是有限責任公司或股份有限公司,但是企業的經營者一般由企業的所有者出任或委派。企業這種所有權與經營權不分的狀況,既不利于企業的長遠發展,也不利于企業經營階層即企業家階層的形成。基因工程制藥企業是典型的技術密集型高技術企業,企業要在激烈的競爭中求得生存和發展就必須擁有一批高素質的技術和經營管理人才,尤其是要有既懂技術又善經營管理的復合型人才。如何培育和造就一批這種復合型人才已成為我國生物制藥產業亟待解決的問題。4對策和指導方針的制定根據國內外基因工程制藥產業現狀及發展趨勢,為促進我國基因工程制藥產業的快速健康發展,我們提出以下建議:4.1促進產業發展的政策措施從國內外實際情況出發,制定合理的生物技術產業發展戰略和規劃對于發展我國基因工程制藥產業有決定意義。目前,我國基因工程制藥產業存在的盲目性和嚴重的重復現象與缺乏明確的產業發展戰略和規劃不無關系。因此,我國應該盡早制定出臺生物技術產業發展戰略和指導性發展規劃,在引進、消化、吸收、創新及對傳統產業的改造方面,集中有限財力、物力,重點支持一批具有自主知識產權和國際競爭優勢,對國民經濟發展和人民生活具有重大影響的關鍵性基因工程產業化項目。只有這樣,我國基因工程制藥產業才能避免盲目性和無政府狀態,從而走上良性發展的道路。基因工程制藥業與其它高技術產業一樣,具有高投入、高風險和高產出等特點,起步階段必須依靠國家優惠政策扶持才能不斷發展壯大。我國各級政府為支持高科技產業發展制定了許多優惠政策,但優惠的力度不夠,而且在具體實施過程中因涉及部門較多,落無實處的情況時有發生。因此,建議國家進一步強化并規范對基因工程制藥產業的財政、稅收優惠政策。4.2加強技術創新,實行專利管理如前所述,我國上市銷售和在研的基因工程藥物絕大多數是仿制國外的,這使得我國基因工程藥物很難進入國際市場。特別是我國加入WTO后,我國一些基因工程制藥企業將處于十分被動的境地有可能會面臨專利糾紛為了從根本上改變我國基因工程制藥業重復生產和缺乏國際競爭力的局面,我國的新藥研制開發思想必須做戰略調整,從以仿制為主向創新與仿制相結合轉變。為此,我國必須大力加強創新藥物研究,進一步完善知識產權保護制度和新藥審批制度,特別是要加大對侵犯知識產權的打擊力度,切實保護創新者的權益。同時,新藥研制單位和個人應該注意學會用專利保護自己的利益。因為專利在授權國家受保護,對特別重要的成果不僅要申請中國專利,有條件的還應申請國外專利。近來國外一些公司采取的“專利加發表”的策略具有一定的啟發性。為了使自己的技術專利化,并防止別人申請同樣的專利,美國公司在申請專利受理后便迅速將專利內容公開發表。這種做法既確立了自己的領先地位,又有效地阻止了他人申請相同的專利。最近,國家藥品監督管理局修訂了《新藥審批辦法》、《新藥保護和技術轉讓的規定》,將一類新藥保護期由過去的8年延長至12年,二、三類新藥分別由6年和4年延長至8年,四類新藥由過去的3年延長至6年,五類新藥新定保護期為6年。此外,對新藥的臨床研究和生產實行總量控制。除一類新藥外的其它類別新藥如已有3家進入臨床研究,則不再受理臨床研究的申請。對已有3家以上生產的新藥,不再受理該新藥的技術轉讓。這些規定對鼓勵創新藥物研究和克服重復研究與生產無疑會起到積極的作用。在加強創新藥物研究的同時,可以有選擇地合法仿制一些專利即將過期、療效明確、應用前景廣闊的基因工程藥物。對仿制藥物有關