腫瘤免疫腫瘤免疫概述與腫瘤抗原機體抗腫瘤免疫的機制腫瘤的免疫逃逸腫瘤惡性生物學行為的免疫學機制腫瘤免疫學治療與診斷腫瘤概念正常細胞在致癌因素的作用下的異常增生。在結構、功能和代謝方面均與正常細胞有明顯的區別。癌的發生是多因素、多階段、復雜漸進過程。在被診斷十幾乃至幾十年以前，細胞的遺傳特性可能已發生改變。特點：無限增殖、浸潤性和轉移性。

腫瘤免疫的主要研究內容腫瘤細胞的免疫原性機體對腫瘤的免疫應答機體的免疫狀態與腫瘤發生發展的相互關系腫瘤的免疫診斷預防和治療

機體免疫系統通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當機體免疫監視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。

——腫瘤免疫監視學說

（Burnetin1967）

腫瘤抗原的存在是腫瘤免疫的關鍵

50年代：MCA(甲基膽蒽)誘發的肉瘤移植實驗證實了腫瘤抗原的存在及機體針對該抗原具有特異性的免疫應答。60年代：腫瘤患者的淋巴細胞、巨噬細胞和抗體均具有一定的抗腫瘤作用70年代：單克隆抗體，腫瘤免疫診斷與免疫治療80年代：分子生物學和分子免疫學→腫瘤抗原的性質、MHC、T細胞活化和殺傷機制90年代：多種腫瘤抗原克隆成功Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

腫瘤抗原(tumorantigens)：細胞在癌變過程中出現的新抗原以及過度表達的抗原物質的總稱。合成新分子；糖基化異常；隱蔽抗原的暴露；多種膜蛋白的異常聚集；胚胎抗原或分化抗原的異常表達腫瘤抗原一、腫瘤抗原的分類根據特異性可將腫瘤抗原分為兩類：腫瘤特異性抗原(TumorSpecificantigen,TSA)

腫瘤相關抗原(Tumorassociatedantigen,TAA)1.腫瘤特異性抗原（TSA）概念：腫瘤細胞特有、正常細胞不存在的抗原，亦稱為腫瘤特異性移植抗原(TSTA)。理化因素誘生的腫瘤特異性抗原病毒誘生的腫瘤抗原：SV40腫瘤特異性抗原(TSA)的發現移植排斥試驗

將MCA誘導的腫瘤切除→免疫同系小鼠→再次移植該小鼠時腫瘤不生長

由此證明腫瘤存在有特異性抗原，誘導機體產生特異性抗腫瘤免疫反應。免疫動物后，制備抗腫瘤細胞表面分子的單克隆抗體→篩選出腫瘤抗原腫瘤特異性CTL+分子生物學技術甲基膽蒽TSAinducedbyphysiochemicalfactorsHighspecificityIndividualspecificityABinjectcarcinogen(MCA)UniqueAgonchemicallyinducedtumors

----Tissuespecificity2weeksremovetumorsA&BnotumorchallengewithlivetumorA2weeks2weekstumorchallengewithlivetumorB2weeks2weeksisolatetumorcellsimmunizewithirradiatedtumorA

cells病毒誘生的腫瘤抗原DNA病毒、RNA病毒低特異性病毒特異性injectanoncogenicvirus(SV40)2weeks

removetumors

A

&

B2weeks2weekschallengewithlivetumor

BSharedAgonvirallyinducedtumors

----Nospeciesandtissuespecificitynotumor2weeks2weeksnotumorisolatetumorcellschallengewithlivetumorAimmunizewithirradiatedtumorAcells2.腫瘤相關抗原（TAA）概念：正常細胞微量存在，細胞癌變時含量明顯增加的腫瘤抗原無腫瘤特異性包括：AFP----原發性肝癌

CEA(carcino-embryonicantigen,癌胚抗原)----

結腸癌人類常見的腫瘤抗原胚胎抗原：AFP,CEA病毒誘發的腫瘤抗原突變的癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質過度或異位表達的自身蛋白診斷腫瘤的重要輔助指標常見：甲胎蛋白(AFP)-----胎肝和卵黃囊；肝癌癌胚抗原(CEA)-----胎兒腸、胰、肝臟；腸癌、食管癌、胃癌等1.胚胎抗原：胚胎發育期由胚胎組織產生的正常成分，出生后表達量很低或完全消失。當細胞癌變時，胚胎抗原重新合成，大量表達于腫瘤細胞表面或分泌到血清中。分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產生的70kDa的糖蛋白正常成人血清中含量極微≤20ng/ml肝細胞發生癌變時，血清中含量急劇增加，常超過500ng/ml肝癌早期篩查、診斷、判斷療效和監視復發的一項重要免疫學指標甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)膜結合型、分子質量為180kDa的糖蛋白高水平出現于2-6月胎兒腸、胰和肝臟等組織正常機體，消化道分泌后大多進入腸腔，血清中水平極低（＜2-5ng/ml）細胞癌變時，進入血液，血清水平增高最初在結腸癌和直腸癌組織中檢出非消化道特異性的腫瘤抗原臨床觀察CEA動態水平，有助于判斷療效及復發、轉移癌胚抗原(CEA)癌胚抗原臨床應用Recurrentcolorectalcancercanbedetectedwitharadiolabeledmonoclonalantibodyagainstcarcinoembryonicantigen2.病毒誘發的腫瘤抗原：HBV,HCV------肝癌HPV（人乳頭瘤病毒）------宮頸癌EBV------B細胞淋巴瘤和鼻咽癌突變的癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質癌基因：Ras

正常的Ras基因家族:原癌基因突變的Ras基因家族:編碼Ras突變蛋白;誘導特異性Ｔ細胞產生，腫瘤特異性抗原抑癌基因：p53

野生型p53基因:編碼正常p53蛋白;維持細胞正常生長、抑制細胞惡性增殖突變型p53基因:突變型P53蛋白空間構象改變;失去抑制細胞生長的功能，使細胞發生惡性增殖，成為腫瘤特異性抗原過度或異位表達的自身蛋白黑色素細胞瘤-----MAGE-1,2,3腫瘤胚胎抗原在正常成熟組織細胞（睪丸除外）均不表達人黑色素細胞瘤和多種腫瘤細胞上表達率較高黑色素細胞瘤特異性免疫治療的重要靶抗原機體抗腫瘤免疫的機制

T細胞:αβT,γδTNK細胞一、細胞免疫應答

MφDC二、體液免疫應答1.T細胞:CD8+T細胞（CTL）腫瘤抗原DC交叉遞呈1）CTL介導的腫瘤細胞殺傷是腫瘤免疫的重要機制2）CD4+T細胞產生大量細胞因子促進CD8+T細胞活化激活MΦ參與抗腫瘤作用3）γδT細胞多分布在全身各處上皮組織內不受經典MHC分子限制殺傷對NK細胞不敏感的靶細胞免疫監視功能的第一道防線2.NK細胞:殺傷多種類型腫瘤細胞，尤其是表達低水平MHCI分子、逃逸CTL殺傷的腫瘤細胞。殺傷抑制性受體殺傷活化性受體3.Mφ:

①APC②釋放溶酶體酶、氧反應中間產物、NO等③ADCC④分泌細胞因子4.DC:

①APC------誘導特異性免疫應答②直接抑制腫瘤生長二、抗體補體依賴的細胞毒作用(CDC)ADCC調理作用Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9MACOpsonization腫瘤免疫機制CTLNK細胞Macrophage體液免疫Kumaretal.BasicPathology6thed.Figure6-32Tumorcell腫瘤的免疫逃逸機制腫瘤細胞的免疫原性弱及抗原調變腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下或缺失腫瘤細胞缺乏協同刺激分子腫瘤細胞分泌免疫抑制因子一、腫瘤細胞相關的因素:1.腫瘤細胞的免疫原性弱及抗原調變抗原調變（antigenicmodulation）宿主對腫瘤抗原的體液免疫應答可導致腫瘤細胞表面抗原的減少或丟失，使腫瘤細胞不易被宿主免疫系統識別，從而逃避免疫攻擊2.腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉3.腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下或缺失4.腫瘤細胞缺乏協同刺激分子×5.腫瘤細胞分泌免疫抑制因子二、與宿主免疫系統相關的因素:機體免疫系統功能障礙先天性免疫缺陷后天獲得性免疫功能低下者腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官激活體內抑制性免疫細胞三，腫瘤發生的免疫編輯理論腫瘤發生過程中，免疫系統不但具有清除腫瘤細胞的同時，也對腫瘤細胞某些生物學特性進行重塑。三個階段：清除階段（免疫監視階段）相持階段逃逸階段腫瘤惡性生物學行為的免疫學機制1，免疫學機制介導腫瘤細胞惡性擴增2，免疫學機制介導腫瘤局部浸潤和擴散3，免疫學機制介導腫瘤細胞轉移4，免疫學機制介導腫瘤細胞穿越內皮細胞腫瘤的免疫學治療腫瘤治療手段治療手段主要適應癥主要限制或失敗原因手術治療局限性腫瘤1.局部擴散

2.潛在的遠處轉移放射治療區域性敏感腫瘤1.劑量限制性毒性

2.放射抵抗

3.潛在的遠處轉移化學治療晚期或轉移性1.缺乏理想的選擇性腫瘤2.全身毒性

3.耐藥性

4.屏障限制免疫治療殘存腫瘤只能殺死106以下細胞腫瘤的免疫學治療主動免疫療法免疫導向療法過繼免疫療法細胞因子療法基因療法一、主動免疫療法

以腫瘤細胞、腫瘤抗原或經抗原致敏的APC免疫機體，刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫腫瘤抗原單克隆抗體+殺傷因子

生物導彈二、免疫導向療法常用的殺傷因子：放射性核素抗腫瘤藥物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素綠膿桿菌外毒素Monoclonalantibodiesthatrecognizetumor-specificantigensmightbeusedinavarietyofwaystohelpeliminatetumors三、過繼免疫療法將免疫效應細胞在體外誘導、激活、擴增后回輸至腫瘤個體，發揮抗腫瘤效應如：LAK,TIL,CD3A